ĐI U CH NH LI U M T S LO I KHÁNG SINH TRONG L C MÁU LIÊN T C PGS.TS. Nguyễn Thị Liên Hương Bộ môn Dược lâm sàng Đại học Dược Hà Nội

ĐI U CH NH LI U M T S LO I KHÁNG SINH TRONG L C MÁU LIÊN T C PGS.TS. Nguyễn Thị Liên Hương Bộ môn Dược lâm sàng Đại học Dược Hà Nội

N I DUNG Một số lưu ý về thay đổi dược động học/dược lực học của kháng sinh trên bệnh nhân ICU có CVVH Nguyên tắc điều chỉnh liều kháng sinh trong lọc máu liên tục

Dư c đ ng h c c a Kháng sinh M t s khái ni m cơ b n Nồ gàđộ Nồng đ t i thiểu gây đ c tính Nồng đ t i thiểu có hi u qu Thờiàgia

Dư c đ ng h c c a Kháng sinh Li u dùng c a KS Bác sĩ quyết định liều dùng của kháng sinh Nồng đ thu c trong máu Bệnh nhân quyết định các đặc tính dược động học Đặc tính dư c đ ng h c (F%, Vd, Cl)

Dư c đ ng h c c a Kháng sinh 100 mg 100 mg 10 L 1L Nồ gàđộàthuố à=àd/vdà=à g/l Nồ gàđộàthuố à=àd/vdà=à Cùng m t li u dùng, thay đổi Vd, nồng đ thu c thu đư c sẽ khác nhau g/l

Dư c đ ng h c c a Kháng sinh GAN và TH N là hai cơ quan chính chuyển hóa và th i trừ thu c Cltoàn phần = Cl th n + Cl gan + Clcơ quan khác Clth n + Clgan

Khi suy gi m ch c năng gan và/hoặc th n, Cltoàn phần c a thu c gi m H U QU GÌ??? t1/ 2 0,693 Vd Cl Khi Cl giảm, t1/2 của thuốc sẽ bị kéo dài. Lưu ý quy tắc: sau 7 x t1/2, thuốc mới được coi như thải trừ hết ra khỏi cơ thể F D AUC Cl Khi Cl giảm, liều thuốc (D) không đổi, AUC sẽ tăng, nguy cơ tích lũy và độc tính

Thay đổi t1/2 ở b nh nhân b nh th n giai đo n cu i (ESRD) đ i với m t s kháng sinh Kháng sinh Aminosid Amikacin Gentamicin Tobramycin Macrolid Azithromycin Clarithromycin Quinolon Ciprofloxacin Moxifloxacin Norfloxacin Ofloxacin Glycopetid Vancomycin % th i trừ qua th n ở d ng còn nguyên ho t tính T1/2 (h) Ch c năng th n bình thường ESRD 95% 95% 95% 1.4-2.3 1.8 2.5 17-150 20-60 27-60 6-12% 15% 10-60 2.3-6? 22 50-70% 96% 30% 68-80% 3-6 12 3.5-6.5 5-8 6-9 14.5-16.2 8 28-37 90-100% 6-8 200-250 Infect Dis Clin N Am 18 (2004) 551 579

Thay đổi t1/2 ở b nh nhân b nh th n giai đo n cu i (ESRD) đ i với m t s kháng sinh Kháng sinh Cephalosporin Cefaclor Cefazolin Cefepim Cefotaxim Ceftazidim Ceftriaxon Cefuroxim Cefoperazon Sulbactam Carbapenem Imipenem Meropenem % th i trừ qua th n ở d ng còn nguyên ho t tính T1/2 (h) Ch c năng th n bình thường ESRD 70% 75-95% 85% 60% 60-85% 30-65% 90% 50-80% 1 2 2.2 1 1.2 7-9 1.2 1.6-3 1 3 40-70 18 15 13-25 12-24 17 Không đổi 10-21 20-70% 65% 1 1.1 4 6-8 Infect Dis Clin N Am 18 (2004) 551 579 ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Apr. 1988, p. 503-509

Thay đổi t1/2 ở b nh nhân b nh th n giai đo n cu i (ESRD) đ i với m t s kháng sinh Kháng sinh % th i trừ qua th n ở d ng còn nguyên ho t tính T1/2 (h) Ch c năng th n bình thường Aminosid Amikacin 95% 1.4-2.3 Gentamicin 95% 1.8 Tobramycin 95% 2.5 Macrolid Azithromycin 6-12% 10-60 Clarithromycin 15% 2.3-6 Những kháng sinh có tỷ l lớn th i trừ qua th Quinolon còn nguyên50-70% ho t tính, cần hi u 3-6 ch nh li Ciprofloxacin khi 96% b nh nhân suy th 12 n Moxifloxacin Norfloxacin 30% 3.5-6.5 Ofloxacin 68-80% 5-8 Glycopetid Vancomycin 90-100% 6-8 ESRD 17-150 20-60 27-60? 22 n ở d ng u 6-9 14.5-16.2 8 28-37 200-250 Infect Dis Clin N Am 18 (2004) 551 579

Có những kháng sinh thải trừ chủ yếu qua gan (tỷ lệ thải trừ qua thận ở dạng còn nguyên hoạt tính thấp), dược động học gần như không thay đổi và do đó không cần chỉnh liều khi suy thận Các kháng sinh không cần hi u ch nh li u khi suy th n Azithromycin Ceftriaxon Chloramphenicol Ciprofloxacin XL Clindamycin Doxycyclin Linezolid Minocyclin Moxifloxacin Nafcillin Oritavancin Polymyxin B Pyrimethamin Rifaximin Tedizolid Tigecyclin THE SANFORD GUIDE TO ANTIMICROBIAL THERAPY 2016

Dư c đ ng h c/dư c lực h c c a Kháng sinh Li u lư ng kháng sinh Đặ à điể à dượ à độ gà họ Đặ àtí hàdiệtàkhuẩ àv àđí hà PK/PDà ủaàkh gàsi h Đặ à điể à dượ à lự à họ

Đặc tính diệt khuẩn và đích PK/PD của một số nhóm kháng sinh

Đặc tính diệt khuẩn và đích PK/PD của một số nhóm kháng sinh

Li u lư ng kháng sinh Đặ à điể à dượ à độ gà họ Thayàđổiàrấtàlớ àởà ệ hà h àicuà àcvvh Đặ àtí hàdiệtàkhuẩ àv àđí hà PK/PDà ủaàkh gàsi h Đặ à điể à dượ à lự à họ Rấtàkh à iệtàởà ệ hà h àicu

Li u lư ng Kháng sinh trên b nh nhân ICU l c máu liên t c LÀ M T V N Đ PH C T P

Li u lư ng Kháng sinh trên b nh nhân ICU l c máu liên t c LÀ M T V N Đ PH C T P

Li u lư ng Kháng sinh trên b nh nhân ICU l c máu liên t c LÀ M T V N Đ PH C T P Lưu ý: Trên bệnh nhân ICU, dược động học của kháng sinh đã có thay đổi, đặc biệt là Vd và Cl. Sự thay đổi này khác biệt giữa hai nhóm kháng sinh thân nước và thân lipid

Lưu ý: Trên bệnh nhân hồi sức (critically ill patients), dược động học của kháng sinh đã có thay đổi, đặc biệt là Vd và Cl. Sự thay đổi này khác biệt giữa hai nhóm kháng sinh thân nước và thân lipid

Lưu ý: Trên bệnh nhân hồi sức (critically ill patients), dược động học của kháng sinh đã có thay đổi, đặc biệt là Vd và Cl. Sự thay đổi này khác biệt giữa hai nhóm kháng sinh thân nước và thân lipid Rất lưu ý vấn đề tăng Vd của kháng sinh thân nước Khi Vd tăng, phải tăng liều nạp mới bảo đảm đạt nồng độ như mong muốn

Li u lư ng Kháng sinh trên b nh nhân ICU l c máu liên t c LÀ M T V N Đ PH C T P Lưu ý: Trên bệnh nhân ICU, dược động học của kháng sinh đã có thay đổi, đặc biệt là Vd và Cl. Sự thay đổi này khác biệt giữa hai nhóm kháng sinh thân nước và thân lipid Trên bệnh nhân ICU kèm theo lọc máu liên tục, dược động học của kháng sinh tiếp tục bị biến đổi do lọc máu

Li u lư ng Kháng sinh trên b nh nhân ICU l c máu liên t c LÀ M T V N Đ PH C T P Không có hướng d n li u chính th c cho b nh nhân CVVH trong thông tin s n phẩm c a Kháng sinh Khi tìm ki m hướng d n li u Kháng sinh từ k t qu các nghiên c u, thông tin r t khác bi t - BNà ghiê à ứuàthườ gàsốàlượ gà hỏ,àđặ àđiể àbnàkh đồ gà hấtàgiữaà à ghiê à ứu - Chỉàđị hàcvvhàkh à hau - KỹàthuậtàCVVHàkh à hau - Nhạyà ả àviàkhuẩ àg yà ệ hàkh à hau V àrấtàkh à iệtàvớià àthểà ệ hà h gà àtro gàthự àtếàđiềuàtrịà

Khi tìm ki m hướng d n li u kháng sinh từ k t qu các nghiên c u, thông tin r t khác bi t Ví d : Tìm kiếm thông tin về liều lượng meropenem trên bệnh nhân ICU có CVVH

Khi tìm ki m hướng d n li u kháng sinh từ k t qu các nghiên c u, thông tin r t khác bi t Ví d : Tìm kiếm thông tin về liều lượng meropenem trên bệnh nhân ICU có CVVH Giữa các nghiên c u: - Đối tượng BN và mức độ nặng khác nhau - Loại nhiễm khuẩn khác nhau - Độ nhạy cảm và đích PK/PD khác nhau - Kỹ thuật CRRT khác nhau

Khi tìm ki m hướng d n li u kháng sinh từ k t qu các nghiên c u, thông tin r t khác bi t Ví d : Tìm kiếm thông tin về liều lượng meropenem trên bệnh nhân ICU có CVVH

Khi tìm ki m hướng d n li u kháng sinh từ k t qu các nghiên c u, thông tin r t khác bi t Ví d : Tìm kiếm thông tin về liều lượng meropenem trên bệnh nhân ICU có CVVH Giữa các nghiên c u: - Sử dụng mô hình dược động học khác nhau - Kết quả tính Vd và Cl khác nhau - Chức năng thận còn lại khác nhau - Khuy n cáo li u khác nhau

Ví d : Nghiên cứu cho thấy nồng độ kháng sinh đạt được khác biệt liên quan đến kỹ thuật CVVH Tỷ lệ bệnh nhân đạt đích điều trị khác biệt tùy theo đích PK/PD mong muốn

Li u lư ng Kháng sinh trên b nh nhân ICU l c máu liên t c LÀ M T V N Đ PH C T P Nguyên tắc đi u ch nh li u Kháng sinh trong l c máu liên t c Sự biến đổi Dược động học và Dược lực học của Kháng sinh trên bệnh nhân hồi sức lọc máu liên tục

Tác đ ng c a CVVH đ n nồng đ kháng sinh trong máu

Tác đ ng c a CVVH đ n nồng đ kháng sinh trong máu CVVH sẽ lo i b các Kháng sinh Thân nước dạng tự do Kích thước phân tử nhỏ CVVH sẽ KHỌNG lo i b các Kháng sinh Kích thước phân tử quá lớn dạng liên kết với protein huyết tương Lư ng Kháng sinh b lo i b Phụ thuộc vào pha loãng trước hay sau màng

Tác đ ng c a CVVH đ n nồng đ kháng sinh trong máu Phần thuốc kháng sinh bị lọc bỏ trong CVVH được xác định thông qua hệ số sàng (Sieving Coefficient Sc) Sc = [Drug]U a i a [Drug]P a a hoặc Sc = 2 [Drug]U a i a [Drug]a + Drug v Sc thư ng dao động từ 0 đến 1 Thông thư ng Sc 1 PB (PB: phần thuốc gắn protein huyết tương) Ngoài ra Sc còn phụ thuộc vào vật liệu màng lọc, tương tác thuốc màng lọc Rất lưu ý các trư ng hợp bệnh nhân ICU có protein huyết tương (thư ng là albumin) thấp, vì sẽ dẫn đến thay đổi Sc Một số nghiên cứu chỉ ra khoảng 50% bệnh nhân ICU có albumin thấp

H s sàng c a m t s kháng sinh trong CRRT Thu c kháng sinh (nghiên c u) Amikacin (D'Arcy et al., 2012) Gentamicin (Petejova et al., 2012a) Ceftazidime (Traunmuller et al., 2002) Ceftazidime (Mariat et al., 2006) Cefepime (Allaouchiche et al., 1997) Cefepime (Malone et al., 2001a) Piperacillin (Mueller et al., 2002) Piperacillin (Arzuaga et al., 2005) Piperacillin (Arzuaga et al., 2005) Imipenem-cilastatin (Tegeder et al., 1997) Imipenem-cilastatin (Fish et al., 2005) Meropenem (Thalhammer et al., 1998) Meropenem (Krueger et al., 2003) Meropenem (Bilgrami et al., 2010) Ertapenem (Eyler et al., 2014) Vancomycin (Chaijamorn et al., 2011) Vancomycin (Petejova et al., 2012b) Teicoplanin (Bellmann et al., 2010) Levofloxacin (Hansen et al., 2001) Ciprofloxacin (Malone et al., 2001b) Daptomycin (Vilay et al., 2011) Linezolid (Meyer et al., 2005) CRRT CVVHDF CVVH CVVH CVVHDF CVVHD CVVH CVVHD CVVH CVVH CVVH CVVH CVVH CVVH CVVH CVVHD/CVVHDF CVVH CVVH CVVH CVVH CVVH CVVHD CVVH Sc 0,8 ± 0,1 0,8 0,7 ± 0,2 0,8 ± 0,1 0,7 ± 0,1 0,9 ± 0,0 0,8 ± 0,2 0,4 ± 0,3 0,2 ± 0,1 1,2 ± 0,1 1,3 ± 0,2 1,1 ± 0,1 0,9 ± 0,1 0,9 0,2 ± 0,1 0,7 ± 0,1 0,7 0,1 ± 0,0 1,0 ± 0,1 0,7 0,1 ± 0,1 0,7 ± 0,1

Tác đ ng c a CVVH đ n nồng đ kháng sinh trong máu Phần thuốc kháng sinh bị lọc bỏ trong CVVH được xác định thông qua hệ số sàng (Sieving Coefficient Sc) Phần thuốc kháng sinh bị lọc bỏ trong CVVH còn phụ thuộc vào kỹ thuật lọc Công thức tính độ thanh thải thuốc qua CVVH ClCVVH(post) Độàtha hàthảià thuố à uaàcvvhà Phaàlo gà sau màng) ClCVVH(pre) Độàtha hàthảià thuố à uaàcvvhà Phaàlo t ướ à g Qf= ultrafiltrate flow rate Qb = blood flow rate; Qrep = replacement fluid flow rate gà

Công th c tính Đ thanh th i c a thu c trên b nh nhân l c máu liên t c Cltoàn phần ả Clth n + Clgan + ClCVVH Tình hu ng 1: Bình thư ng, thuốc thải trừ gần như hoàn toàn qua thận (Clgan 0) Bệnh nhân suy thận cấp, vô niệu (Clthận 0) Cltoàn phần ClCVVH Mà CVVH thư ng đặt tốc độ lọc nhỏ hơn so với tốc độ lọc cầu thận ngư i khỏe mạnh, trong tình huống này độ thanh thải của thuốc giảm, do đó cần giảm liều

Công th c tính Đ thanh th i c a thu c trên b nh nhân l c máu liên t c Cltoàn phần ả Clth n + Clgan + ClCVVH Tình hu ng 2: Bình thư ng, thuốc thải trừ gần như hoàn toàn qua thận (Clgan 0) Bệnh nhân vẫn còn chức năng thận (Clthận Cl residual renal) Cltoàn phần ClCVVH + Clresidual renal Trong trư ng hợp này, khi tính liều cần cân nhắc kỹ chức năng thận còn lại của bệnh nhân

Công th c tính Đ thanh th i c a thu c trên b nh nhân l c máu liên t c Cltoàn phần ả Clth n + Clgan + ClCVVH Tình hu ng 3: Bình thư ng, thuốc thải trừ gần như hoàn toàn qua gan (Clthận 0) Một thuốc thải qua gan là chính thư ng thân lipid, gắn kết nhiều với protein huyết tương, do đó Sc thư ng thấp (ClCVVH nhỏ) Cltoàn phần Clgan Trong trư ng hợp này, suy thận và CVVH gần như không ảnh hư ng đến độ thanh thải của thuốc

Công th c tính Đ thanh th i c a thu c trên b nh nhân l c máu liên t c Cltoàn phần ả Clth n + Clgan + ClCVVH Tình hu ng 4: Bình thư ng, thuốc thải trừ gần như hoàn toàn qua gan (Clthận 0) Một thuốc thải qua gan là chính thư ng thân lipid, gắn kết nhiều với protein huyết tương, do đó Sc thư ng thấp (ClCVVH nhỏ) Cltoàn phần Clgan Tuy nhiên, bệnh nhân có suy gan, Clgan giảm so với bình thư ng, vì vậy độ thanh thải của thuốc giảm

Công th c tính Đ thanh th i c a thu c trên b nh nhân l c máu liên t c Cltoàn phần ả Clth n + Clgan + ClCVVH Tình hu ng 5: Bình thư ng, thuốc thải trừ vừa qua gan, vừa qua thận Như vậy, để tính độ thanh thải tổng của thuốc trên bệnh nhân CVVH, cần lưu ý cả chức năng thận còn lại của bệnh nhân, chức năng gan, độ thanh thải qua CVVH. Một số trư ng hợp, do cơ thể còn điều chỉnh lại tỷ lệ thải trừ thuốc qua gan và thận, rất khó để dự đoán độ thanh thải tổng của thuốc

Nguyên tắc tính li u kháng sinh Tiếp cận 1: Dùng các công thức dược động học/dược lực học Li u khởi đầu Quan tr ng nh t là xác đ nh đư c Vd và nồng đ mong mu n

Nguyên tắc tính li u kháng sinh Tiếp cận 1: Dùng các công thức dược động học/dược lực học Li u duy trì Quan tr ng nh t là xác đ nh đư c Cltoàn phần và đích PK/PD

Nguyên tắc tính li u kháng sinh Tiếp cận 1: Dùng các công thức dược động học/dược lực học

Nguyên tắc tính li u kháng sinh Tiếp cận 2: Dùng các tài liệu tra cứu

Lưu ý: Tài liệu tra cứu thư ng không đề cập được đến mức độ nhạy cảm của vi khuẩn gây bệnh

Li u lư ng Kháng sinh trên b nh nhân ICU l c máu liên t c LÀ M T V N Đ PH C T P Để quy t đ nh li u lư ng kháng sinh phù h p, cần lưu ý: - Đánh giá sự thay đổi chức năng gan, chức năng thận của bệnh nhân - Đánh giá khả năng biến đổi thể tích phân bố - Xác định kỹ thuật CVVH và đánh giá lượng thuốc mất qua CVVH (Sc, ClCVVH) - Đánh giá được mức độ nhạy cảm của vi khuẩn gây bệnh để biết được mức nồng độ thuốc mong muốn - Tùy điều kiện thực hành lâm sàng để chọn cách tiếp cận liều hợp lý Xin trân tr ng c m ơn!