REF 7900001 ÈÙ 16 ÔÎÈÌ ÛÈÒÓ Circulating Tumor Cell Kit ( appleèıëïè Îfi) I-EL

ƒ ƒπ ª à H È in vitro È ÁÓˆÛÙÈÎ Ú ÛË. Ô CELLSEARCH Circulating Tumor Cell Kit appleúôôú ÂÙ È ÁÈ ÙËÓ Î Ù Ì ÙÚËÛË ÙˆÓ Î ÎÏÔÊÔÚÔ ÓÙˆÓ Î ÚÎÈÓÈÎÒÓ Î ÙÙ ÚˆÓ (CTC) ÂappleÈıËÏÈ Î appleúô Ï ÛË (CD45-, EpCAM+ Î È Î ÙÙ ÚÔÎÂÚ Ù Ó 8, 18+ /Î È 19+) Û ÔÏÈÎfi Ì. apple ÚÔ Û ÙˆÓ CTC ÛÙÔ appleâúèêâúèîfi Ì, fiappleˆ Ù ÓÈ Ó ÔÓÙ È applefi ÙÔ CELLSEARCH Circulating Tumor Cell Kit, Û ÂÙ ÂÙ È Ì ÌÂÈˆÌ ÓË ÂappleÈ ˆÛË ˆÚ ÂÍ ÏÈÍË ÙË ÓfiÛÔ Î È Ì ÌÂÈˆÌ ÓË ÁÂÓÈÎ ÂappleÈ ˆÛË Û ÛıÂÓ appleô ÎÔÏÔ ıëû Ó ıâú appleâ ÙÈÎ ÁˆÁ ÁÈ ÌÂÙ ÛÙ ÙÈÎfi Î ÚÎ ÓÔ ÙÔ Ì ÛÙÔ, ÙÔ apple Ô ÂÓÙ ÚÔ - ÔÚıÔ ÙÔ appleúôûù ÙË*. ÔÎÈÌ Û appleú appleâè Ó ÚËÛÈÌÔappleÔÈÂ Ù È ˆ Ô ıëì ÛÙËÓ apple Ú ÎÔÏÔ ıëûë ÛıÂÓÒÓ Ì ÌÂÙ ÛÙ ÙÈÎfi Î ÚÎ ÓÔ ÙÔ Ì ÛÙÔ, ÙÔ apple Ô ÂÓÙ ÚÔ - ÔÚıÔ ÙÔ appleúôûù ÙË. È È Ô ÈÎ ÔÎÈÌ Û Â ÁÈ CTC appleú appleâè Ó ÚËÛÈÌÔappleÔÈÔ ÓÙ È ÛÂ Û Ó ÛÌfi Ì ÏÏ ÎÏÈÓÈÎ ÌÂıfi Ô ÁÈ ÙËÓ apple Ú ÎÔÏÔ ıëûë ÙÔ Î ÚÎ ÓÔ ÙÔ Ì ÛÙÔ, ÙÔ apple Ô ÂÓÙ ÚÔ - ÔÚıÔ Î È ÙÔ appleúôûù ÙË. ÂÎÙ ÌËÛË ÙˆÓ CTC ÔappleÔÈ appleôùâ ÛÙÈÁÌ ÛÙË È ÚÎÂÈ ÙË ÓfiÛÔ ÂappleÈÙÚ appleâè ÙËÓ ÍÈÔÏfiÁËÛË ÙË appleúfiáóˆûë ÙÔ ÛıÂÓÔ Î È Â Ó È appleúôáóˆûùèîfi  ÎÙË ÙÔ È ÛÙ Ì ÙÔ ÂappleÈ ˆÛË ˆÚ ÂÍ ÏÈÍË ÙË ÓfiÛÔ Î È ÙË ÁÂÓÈÎ ÂappleÈ ˆÛË. *ø ÛıÂÓ Ì ÌÂÙ ÛÙ ÙÈÎfi Î ÚÎ ÓÔ ÙÔ appleúôûù ÙË Û ٠ÙË ÌÂÏ ÙË ÔÚ ÛÙËÎ Ó ÔÈ ÛıÂÓ appleô ÂÌÊ ÓÈÛ Ó Ô È Ô ÈÎ Í ÛÂÈ ÙÔ Â ÎÙË PSA ÔÚÔ apple Óˆ applefi ÙÔ Âapple appleâ Ô Ó ÊÔÚ apple Ú ÙË ÔÚ ÁËÛË Ù appleèî ÔÚÌÔÓÈÎ ıâú appleâ. ÙÔ ÔÈ ÛıÂÓ appleâúèáú ÊÔÓÙ È ÁÂÓÈÎ ˆ ÛıÂÓ appleô Ô Ó Î ÚÎ ÓÔ ÙÔ appleúôûù ÙË ÓÂÍ ÚÙËÙÔ applefi Ó ÚÔÁfiÓ, ÔÚÌÔÓÔ ÓÙÔ Ô Ì ÓÔ ÛÙÔÓ Â ÓÔ ÈÛÌfi. ƒπ æ π ÌÂÙ ÛÙ ÛË ÙÔ Î ÚÎ ÓÔ ÂÎ ËÏÒÓÂÙ È fiù Ó Ù Î ÙÙ Ú Ù ÔappleÔ appleôûappleòóù È applefi ÙÔÓ appleúˆùôáâó ÌÂÙ ÛÙ ÙÈÎfi fiáîô, ÂÈÛ Ú ÔÓÙ È ÛÙËÓ Î ÎÏÔÊÔÚ Î È Ú Ô Ó Ó Ó appleù ÛÛÔÓÙ È Û appleôì ÎÚ ÛÌ Ó appleâúèô ÙÔ ÛÒÌ ÙÔ. Î ÚÎÈÓÒÌ Ù appleúô Ú ÔÓÙ È applefi ÂappleÈıËÏÈ Î Î ÙÙ Ú appleô ÂÓ apple ÓÙÒÓÙ È Î ÓÔÓÈÎ ÛÙËÓ Î ÎÏÔÊÔÚ. 1 Ô CELLTRACKS AUTOPREP System Û Â È ÛÙËΠÁÈ Ù appleôappleô ËÛË Î È ÙÔÌ ÙÔappleÔ ËÛË ÙÔ appleúˆùôîfiïïô apple Ú ÛΠÂÈÁÌ ÙˆÓ ÁÈ Ú ÛË Ì ÙÔ CELLSEARCH Circulating Tumor Cell Kit (CELLSEARCH Kit). Ó Ï ÛË Î È Ë Î Ù Ì ÙÚËÛË ÙˆÓ CTC appleú ÁÌ ÙÔappleÔÈÔ ÓÙ È Ì ÙÔ CELLTRACKS ANALYZER II ÙÔ CellSpotter Analyzer, Ó ËÌÈ ÙfiÌ ÙÔ ÌÈÎÚÔÛÎfiappleÈÔ ÊıÔÚÈÛÌÔ. ÂÍ Ù ÛË Î Ù ÌÂÙÚ ÌfiÓÔ Ù Î ÙÙ Ú ÂÎÂ Ó appleô ÂÎÊÚ Ô Ó ÙÔ ªfiÚÈÔ appleèıëïè Î ÙÙ ÚÈÎ ÚÔÛÎfiÏÏËÛË (EpCAM) Î È ÙÈ Î ÙÙ ÚÔÎÂÚ Ù Ó (CK) 8, 18 /Î È 19. ƒã π π π Ô CELLSEARCH Circulating Tumor Cell Kit appleâúè ÂÈ Ó ÓÙÈ Ú ÛÙ ÚÈÔ Û ÏÏË Ë ÛÂÈ ÊÂÚÚÔÌ ÁÓËÙÈÎÔ ÁÚÔ Î È ÓÙÈ Ú ÛÙ ÚÈ ÓÔÛÔÊıÔÚÈÛÌÔ. Ô ÓÙÈ Ú ÛÙ ÚÈÔ ÊÂÚÚÔÌ ÁÓËÙÈÎÔ ÁÚÔ appleôùâïâ Ù È applefi ÛˆÌ Ù È ÌÂ Ì ÁÓËÙÈÎfi apple Ú Ó Ô ÔappleÔ Ô appleâúè ÏÏÂÙ È applefi Ó appleôï ÌÂÚ ÛÙÚÒÌ appleô Ê ÚÂÈ Âapple ÛÙÚˆÛË ÓÙÈÛˆÌ ÙˆÓ appleô ÛÙÔ Â Ô Ó ÛÙÔ ÓÙÈÁfiÓÔ EpCAM ÁÈ ÙË Û ÏÏË Ë ÙˆÓ CTC. ªÂÙ ÙËÓ ÓÔÛÔÌ ÁÓËÙÈÎ Û ÏÏË Ë Î È ÙÔÓ ÂÌappleÏÔ ÙÈÛÌfi, appleúôûù ıâóù È ÊıÔÚ ÔÓÙ ÓÙÈ Ú ÛÙ ÚÈ ÁÈ ÙËÓ Ó ÁÓÒÚÈÛË Î È ÙËÓ Î Ù Ì ÙÚËÛË ÙˆÓ CTC. ÊıÔÚ ÔÓÙ ÓÙÈ Ú ÛÙ ÚÈ appleâúèï Ì ÓÔ Ó Ù ÂÍ : ÓÙÈ-CK-Ê ÎÔÂÚ ıú ÓË (PE), ÂÈ ÈÎ ÁÈ ÙËÓ ÂÓ ÔÎ ÙÙ ÚÈÎ appleúˆùâ ÓË Î ÙÙ ÚÔÎÂÚ Ù ÓË ( Ú ÎÙËÚÈÛÙÈÎ ÙˆÓ ÂappleÈıËÏÈ ÎÒÓ Î ÙÙ ÚˆÓ), DAPI, ÙÔ ÔappleÔ Ô ÚˆÌ Ù ÂÈ ÙÔÓ Î ÙÙ ÚÈÎfi apple Ú Ó, Î È ÓÙÈ-CD45- ÏÏÔÊ ÎÔÎ Ó ÓË (APC), ÂÈ ÈÎ ÁÈ Ï ÎÔÎ ÙÙ Ú. Ô Ì ÁÌ ÓÙÈ Ú ÛÙËÚ Ô /  ÁÌ ÙÔ È Ó ÌÂÙ È applefi ÙÔ CELLTRACKS AUTOPREP System Û ÌÈ Ê ÛÈÁÁ appleô ÂÈÛ ÁÂÙ È ÛÂ Û ÛΠÂÌÊ ÓÈÛË Î ÙÙ ÚˆÓ MAGNEST. Ô ÈÛ Úfi Ì ÁÓËÙÈÎfi appleâ Ô ÙË Û ÛΠMAGNEST appleúôûâïî ÂÈ Ù Ì ÁÓËÙÈÎ ÂappleÈÛËÌ ÛÌ Ó ÂappleÈıËÏÈ Î Î ÙÙ Ú ÛÙËÓ ÂappleÈÊ ÓÂÈ ÙË Ê ÛÈÁÁ. Ô CELLTRACKS ANALYZER II ÙÔ CellSpotter Analyzer Û ÚÒÓÂÈ ÙfiÌ Ù ÔÏfiÎÏËÚË ÙËÓ ÂappleÈÊ ÓÂÈ ÙË Ê ÛÈÁÁ, Ï Ì ÓÂÈ ÂÈÎfiÓÂ Î È ÂÌÊ Ó ÂÈ Î ıâ Û Ì Ó ÛÙÔ Ú ÛÙË fiappleô ÂÓÙÔapple ÂÙ È applefi ÎÔÈÓÔ Ô ÊıÔÚÈÛÌfi ÙˆÓ CK-PE Î È DAPI. È ÂÈÎfiÓ apple ÚÔ ÛÈ ÔÓÙ È ÛÙÔ Ú ÛÙË Û ÌÔÚÊ ÎıÂÛË (gallery) ÁÈ ÙÂÏÈÎ Ù ÍÈÓfiÌËÛË. ŒÓ appleâúèûù ÙÈÎfi Î Ù Ù ÛÛÂÙ È ˆ Î ÚÎÈÓÈÎfi Î ÙÙ ÚÔ fiù Ó Ù ÌÔÚÊÔÏÔÁÈÎ Ú ÎÙËÚÈÛÙÈÎ ÙÔ Û Ì Ô Ó Ì ٠ÓÙ ÛÙÔÈ Ú ÎÙËÚÈÛÙÈÎ Î ÚÎÈÓÈÎÔ Î ÙÙ ÚÔ Î È apple ÚÔ ÛÈ ÂÈ Ê ÈÓfiÙ appleô EpCAM+, CK+, DAPI+ Î È CD45-. ƒ à ª À π ËÁ Â Ú ÛË 3,0 ml ºÂÚÚÔÌ ÁÓËÙÈÎfi ÁÚfi Anti-EpCAM: ÂÚÈ ÂÈ ÂÓ ÈÒÚËÌ Ì ÁÓËÙÈÎÒÓ ÛˆÌ Ù È 0,022%, Û ÁÒÓ Ì ÌÔÓÔÎψÓÈÎfi ÓÙ ÛˆÌ appleôóùèîô, ÂÈ ÈÎfi ÁÈ ÙÔÓ Î ÙÙ ÚÈÎfi ÂappleÈÊ ÓÂÈ Îfi  ÎÙË EpCAM appleô apple Ú ÂÈ ÛÙ ÂappleÈıËÏÈ Î Î ÙÙ Ú ÛÂ Ú ıìèûùèîfi È Ï Ì ÙÔ ÔappleÔ Ô appleâúè ÂÈ ÏÂ ÎˆÌ Ù ÓË ÔÂ Ô ÔÚÔ (BSA) 0,03% Î È ProClin 300 0,05% ˆ Û ÓÙËÚËÙÈÎfi. (Î Ê appleòì ) 3,0 ml ÓÙÈ Ú ÛÙ ÚÈÔ ÚÒÛË : ÂÚÈ ÂÈ ÌÔÓÔÎψÓÈÎ ÓÙÈÛÒÌ Ù appleôóùèîô 0,0006%, ÂÈ ÈÎ ÁÈ Î ÙÙ ÚÔÎÂÚ Ù ÓÂ Û Á ÌÂ Ê ÎÔÂÚ ıú ÓË (PE), ÌÔÓÔÎψÓÈÎfi ÓÙ ÛˆÌ appleôóùèîô ÓÙÈ-CD45 0,0012% Û Á Ì ÏÏÔÊ ÎÔÎ Ó ÓË (APC) ÛÂ Ú ıìèûùèîfi È Ï Ì appleô appleâúè ÂÈ BSA 0,5% Î È ÈÔ ÙÔ Ó ÙÚ Ô 0,1%. (Ï Îfi appleòì ) 3,0 ml ÃÚˆÛÙÈÎ ÓÔ ÎÏ ÎÒÓ ÔÍ ˆÓ: ÂÚÈ ÂÈ 4, 6- È ÌÈ ÈÓÔ-2-Ê ÈÓ ÏÈÓ fiïë, È ÚÔ ÏˆÚ ÈÔ (DAPI) 0,005% Î È ProClin 300 0,05%. (ÌappleÏ appleòì ) 3,0 ml ÓÈÛ ÙÈÎfi ÓÙÈ Ú ÛÙ ÚÈÔ Û ÏÏË Ë : ÂÚÈ ÂÈ appleôîïâèûùèîfi ÓÙÈ Ú ÛÙ ÚÈÔ 0,02% ÁÈ ÂÏÂÁ fiìâóë Û ÛÛÒÚ ÛË ÊÂÚÚÔÌ ÁÓËÙÈÎÔ ÏÈÎÔ, BSA 0,5%, Î È ÈÔ ÙÔ Ó ÙÚ Ô 0,1% ÛÂ Ú ıìèûùèîfi È Ï Ì. ( È Ê Ó appleòì ) II-EL

3,0 ml ÓÙÈ Ú ÛÙ ÚÈÔ È appleâú ÙfiÙËÙ : ÂÚÈ ÂÈ appleôîïâèûùèîfi ÓÙÈ Ú ÛÙ ÚÈÔ È appleâú ÙfiÙËÙ 0,011% Î È ÈÔ ÙÔ Ó ÙÚ Ô 0,1% ÛÂ Ú ıìèûùèîfi È Ï Ì. (appleú ÛÈÓÔ appleòì ) 3,0 ml ÙÂÚˆÙÈÎfi Î ÙÙ ÚˆÓ: ÂÚÈ ÂÈ 25% appleôîïâèûùèî ÛÙÂÚˆÙÈÎ Û ÛÙ ÙÈÎ, BSA 0,1% Î È ÈÔ ÙÔ Ó ÙÚ Ô 0,1% ÛÂ Ú ıìèûùèîfi È Ï Ì. (ÎfiÎÎÈÓÔ appleòì ) 2 x 110 ml ÊÈ ÏË, Ú ÈˆÙÈÎfi Ú ıìèûùèîfi È Ï Ì : ÂÚÈ ÂÈ Ú ıìèûùèîfi È Ï Ì Ì ÈÔ ÙÔ Ó ÙÚ Ô 0,1%. 16 ˆÓÈÎÔ ÔÎÈÌ ÛÙÈÎÔ ÛˆÏ Ó CELLSEARCH (ΈÓÈÎ Ê ÁfiÎÂÓÙÚÔ 15 ml) Î È appleòì ٠ΈÓÈÎÒÓ ÔÎÈÌ ÛÙÈÎÒÓ ÛˆÏ ÓˆÓ 16 º ÛÈÁÁÂ Î È appleòì Ù Ê Û ÁÁˆÓ π Àª À π À ƒ à π CellSave Preservative Tubes ( Ú. Î Ù ÏfiÁÔ 7900005) CELLTRACKS AUTOPREP System ( Ú. Î Ù ÏfiÁÔ 9541) CELLTRACKS ANALYZER II ( Ú. Î Ù ÏfiÁÔ 9555) CellSpotter Analyzer ( Ú. Î Ù ÏfiÁÔ 9525) CELLSEARCH Circulating Tumor Cell Control Kit ( Ú. Î Ù ÏfiÁÔ 7900003) 20 L CELLTRACKS AUTOPREP Instrument Buffer ( Ú. Î Ù ÏfiÁÔ 7901003) º ÁfiÎÂÓÙÚÔ Ù appleô ÔÚÈ fióùèô ÛÙÚÔÊÂ Ô ( ËÏ. ÌÂ Ù Ï ÓÙ fiìâóô Î Ô) ˆÚËÙÈÎfiÙËÙ 800 x g Ù ÙÒ ÔÎÈÌ ÛÙÈÎÒÓ ÛˆÏ ÓˆÓ µ ıìôóôìëì Ó ÌÈÎÚÔappleÈapple ÙÂ Î È Ì Ù ª ÎÙË appleâúè ÓËÛË (Vortex) ƒ π π π π ƒ ºÀ π 1. È in vitro È ÁÓˆÛÙÈÎ Ú ÛË. 2. È ÛÙ fiïô ÙÔ appleâúèâ fiìâóô ÙÒÓ ÙˆÓ ËÁÈÒÓ Ú ÛË appleúèó Ó Ï ÛÂÙ ÔappleÔÈÔ appleôùâ  ÁÌ. 3. ÚÔÛÔ : ÏÏ ÁÂÙÂ Ì ÌfiÓÔ Û ÔÎÈÌ ÛÙÈÎfi ÛˆÏ Ó Û ÓÙ ÚËÛË CellSave Preservative Tube. CTC Â Ó È Â ıú ÛÙ Î È apple ÈÙÔ Ó È Ù ÚËÛË ÁÈ Âapple ÎÚÈ Ó Ï ÛË. 4. ÚÔÛÔ : ŸÏÔ ÙÔ appleúôûˆappleèîfi appleú appleâè Ó ÎÔÏÔ ıâ ÙÈ ÁÂÓÈÎ appleúôê Ï ÍÂÈ Î È Ó ÚËÛÈÌÔappleÔÈ ÂÚÁ ÛÙËÚÈ Îfi ÂÍÔappleÏÈÛÌfi ÛÊ Ï ( ËÏ. Á ÏÈ ÛÊ ÏÂ, ÂÚÁ ÛÙËÚÈ Îfi ÈÌ ÙÈÛÌfi Î È Á ÓÙÈ ). 5. ÚÔÛÔ : ÌÈÎÚÔ È Î ÌfiÏ ÓÛË ÙˆÓ ÓÙÈ Ú ÛÙËÚ ˆÓ ÌappleÔÚÂ Ó appleúôî Ï ÛÂÈ ÂÛÊ ÏÌ Ó appleôùâï ÛÌ Ù Î È appleú appleâè Ó appleôêâ ÁÂÙ È. 6. ÚÔÂÈ ÔappleÔ ËÛË: ŸÏ Ù ÈÔÏÔÁÈÎ Â ÁÌ Ù, ÔÈ Ê ÛÈÁÁÂ Î È Ù applefiïôèapple ÏÈÎ appleô Ú ÔÓÙ È Û Âapple Ê Ì ÙÔ Ó appleâúèûûfiùâú  ÁÌ Ù ıâˆúô ÓÙ È ÈÔÏÔÁÈÎÒ ÂappleÈÎ Ó Ó. ÃÂÈÚÈÛ٠٠٠ˆ ÈÎ Ó Ó ÌÂÙ ÒÛÔ Ó ÏÔÈÌÒ ÂÈ Ûı ÓÂÈÂ. ÃÂÈÚÈÛÙ ÙÂ Î È appleôúú Ù ÔappleÔÈ appleôùâ appleôúú ÌÌ Ù ÚËÛÈÌÔappleÔÈÒÓÙ ÙÈ Î Ù ÏÏËÏ appleúôê Ï ÍÂÈ Î È Û ÌÊˆÓ Ì ÙÔ ÙÔappleÈÎÔ, ÎÚ ÙÈÎÔ Î È ÔÌÔÛappleÔÓ È ÎÔ Î ÓÔÓÈÛÌÔ. ÔÙ ÌË ÚËÛÈÌÔappleÔÈ Ù appleèapple Ù ÁÈ Ó ÚÚfiÊËÛË Ì ÙÔ ÛÙfiÌ. 7. ÚÔÂÈ ÔappleÔ ËÛË: ªÂÚÈÎ applefi Ù ÓÙÈ Ú ÛÙ ÚÈ appleâúè Ô Ó ÈÔ ÙÔ Ó ÙÚ Ô ˆ Û ÓÙËÚËÙÈÎfi.  appleâú appleùˆûë Î Ù appleôûë, ËÙ ÛÙÂ Ì Ûˆ È ÙÚÈÎ Û Ì Ô Ï. º Ï ÛÛÂÙÂ Ì ÎÚÈ applefi Ù apple È È. º Ï ÛÛÂÙÂ Ì ÎÚÈ applefi ÙÚfiÊÈÌ Î È appleôù. ºÔÚ Ù Π٠ÏÏËÏÔ appleúôûù Ù ÙÈÎfi ÚÔ ÈÛÌfi.  appleâú appleùˆûë Âapple Ê Ì ÔÍ, appleâïâ ıâúòóôóù È appleôï ÙÔÍÈÎ ÚÈ. È appleú appleâè Ó ÍÂappleÏ ÓÔÓÙ È Ì ÌÂÁ Ï appleôûfiùëùâ ÓÂÚÔ Î Ù ÙËÓ applefiúúè Ë ÁÈ Ó appleôêâ ıâ Ô Û ËÌ ÙÈÛÌfi ÂappleÈÎ ı ÛÂˆÓ ÛÙÈ ÛˆÏËÓÒÛÂÈ applefi ÌfiÏ Ô ÏÎfi fiappleô ÌappleÔÚÔ Ó Ó Ó appleù ıô Ó ÂÎÚËÎÙÈÎ Û Óı ÎÂ. ºÚ ÛÂÈ ÎÈÓ ÓÔ Î È ÛÊ Ï R22 ( appleè Ï Û appleâú appleùˆûë Î Ù appleôûë ) Î È S28 (  appleâú appleùˆûë Âapple Ê Ì ÙÔ ÚÌ, appleï ÓÂÙ Ì ÊıÔÓÔ Û appleô ÓÈ). 8. ÚÔÂÈ ÔappleÔ ËÛË: ªÂÚÈÎ applefi Ù ÓÙÈ Ú ÛÙ ÚÈ appleâúè Ô Ó ProClin 300 ˆ Û ÓÙËÚËÙÈÎfi. Û ÌappleÙÒÌ Ù appleâú ÎıÂÛË Û ProClin 300 appleèı ÓfiÓ Ó appleâúèï Ì ÓÔ Ó ÂÚÂıÈÛÌfi ÙÔ ÚÌ ÙÔ /Î È ÙˆÓ Ì ÙÈÒÓ Î ıò Î È ÂÚÂıÈÛÌfi ÙˆÓ ÏÂÓÓÔÁfiÓˆÓ ÌÂÌ Ú ÓÒÓ Î È ÙÔ Óˆ Ó appleóâ ÛÙÈÎÔ. 9. apple ÈÙÂ Ù È ÂÎapple  ÛË ÙˆÓ ÂÈÚÈÛÙÒÓ ÁÈ ÙË ÈÂÍ ÁˆÁ ÙË È ÈÎ Û ÙË ÔÎÈÌ Û. III-EL

À π à πƒπ ª π ƒ ƒπø ÓÙÈ Ú ÛÙ ÚÈ È Ù ıâóù È ÙÔÈÌ appleúô Ú ÛË. Ú appleâè Ó appleôıëîâ ÔÓÙ È ÎÏÂÈÛÙ Û ıâúìôîú Û applefi 2 ˆ 8 C. ªÂÙ ÙÔ ÓÔÈÁÌ, Ù ÓÙÈ Ú ÛÙ ÚÈ ÙË Û ÛÎÂ Û ÓÙÈ Ú ÛÙËÚ ˆÓ appleú appleâè Ó appleôıëîâ ÔÓÙ È ÁÈ ˆ 30 ËÌ Ú Û ıâúìôîú Û 2 ˆ 8 ÆC. È ÙËÓ appleôı ΠÛË, Ù ÓÔÈ Ù ÓÙÈ Ú ÛÙ ÚÈ appleú appleâè Ó ÎÏ ÛÔ Ó Í Ó Ì ٠ÌÔÓ ÈÎ ÚˆÌ ÙÈÛÙ appleòì Ù ÙÔ, ÚËÛÈÌÔappleÔÈÒÓÙ ˆ Ô ËÁfi Ù ÚÒÌ Ù appleô appleô ÂÈÎÓ ÔÓÙ È ÛÙÈ ÂÙÈÎ Ù ÙÔ ÛÎÔ ÓÙÈ Ú ÛÙËÚ ˆÓ. ŒÙÛÈ È ÛÊ Ï ÂÙ È Ë appleôê Á ÙË È ÛÙ ÚÔ ÌÂÓË ÂappleÈÌfiÏ ÓÛË ÙˆÓ ÓÙÈ Ú ÛÙËÚ ˆÓ. ª πø : ªÂÙ ÙÔ ÓÔÈÁÌ, Ë ÊÈ ÏË Ì ÙÔ Ú ÈˆÙÈÎfi Ú ıìèûùèîfi È Ï Ì, appleô ÂÓ appleôùâïâ Ì ÚÔ ÙË Û ÛÎÂ Û ÓÙÈ Ú ÛÙËÚ ˆÓ, appleú appleâè Ó appleôıëîâ ÂÙ È Û ıâúìôîú Û ˆÌ Ù Ô ÁÈ fi È appleâúèûûfiùâúô applefi 30 ËÌ ÚÂ. ÚÔÛÙ Ù ÂÙ ٠ÓÙÈ Ú ÛÙ ÚÈ applefi ıâúìfiùëù appleô appleâú ÓÂÈ ÙÔ 35 C. ªËÓ Ù Î Ù ÂÙÂ. ÚÈÓ applefi ÙË Ú ÛË Ê ÛÙÂ Ù Ó Êı ÛÔ Ó Û ıâúìôîú Û ˆÌ Ù Ô (15 ˆ 30 C). appleèıâˆú ÛÙ ÔappleÙÈÎ ÙË Û ÛÎÂ Û ÓÙÈ Ú ÛÙËÚ ˆÓ ÁÈ ÙË ÛˆÛÙ ÙÔappleÔı ÙËÛË ÙˆÓ ÓÙÈ Ú ÛÙËÚ ˆÓ. apple ÏËı ÛÙ fiùè Î ıâ ÓÙÈ Ú ÛÙ ÚÈÔ Ú ÛÎÂÙ È ÛÙË ÛˆÛÙ ı ÛË, Ù ÈÚÈ ÔÓÙ ÙÔ ÌÔÓ ÈÎfi ÚˆÌ ÙÈÛÙfi appleòì ÙÔ Ì ٠ÚÒÌ Ù appleô appleô ÂÈÎÓ ÔÓÙ È ÛÙËÓ ÂÙÈÎ Ù. Ó ÙÚ ÍÙ ÛÙË ÊˆÙÔÁÚ Ê ÁÈ Ó Â Ù ÙË ÛˆÛÙ ÙÔappleÔı ÙËÛË. Ó È appleèûùˆıâ fiùè Ù ÓÙÈ Ú ÛÙ ÚÈ ÂÓ Â Ó È ÛˆÛÙ ÙÔappleÔıÂÙËÌ Ó Ó apple Ú Ô Ó ÈappleÏfiÙ appleâ ÊÈ ÏÂ, ÌË ÚËÛÈÌÔappleÔÈ ÛÂÙ ÙË Û ÛÎÂ Û ÓÙÈ Ú ÛÙËÚ ˆÓ Î È ÂÓËÌÂÚÒÛÙ ÙËÓ ÀappleËÚÂÛ Â ÓÈÎ ÀappleÔÛÙ ÚÈÍË ÂÏ ÙÒÓ ÁÈ Ó Î ÓÔÓ ÛÂÙ ÓÙÈÎ Ù ÛÙ ÛË. ÚÔÊ Ï ÍÙ ٠ÓÙÈ Ú ÛÙ ÚÈ applefi ÎıÂÛË ÛÙÔ ËÏÈ Îfi ʈ. ŸÙ Ó appleôıëîâ ÔÓÙ È Î Ù ÏÏËÏ, Ù ÓÙÈ Ú ÛÙ ÚÈ apple Ú Ì ÓÔ Ó Ó ÏÏÔ ˆÙ Ì ÚÈ ÙËÓ ËÌÂÚÔÌËÓ Ï ÍË appleô Â Ó È Ù appleˆì ÓË ÛÙÔ Ô Â Ô ÙÔ ÓÙÈ Ú ÛÙËÚ Ô ÛÙÔ ÎÔ Ù ÙÔ ÎÈÙ. ªË ÚËÛÈÌÔappleÔÈ Ù ÏËÁÌ Ó ÓÙÈ Ú ÛÙ ÚÈ. Û ÛÙ ÙÈÎ ÙÔ ÎÈÙ Î Ù ÛΠÔÓÙ È Î È ÂÏ Á ÔÓÙ È ˆ Û ÓÔÏÈÎ apple ÚÙ. ªËÓ Ó ÌÈÁÓ ÂÙ ÓÙÈ Ú ÛÙ ÚÈ applefi È ÊÔÚÂÙÈÎ ÎÈÙ. π π π πª π ÏÏÔÁ Î È apple Ú ÛΠÂÈÁÌ ÙˆÓ ÏÏÔÁ ÔÏÈÎÔ Ì ÙÔ Û CellSave Preservative Tubes 1. ÈÌÔÏË Ú ÈÎÒÓ ÂÈÁÌ ÙˆÓ appleú ÁÌ ÙÔappleÔÈÂ Ù È appleúèó applefi ÙËÓ Ó ÚÍË ÙÔ appleúˆùôîfiïïô ıâú appleâ. ÂapplefiÌÂÓ Â ÁÌ Ù Ï Ì ÓÔÓÙ È ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ÙÔ appleúˆùôîfiïïô ıâú appleâ, Û Ó ıˆ ÛÂ È ÛÙ Ì Ù 3 ˆ 4  ÔÌ ˆÓ, ÁÈ apple Ú ÎÔÏÔ ıëûë ÙˆÓ ÂappleÈapple ˆÓ CTC Î Ù ÙË ıâú appleâ. Ó Ô ÛıÂÓ ÎÔÏÔ ıâ ıâú appleâ ÔÍÔÚÔ ÈÎ ÓË, Ê ÛÙÂ Ó apple Ú ÏıÔ Ó ÙÔ Ï ÈÛÙÔÓ 7 Ì Ú ÌÂÙ ÙË ÔÚ ÁËÛË ÌÈ fiûë ÔÍÔÚÔ ÈÎ ÓË appleúèó applefi ÙËÓ ÈÌÔÏË. 2. ÏÏ ÍÙ ÔÏÈÎfi Ì ÛËappleÙÈÎ Ì ÊÏ ÔÎ ÓÙËÛË applefi ÊÏ ÈÎ ı Ú ÌfiÓÔ Û CellSave Preservative Tube. 3. ÂÌ ÛÙ ÙÔ ÛˆÏ Ó ˆ fiùô Ë ÚÔ Ì ÙÔ ÛÙ Ì Ù ÛÂÈ ÁÈ Ó È ÛÊ Ï ÛÂÙ ÙË ÛˆÛÙ Ó ÏÔÁ  ÁÌ ÙÔ appleúô ÓÙÈappleËÎÙÈÎfi Î È Û ÓÙËÚËÙÈÎfi. Ó Ì ÍÙÂ Ì Ûˆ Ó ÛÙÚ ÊÔÓÙ appleúôûâîùèî ÙÔ ÔÎÈÌ ÛÙÈÎfi ÛˆÏ Ó ÔÎÙÒ ÊÔÚ. Ó ÛÙÚÔÊ ÙÔ ÛˆÏ Ó appleúôï Ì ÓÂÈ ÙË ıúfiì ˆÛË. ÓÂapple ÚÎ Î ı ÛÙÂÚËÌ ÓË Ó ÌÈÍË appleèı ÓfiÓ Ó appleúôî Ï ÛÂÈ Ó ÎÚÈ appleôùâï ÛÌ Ù ÙË ÔÎÈÌ Û. 4.  ÁÌ Ù Ì ÙÔ ÌappleÔÚÔ Ó Ó appleôıëîâ ÔÓÙ È Ó ÌÂÙ Ê ÚÔÓÙ È Û CellSave Preservative Tube. Ó ÙÚ ÍÙ ÛÙÈ Ô ËÁ Â Ú ÛË ÙÔ CellSave Preservative Tube ÁÈ Ô ËÁ Â Û ÂÙÈÎ Ì ÙË È ÈÎ Û, ÙËÓ appleôı ΠÛË Î È ÙË Ú ÛË. ªËÓ ÙÔappleÔıÂ٠٠٠ ÁÌ Ù ÛÙÔ Á Ô. ƒ à : Ï ÁÍÙ ÔappleÙÈÎ Î ıâ  ÁÌ ÁÈ apple ÚÔ Û Ù fió ıúfiì ˆÛË appleúèó ÙÔ ÂappleÂÍÂÚÁ Û٠٠ÛÙÔ CELLTRACKS AUTOPREP System.  ÁÌ Ù Ì ıúfiì ˆÛË appleú appleâè Ó appleôúú appleùôóù È. appleâíâúá Û Ì ÙÔ CELLTRACKS AUTOPREP System 1. Ó Ì ÍÙ ÙÔ Ì ÛÙÔ ÛˆÏ Ó CellSave Preservative Tube Ó ÛÙÚ ÊÔÓÙ ÙÔÓ Ì ÙÔ ÚÈ apple ÓÙ ÊÔÚ. ÙË Û Ó ÂÈ Ê ÈÚ ÛÙ ÙÔ ÂÏ ÛÙÈÎfi appleòì. 2. ÃÚËÛÈÌÔappleÔÈÒÓÙ ÌÈ Î ÈÓÔ ÚÈ appleèapple Ù, ÌÂÙ Ê ÚÂÙ 7,5 ml Ì ÙÔ applefi ÙÔ CellSave Preservative Tube Û ÓÙ ÛÙÔÈ ÛËÌ ÛÌ ÓÔ ÎˆÓÈÎfi ÔÎÈÌ ÛÙÈÎfi ÛˆÏ Ó 15 ml CELLSEARCH appleô apple Ú ÂÙ È Ì ÙÔ CELLSEARCH Kit. 3. ÃÚËÛÈÌÔappleÔÈÒÓÙ ÌÈ Î ÈÓÔ ÚÁÈ appleèapple Ù, appleúôûı ÛÙ 6,5 ml Ú ÈˆÙÈÎfi ƒ ıìèûùèîfi È Ï Ì. 4. ÔappleÔıÂÙ ÛÙ ÙÔ appleòì ÛÙÔÓ ÎˆÓÈÎfi ÛˆÏ Ó CELLSEARCH Î È Ó Ì ÍÙÂ Ó ÛÙÚ ÊÔÓÙ ÙÔÓ Âapple apple ÓÙ ÊÔÚ. IV-EL

5. º ÁÔÎÂÓÙÚ ÛÙ ÙÔ Â ÁÌ ÛÙ 800 x g Âapple 10 ÏÂappleÙ Ì ÙÔ ÊÚ ÓÔ appleâóâúáôappleôèëì ÓÔ ÚËÛÈÌÔappleÔÈÒÓÙ Ê ÁfiÎÂÓÙÚÔ ÌÂ Ù Ï ÓÙ fiìâóô Î Ô. ÚfiÓÔ Ê ÁÔÎ ÓÙÚËÛË ÙˆÓ 10 ÏÂappleÙÒÓ ÂÓ Û ÌappleÂÚÈÏ Ì ÓÂÈ ÙÔ ÚfiÓÔ appleô apple ÈÙÂ Ù È ÁÈ Ó ÂappleÈÙ ıô Ó Ù 800 x g. ÛÙ ÙÔ ÊÚ ÓÔ ÙË Ê ÁfiÎÂÓÙÚÔ ÛÙË ı ÛË off, Â Ó Ë Ê ÁfiÎÂÓÙÚfi Û apple Ú ÂÈ ÌÂÙ ÏËÙfi Ú ÎÙËÚÈÛÙÈÎfi ÊÚ ÓÔ, ı ÛÙ ÙÔ ÊÚ ÓÔ ÛÙË ÌËÏfiÙÂÚË Ú ıìèûë ÊÚ ÓÔ. º ÁÔÎÂÓÙÚ ÛÙ Û ıâúìôîú Û ˆÌ Ù Ô ÚËÛÈÌÔappleÔÈÒÓÙ Ê ÁfiÎÂÓÙÚÔ ÈÎ Ó Ó ÏÂÈÙÔ ÚÁ Û ıâúìôîú Û ˆÌ Ù Ô. ÊÔ Ê ÁÔÎÂÓÙÚ ÛÂÙ ÙÔ Â ÁÌ, ÂÏ ÁÍÙ ÔappleÙÈÎ Î ıâ ÛˆÏ Ó Â ÁÌ ÙÔ ÁÈ È ˆÚÈÛÌfi ÙÔ appleï ÛÌ ÙÔ Î È ÙˆÓ ÂÚ ıúòó ÈÌÔÛÊ ÈÚ ˆÓ. 6. appleâíâúá Û٠٠ÙÔ ÓˆÙ Úˆ apple Ú ÛΠÛÌ Â ÁÌ ÙÔ ÛÙÔ CELLTRACKS AUTOPREP System ÂÓÙfi 1 ÒÚ applefi ÙËÓ apple Ú ÛΠÙÔ. Ó ÙÚ ÍÙ ÛÙÈ ËÁ  ÃÚ ÛË ÙÔ CELLTRACKS AUTOPREP System ÁÈ appleï ÚÂÈ Ô ËÁ Â. Ó Ï ÛË ÌÂ Ú ÛË ÙÔ CELLTRACKS ANALYZER II ÙÔ CellSpotter Analyzer Ô CELLTRACKS AUTOPREP System È Ó ÌÂÈ ÙÔ ÂappleÂÍÂÚÁ ÛÌ ÓÔ Â ÁÌ Û ÌÈ Ê ÛÈÁÁ ÙÔÈÌË ÁÈ Ó Ï ÛË Ì ÙÔ CELLTRACKS ANALYZER II ÙÔ CellSpotter Analyzer. ÁÂÌ ÙË Ê ÛÈÁÁ Ì Û ÛÙË Û ÛΠMAGNEST appleú appleâè Ó Âappleˆ ÛÙ ÛÙÔ ÛÎÔÙ È ÁÈ 20 ÏÂappleÙ ÙÔ Ï ÈÛÙÔÓ Î È Ó Ó Ï ıâ ÂÓÙfi 24 ˆÚÒÓ. Ó ÙÚ ÍÙ ÛÙÔ Ô ËÁÔ Ú ÛË ÙÔ CELLTRACKS ANALYZER II ÙÔ CellSpotter Analyzer ÁÈ Ô ËÁ Â Û ÂÙÈÎ Ì ÙËÓ Ó Ï ÛË ÙÔ Â ÁÌ ÙÔ Î È ÙËÓ Ó ÛÎfiappleËÛË Â ÔÌ ÓˆÓ. π π Ã Ô CELLSEARCH Circulating Tumor Cell Control Kit ( Ú. Î Ù ÏfiÁÔ 7900003) ÂÏ Á ÂÈ ÙË ÁÂÓÈÎ applefi ÔÛË ÙÔ Û ÛÙ Ì ÙÔ, Û ÌappleÂÚÈÏ Ì ÓÔÌ ÓˆÓ ÙÔ ÔÚÁ ÓÔ, ÙˆÓ ÓÙÈ Ú ÛÙËÚ ˆÓ Î È ÙË Ù ÓÈÎ ÙÔ ÂÈÚÈÛÙ. ıâ CELLSEARCH Circulating Tumor Cell Control appleú appleâè Ó Ó Ï ÂÙ È Î ıâ Ì Ú ÔÎÈÌ Û ÙÔ ÛıÂÓÔ fiappleôùâ ÚËÛÈÌÔappleÔÈÂ Ù È Ó apple ÚÙ ÙÔ CELLSEARCH Kit. Ó ÙÚ ÍÙ ÛÙÈ Ô ËÁ Â Ú ÛË Î È ÛÙÈ Ó ÌÂÓfiÌÂÓ ÙÈÌ ÙÔ CELLSEARCH Circulating Tumor Cell Control Kit. ƒª π ø ª ø appleôùâï ÛÌ Ù Ó Ê ÚÔÓÙ È ˆ Ô ÚÈıÌfi ÙˆÓ CTC / 7,5 ml Ì ÙÔ. ªÂÙ ÛÙ ÙÈÎfi Î ÚÎ ÓÔ ÙÔ Ì ÛÙÔ (MBC) ÈÌ CTC ÛË ÌÂÁ Ï ÙÂÚË ÙÔ 5 Ó 7,5 ml Ì ÙÔ Ó apple Û ÛÙÈÁÌ Î Ù ÙË È ÚÎÂÈ ÙË appleôúâ ÙË ÓfiÛÔ Û ÂÙ ÂÙ È Ì ΠΠappleúfiáóˆûë Î È Â Ó È appleúôáóˆûùèîfi  ÎÙË ÌÈÎÚfiÙÂÚÔ È ÛÙ Ì ÙÔ ÂappleÈ ˆÛË ˆÚ ÂÍ ÏÈÍË ÙË ÓfiÛÔ Î È ÁÂÓÈÎ ÂappleÈ ˆÛË. ªÂÙ ÛÙ ÙÈÎfi Î ÚÎ ÓÔ ÙÔ apple Ô ÂÓÙ ÚÔ - ÔÚıÔ (MCRC) ÈÌ CTC ÛË ÌÂÁ Ï ÙÂÚË ÙÔ 3 Ó 7,5 ml Ì ÙÔ Ó apple Û ÛÙÈÁÌ Î Ù ÙË È ÚÎÂÈ ÙË appleôúâ ÙË ÓfiÛÔ Û ÂÙ ÂÙ È Ì ΠΠappleúfiáóˆûë Î È Â Ó È appleúôáóˆûùèîfi  ÎÙË ÌÈÎÚfiÙÂÚÔ È ÛÙ Ì ÙÔ ÂappleÈ ˆÛË ˆÚ ÂÍ ÏÈÍË ÙË ÓfiÛÔ Î È ÁÂÓÈÎ ÂappleÈ ˆÛË. ªÂÙ ÛÙ ÙÈÎfi Î ÚÎ ÓÔ ÙÔ appleúôûù ÙË (MPC) ÈÌ CTC ÛË ÌÂÁ Ï ÙÂÚË ÙÔ 5 Ó 7,5 ml Ì ÙÔ Ó apple Û ÛÙÈÁÌ Î Ù ÙË È ÚÎÂÈ ÙË appleôúâ ÙË ÓfiÛÔ Û ÂÙ ÂÙ È Ì ΠΠappleúfiáóˆûë Î È Â Ó È appleúôáóˆûùèîfi  ÎÙË ÌÈÎÚfiÙÂÚÔ È ÛÙ Ì ÙÔ ÂappleÈ ˆÛË ˆÚ ÂÍ ÏÈÍË ÙË ÓfiÛÔ Î È ÁÂÓÈÎ ÂappleÈ ˆÛË. ÚÔÊ Ï ÍÂÈ Ê ÏÌ ÂÎ ÌÂÙ ÊÔÚ applefi Ó Â ÁÌ CTC Ì 500 appleâúèûûfiùâú CTC Ó 7,5 ml Ì ÙÔ ÌappleÔÚÂ Ó ÂappleËÚ ÛÂÈ Ù Â ÁÌ Ù appleô appleô ÏÏÔÓÙ È ÛÙË Û Ó ÂÈ Û ÂappleÂÍÂÚÁ Û ÛÙÔ CELLTRACKS AUTOPREP System, Û ÌappleÂÚÈÏ Ì ÓÔÌ ÓË ÙË ÌÂÙ appleâèù apple ÚÙ. Ó ÌÂÙ ÊÂÚıÔ Ó Î ÙÙ Ú Û ÌÂÙ appleâèù  ÁÌ Ù, ÔÈ ÚÈıÌÔ CTC ÙÒÓ ÙˆÓ ÂÈÁÌ ÙˆÓ ÌappleÔÚÂ Ó Â Ó È ÂÛÊ ÏÌ Ó ËÏfiÙÂÚÔÈ applefi ÙÔÓ appleú ÁÌ ÙÈÎfi ÚÈıÌfi CTC ÙÔ ÛıÂÓÔ. Ó ÙÚ ÍÙ ÛÙÈ ËÁ  ÃÚ ÛË ÙÔ CELLTRACKS AUTOPREP ÁÈ appleâúèûûfiùâúâ appleïëúôêôú Â. ƒπ ƒπ ª π appleôùâï ÛÌ Ù ÙˆÓ ÂÍÂÙ ÛÂˆÓ CELLSEARCH ÌappleÔÚÔ Ó Ó ÚËÛÈÌÔappleÔÈËıÔ Ó ÛÂ Û Ó ÛÌfi Ì fiïâ ÙÈ ÎÏÈÓÈÎ appleïëúôêôú  appleô appleúô Ú ÔÓÙ È applefi È ÁÓˆÛÙÈÎ ÔÎÈÌ Û Â ( ËÏ, appleâèîôó ÛÂÈ, ÂÚÁ ÛÙËÚÈ Î ÂÍÂÙ ÛÂÈ ), Ê ÛÈÎ ÂÍ Ù ÛË Î È appleï ÚÂ È ÙÚÈÎfi ÈÛÙÔÚÈÎfi Û ÌÊˆÓ Ì Π٠ÏÏËÏÂ È ÈÎ Û Â È Â ÚÈÛË ÛıÂÓÒÓ. Ù Ë appleúôáóˆûùèî ÌÂÏ ÙË ÂÓ appleô ÂÈÎÓ ÂÈ fiùè ÔappleÔÈ appleôùâ ÙÚ Ô Û ÁÚ ÌÌ ıâú appleâ Â Ó È appleâúèûûfiùâúô ÏÈÁfiÙÂÚÔ appleôùâïâûì ÙÈÎ applefi ÔappleÔÈ appleôùâ ÏÏË ıâú appleâ. appleôùâï ÛÌ Ù ÙˆÓ ÂÍÂÙ ÛÂˆÓ CELLSEARCH Î È Ù appleôùâï ÛÌ Ù appleâèîfióèûë ÂÓ Â Ó È ÈÛÔ Ó Ì Î Ù ÙËÓ ÍÈÔÏfiÁËÛË ÙË ÌÂÙ ÛË ÛıÂÓÒÓ applefi ÌË appleúô Ô Û Û appleúô Ô Û ÓfiÛÔ. Ó Ô ÛıÂÓ ÎÔÏÔ ıâ ıâú appleâ ÔÍÔÚÔ ÈÎ ÓË, Ê ÛÙÂ Ó appleâú ÛÔ Ó 7 ËÌ Ú ÙÔ Ï ÈÛÙÔÓ Ó ÌÂÛ ÛÙË ÔÚ ÁËÛË ÌÈ fiûë ıâú appleâ Î È ÙËÓ ÈÌÔÏË. appleôùâï ÛÌ Ù ÌÈ ÂÍ Ù ÛË CELLSEARCH appleú appleâè Ó ÂÚÌËÓ ÔÓÙ È Ì appleúôûô ÂÊfiÛÔÓ Ù Â ÁÌ Ù Ï Ì ÓÔÓÙ È ÂÓÙfi 7 ËÌÂÚÒÓ applefi ÙË ÔÚ ÁËÛË ÙË ıâú appleâ ÔÍÔÚÔ ÈÎ ÓË. ÚÈıÌfi CTC appleô ÂÓ ÂÎÊÚ ÂÈ EpCAM ÂÓ ı ÓÈ Ó ÂÙ È applefi ÙË ÔÎÈÌ Û CELLSEARCH. V-EL

ÈÌ CTC appleô ÂÎÊÚ ÂÈ ÙÔ EpCAM ÏÏ fi È ÙÈ Î ÙÙ ÚÔÎÂÚ Ù Ó 8, 18 Î È 19 ÂÓ appleúfiîâèù È Ó ÓÈ Ó Ù applefi ÙËÓ ÂÍ Ù ÛË CELLSEARCH. Û Â apple ÚÂÌ ÔÏ : ÙÙ Ú SK-BR-3 appleô Â Ó ÂÌ ÔÏÈ ÛÙ Û  ÁÌ Ù Ì ÙÔ ÂÎÙ ıëî Ó Û ÓËÙÈÎ Ô Û Â apple ÚÂÌ ÔÏ Î È Û ÁÎÚ ıëî Ó Ì ÌË ÂÌ ÔÏÈ ÛÌ ÓÔ Ì ÚÙ ÚÂ. ÍÂÙ ÛÙËÎ Ó Ù ÙÔÍÈÎ Âapple appleâ (5appleÏ ÛÈ appleôûfiùëùâ ÙÔ ıâú appleâ ÙÈÎÔ Â ÎÙË) ÙˆÓ apple Ú Î Ùˆ ÓÙÈÎ ÚÎÈÓÈÎÒÓ Ê ÚÌ ÎˆÓ, Ê ÚÌ ÎˆÓ ˆÚ Û ÓÙ Á È ÙÚÔ Î È ÏÏˆÓ Â͈ÁÂÓÒÓ Ô ÛÈÒÓ: Î ÎÏÔʈÛÊ Ì ÈÔ, Mitomycin C, Procrit, ÈÔÙ ÓË, 5-ÊıÔÚÔÔ Ú Î ÏË, ÌÂıÔÙÚÂÍ ÙË, ÎÈÙÚÈÎ Ù ÌÔÍÈÊ ÓË, apple ÎÏÈÙ Í ÏË, Arimidex, ÎÂÙ ÌÈÓÔÊ ÓË, ÎÂÙ ÏÔÛ ÏÈÎ ÏÈÎfi ÔÍ, Î Ê ÓË, ÂÍÙÚÔÌÂıÔÚÊ ÓË, Aredia, ÓıÚÒappleÈÓÔ ÓÙ ÛˆÌ ÓÙÈ-appleÔÓÙÈÎÔ (HAMA) Ù appleô 1, HAMA Ù appleô 2, Herceptin Î È È Ô appleúôê ÓË. ÂÓ ÓÈ Ó ÙËÎ Ó ÛËÌ ÓÙÈÎ È ÊÔÚ ÛÙÈ ÙÈÌ Î ÙÙ ÚˆÓ SK-BR-3, appleô Ó appleô ÂÈÎÓ Ô Ó fiùè Ù ÔÈ Ô Û Â ÂÓ apple ÚÂÌ ÏÏÔÓÙ È ÛÙË ÏÂÈÙÔ ÚÁ ÙÔ CELLSEARCH kit.  ÁÌ Ù ÂÌ ÔÏÈ ÛÌ Ó Ì ÙÔÍÈÎ Âapple appleâ ÔÍÔÚÔ ÈÎ ÓË appleúôî ÏÂÛ Ó ÂÛÊ ÏÌ ÓË ÚÒÛË Ï ÎÔÎ ÙÙ ÚˆÓ ˆ Î ÙÙ Ú ıâùèî ÙfiÛÔ ÛÙËÓ Î ÙÙ ÚÔÎÂÚ Ù ÓË fiûô Î È ÛÙÔ CD45, ÂappleÂÈ Ë ÔÍÔÚÔ ÈÎ ÓË Â Ó È ÌÈ ÊıÔÚ Ô Û Ô Û appleô ÂÓÛˆÌ ÙÒÓÂÙ È Ì Û ÛÙ Î ÙÙ Ú appleô Ê ÚÔ Ó apple Ú ÓÂ. Ù ÙÔÓ ÔappleÙÈÎfi ÏÂÁ Ô, ÙÔ appleúfiù appleô ÚÒÛË fiïˆó ÙˆÓ Î ÙÙ ÚˆÓ appleô Â Ó È ıâùèî Û CD45 Î È ıâùèî ÛÙËÓ Î ÙÙ ÚÔÎÂÚ Ù ÓË Â Ó È ÂÌÊ Ó Î È Â ÎÔÏ Ó ÁÓˆÚ ÛÈÌÔ applefi ÙÔÓ ÂÈÚÈÛÙ ˆ appleúôê Ï ÚÒÛË applefi ÁÓˆÛÙ apple ÚÂÌ ÔÏ. Ó ÏËÊıÂ Ì ÌÂÙ ÙË Û ÓÈÛÙÒÌÂÓË appleâú Ô Ô appleôì ÎÚ ÓÛË ÙˆÓ 7 ËÌÂÚÒÓ, ÌÂÙ ÙËÓ Á ÛË ÔÍÔÚÔ ÈÎ ÓË, Ë apple ÚÂÌ ÔÏ Ù Â Ó È apple ı ÓÔ Ó apple Ú ÙËÚËı ÛÙËÓ ÎÏÈÓÈÎ appleú ÎÙÈÎ Â ÔÌ ÓˆÓ ÙˆÓ ÂÏÂÁ fiìâóˆó ıâú appleâ ÙÈÎÒÓ ÂappleÈapple ˆÓ Î È ÙË Ù Â Î ı ÚÛË ÙË Ê ÚÌ Î ÙÈÎ Ô Û. appleèı Ó apple ÚÂÌ ÔÏ ÙË ÏÈapple ÈÌ ÌÂÏÂÙ ıëîâ appleúôûı ÙÔÓÙ ÛÙ Â ÁÌ Ù Intralipid ÛÂ Û ÁÎ ÓÙÚˆÛË 2,6%, Ë ÔappleÔ ÓÙÈÛÙÔÈ Â ÌÂ Û ÁÎ ÓÙÚˆÛË ÙÚÈÁÏ ÎÂÚÈ ˆÓ apple Óˆ applefi 1000 mg/dl.  ÁÌ Ù apple ÛÙËÛ Ó Ï ÛË ÁÈ appleúôûôìô ˆÛË ÔÏÈÎ ÈÌfiÏ ÛË. ªÂÏÂÙ ıëî Ó Âapple appleâ ÔÏÂÚ ıú ÓË 7,4 mg/dl, HAMA 1/HAMA 2 Î È ÈÌ ÙÔÎÚ ÙË applefi 18-60%. ÏÈapple ÈÌ, Ë ÈÌfiÏ ÛË, Ô ÎÙÂÚÔ Î È Ó ÌÂÁ ÏÔ Â ÚÔ ÙÈÌÒÓ ÈÌ ÙÔÎÚ ÙË ÂÓ apple ÚÂÌ ÏÏÔÓÙ È ÛÙË ÔÎÈÌ Û CELLSEARCH. HAMA 1 Î È HAMA 2 Âapple ÛË ÂÓ apple ÚÂÌ ÏÏÔÓÙ È, appleô ÂÈÎÓ ÔÓÙ fiùè ÙÔÌ appleô Ï Ì ÓÔ Ó Ig appleôóùèîô applefi apple ÚÂÓÙÂÚÈÎ Ô Ô ÌappleÔÚÔ Ó Ó ÂÍÂÙ ÛÙÔ Ó ÂappleÈÙ Ò Ì ÙË ÔÎÈÌ Û CELLSEARCH. ª ª πª ÀÁÈ ÂıÂÏÔÓÙ, ÌË Î ÎÔ ıë ÓfiÛÔ Ì ÛÙÔ, ÌË Î ÎÔ ıë ÏÏË ÓfiÛÔ Ó Ï ÛÂÈ CTC ÂÓfi ÛËÌÂ Ô ÈÂÍ ıëû Ó Û ÔÌ Â ÂÏ Á Ô 145 ÁÈÒÓ ÂıÂÏÔÓÙÒÓ, 101 Á Ó ÈÎÒÓ Ì ÌË Î ÎÔ ıë ÓfiÛÔ ÙÔ Ì ÛÙÔ Î È 99 Á Ó ÈÎÒÓ Ì ÏÏ ÌË Î ÎÔ ıâè ÓfiÛÔ. ÂÓ Ó Ì ÓÔÓÙ È Ó ÂÌÊ ÓÈÛÙÔ Ó ÂappleÈıËÏÈ Î Î ÙÙ Ú ÛÙÔ appleâúèêâúèîfi Ì ÙˆÓ ÁÈÒÓ ÙfïÓ. applefi Ù 345 Û ÓÔÏÈÎ Â ÁÌ Ù appleô ÂÏ ÊıËÛ Ó applefi ÙÔ ÁÈ ÂıÂÏÔÓÙ Î È ÙÈ Á Ó Î Ì ÌË Î ÎÔ ıë ÓfiÛÔ, ÌfiÓÔ Ó ÙÔÌÔ Â Â apple Óˆ applefi 5 CTC/7,5 ml. appleôùâï ÛÌ Ù apple Ú Ù ıâóù È ÛÙÔÓ Ó Î 1. Ó Î 1: ÕÙÔÌ ÔÌ ÂÏ Á Ô ÙËÁÔÚ N ª ÛË ÙÈÌ CTC SD Ú. ÛıÂÓÒÓ Ì Ì 5 CTC Ï.* ª Á.* ÀÁÈ 145 0,1 0,2 0 0 1 ªË Î ÎÔ ıë ÓfiÛÔ Ì ÛÙÔ 101 0,2 1,2 1 0 12 ªË Î ÎÔ ıë ÏÏË ÓfiÛÔ 99 0,1 0,4 0 0 3 * Ù ı ÓÙ ÚÈ Ô ËÁ NCCLS C28-A2 3 ÀÁÈ ÂıÂÏÔÓÙ, ÌË Î ÎÔ ıë ÓfiÛÔ ÙÔ apple Ô ÂÓÙ ÚÔ - ÔÚıÔ Ì Û ÏÏ ıëîâ applefi ÁÈ ÓÙÚÂ Î È Á Ó Î ËÏÈÎ 35 ÂÙÒÓ Î È Óˆ. ÙÔ ÔÈ ÁÈ ÂıÂÏÔÓÙ ÂÓÙ ıëî Ó Û ÙÚ Î ÓÙÚ ÙˆÓ.... È ÙÔ ÛÎÔappleÔ Ù ÙË ÌÂÏ ÙË, Û ÏÏ ıëî Ó Ô ÔÎÈÌ ÛÙÈÎÔ ÛˆÏ ÓÂ Ì ÙÔ applefi Î ıâ ÛıÂÓ Î È ÌÊfiÙÂÚÔÈ ÍÈÔÏÔÁ ıëî Ó ˆ appleúô Ù Âapple appleâ CTC. Àapple ÚÍ Ó Û ÓÔÏÈÎ 150 appleôùèì ÛÈÌ ÙÔÌ ÌÂ Ó Ô Í ˆÚÈÛÙ ÎÏ ÛÌ Ù Ì ÙÔ ÙˆÓ 7,5 ml appleô appleô Ï ıëî Ó Û ÂappleÂÍÂÚÁ Û ÁÈ CTC. ÂÓ apple ÚÍ Ó È ı ÛÈÌ appleôùâï ÛÌ Ù CTC Î È applefi ÙÔ Ô ÔÎÈÌ ÛÙÈÎÔ ÛˆÏ Ó ÁÈ fiï Ù appleôùèì ÛÈÌ ÙÔÌ. Ì ÛÔ ÚÈıÌfi Î ÎÏÔÊÔÚÔ ÓÙˆÓ Î ÚÎÈÓÈÎÒÓ Î ÙÙ ÚˆÓ Ù Ó 0,0 ÁÈ ÙÈ Ô ÔÌ Â ÙfiÌˆÓ Ì ٠appleèî appleôîï ÛÂÈ applefi 0,1 ˆ 0,2. applefi ÙÔ Û ÓÔÏÔ ÙˆÓ 284 ÂÈÁÌ ÙˆÓ applefi ÁÈ ÂıÂÏÔÓÙ ( ÓÙÚÂ Î È Á Ó Î ), Î Ó Ó ÙÔÌÔ ÂÓ ÂÌÊ ÓÈÛ apple Óˆ applefi 3 CTC/7,5 ml. appleôùâï ÛÌ Ù ÂÌÊ Ó ÔÓÙ È ÛÙÔÓ Ó Î 2. VI-EL

Ó Î 2: appleôùâï ÛÌ Ù ÙÔ CELLSEARCH Circulating Tumor Cell Assay Û ÙÔÌ ÔÌ ÂÏ Á Ô ÀÁÈ ÕÙÔÌ ÔÌ ÂÏ Á Ô ŸÏ Ù ÙÔÌ ÔÌ ÂÏ Á Ô ªfiÓÔ ÓÙÚ ªfiÓÔ Á Ó Î ˆÏ Ó 1 ˆÏ Ó 2 ÓÔÏÔ ˆÏ Ó 1 ˆÏ Ó 2 ÓÔÏÔ ˆÏ Ó 1 ˆÏ Ó 2 ÂÚ appleô ÙÚÈ ÓÙ ml Ì ÙÔ (ÁÈ Ó ÍËıÂ Ë appleèı ÓfiÙËÙ Ó Ó ÛË Î ÙÙ ÚˆÓ) Û ÏÏ ıëî Ó Û ٠ÛÛÂÚÈ Í ˆÚÈÛÙÔ ÔÎÈÌ ÛÙÈÎÔ ÛˆÏ Ó CellSave (ÙÔ Ï ÈÛÙÔÓ 7,5 ml Ó ÛˆÏ Ó ) applefi ÛıÂÓ appleô appleô Ï ıëî Ó Û ÎÔÏÔÓÔÛÎfiappleËÛË ÂÈÚÔ ÚÁÈÎ Âapple Ì ÛË ÁÈ Î ÏÔ ıë ÓfiÛÔ. Œˆ Ù ÛÛÂÚ Â ÁÌ Ù Ì ÙÔ 7,5 ml ÍÈÔÏÔÁ ıëî Ó ÁÈ Î ıâ ÙÔÌÔ appleúèó applefi ÙË È ÈÎ Û. appleôùâï ÛÌ Ù ÂÌÊ Ó ÔÓÙ È apple Ú Î Ùˆ ÛÙÔÓ Ó Î 3. ÂÓ apple ÚÍ Ó È ı ÛÈÌ appleôùâï ÛÌ Ù CTC Î È applefi ÙÔ Ù ÛÛÂÚÈ ÔÎÈÌ ÛÙÈÎÔ ÛˆÏ Ó ÁÈ fiïô ÙÔ appleôùèì ÛÈÌÔ ÛıÂÓÂ. Ó Ó applefi ÙÔ ÛıÂÓ Ì ΠÏÔ ıë ÓfiÛÔ ÙÔ apple Ô ÂÓÙ ÚÔ - ÔÚıÔ ÂÓ ÂÌÊ ÓÈÛ appleâúèûûfiùâú applefi Ó Î ÎÏÔÊÔÚÔ ÓÙ Î ÚÎÈÓÈÎ Î ÙÙ Ú Ó 7,5 ml Ì ÙÔ. Ó Î 3: appleôùâï ÛÌ Ù ÙË CELLSEARCH Circulating Tumor Cell Assay Û ÛıÂÓ Ì ΠÏÔ ıë ÓfiÛÔ ÙÔ apple Ô ÂÓÙ ÚÔ - ÔÚıÔ Ì appleô Û ÏÏ ıëîâ appleúèó applefi ÙË È ÈÎ Û ÏÔ ıë ÓfiÛÔ ˆÏ Ó 1 ˆÏ Ó 2 ˆÏ Ó 3 ˆÏ Ó 4 ÓÔÏÔ N 55 55 53 47 210 ÚÔ ÙÈÌÒÓ 0-1 0-1 0-1 0-1 0-1 ª ÛË ÙÈÌ 0,1 0,0 0,0 0,1 0,0 SD 0,2 0,1 0,2 0,3 0,2 % >_ 1 CTC 3 (5%) 1 (2%) 2 (4%) 4 (9%) 10 (5%) % >_ 2 CTC 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) ÓÔÏÔ N 149 135 284 68 64 132 81 71 152 ÚÔ ÙÈÌÒÓ CTC 0-1 0-1 0-1 0-1 0-1 0-1 0-1 0-1 0-1 ª ÛË ÙÈÌ CTC 0-0 0-0 0-0 0-0 0-0 0-0 0-0 0-0 0-0 CTC SD 0,1 0,2 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,2 0,2 N (%) >_ 1 CTC 2 (1%) 4 (3%) 6 (2%) 1 (1%) 1 (2%) 2 (2%) 1 (1%) 3 (4%) 4 (3%) N (%) >_ 2 CTC 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) ÙËÓ ÈÎfiÓ 1 ÂÌÊ Ó ÂÙ È Ë Û ÓfiÙËÙ ÙˆÓ CTC Û Ó ÛÙÈÎ ÁÈ ÙÔ ÁÈ ÂıÂÏÔÓÙ Î È ÙÔ ÛıÂÓ Ì ΠÏÔ ıë ÓfiÛÔ (ÔÌ ÂÏ Á Ô ) Î È ÁÈ ÙÔ ÛıÂÓ Ì MBC, MCRC Î È MPC appleúèó applefi ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ Î È ÁÈ 1 Ì Ó appleâú appleô ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ. VII-EL

ÈÎfiÓ 1: ÓfiÙËÙ ÙˆÓ CTC Û ÔÌ Â ÂÏ Á Ô ( ÙÔÌ ˆÚ Î ÚÎ ÓÔ) Î È Û ÛıÂÓ Ì ÌÂÙ ÛÙ ÙÈÎfi Î ÚÎ ÓÔ ÙÔ Ì ÛÙÔ 1 (MBC), ÌÂÙ ÛÙ ÙÈÎfi Î ÚÎ ÓÔ ÙÔ apple Ô ÂÓÙ ÚÔ - ÔÚıÔ 2 (MCRC) ÌÂÙ ÛÙ ÙÈÎfi Î ÚÎ ÓÔ ÙÔ appleúôûù ÙË 3 (MPC) appleúèó applefi ÙËÓ Ó ÚÍË Ó ÁÚ ÌÌ ıâú appleâ (ÂÓ ÚÎÙ ÚÈ ) Î È ÁÈ ~2-5  ÔÌ Â ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ. 1 ÏËÚÔÊÔÚ Â ÁÈ ÙÔÓ appleïëı ÛÌfi Ó ÊÔÚ Ì MBC Ó Î 1 ÙˆÓ ÎÏÈÓÈÎÒÓ Ô ËÁÈÒÓ Ú ÛË. 2 ÏËÚÔÊÔÚ Â ÁÈ ÙÔÓ appleïëı ÛÌfi Ó ÊÔÚ Ì MCRC Ó Î 12 ÙˆÓ ÎÏÈÓÈÎÒÓ Ô ËÁÈÒÓ Ú ÛË. 3 ÏËÚÔÊÔÚ Â ÁÈ ÙÔÓ appleïëı ÛÌfi Ó ÊÔÚ Ì MPC Ó Î 22 ÙˆÓ ÎÏÈÓÈÎÒÓ Ô ËÁÈÒÓ Ú ÛË. à ƒ ƒπ π Ó ÎÙËÛË Â ÁÌ Ù Ì ÙÔ applefi ÁÈ fiùúè ÔÌÔÁÂÓÔappleÔÈ ıëî Ó Î È Ù apple ÓÙ applefi Ù ÍÈ ÎÏ ÛÌ Ù 7,5 ml ÂÌ ÔÏÈ ÛÙËÎ Ó Ì appleâú appleô 1300, 325, 81, 20 Î È 5 Î ÏÏÈÂÚÁËÌ Ó Î ÙÙ Ú Î ÚÎ ÓÔ ÙÔ Ì ÛÙÔ (SK-BR-3). ÎÙÔ ÛˆÏ Ó appleâúèâ  ÌË ÂÌ ÔÏÈ ÛÌ ÓÔ ÁÈ ÔÌÔÁÂÓÔappleÔÈËÌ ÓÔ Ì Î È ÚËÛÈÌÔappleÔÈ ıëîâ ˆ ÛËÌÂ Ô ÌË Ó. Ù Ù Â ÁÌ Ù appleô Ï ıëî Ó Û ÂappleÂÍÂÚÁ Û ÛÙÔ CELLTRACKS AUTOPREP System Ì ÙÔ CELLSEARCH Circulating Tumor Cell Kit Î È ÔÈ ÙÈÌ CTC appleúôû ÈÔÚ ÛÙËÎ Ó ÛÙÔ CELLTRACKS ANALYZER II. Ô appleâ Ú Ì Âapple Ó Ï ÊıËΠÁÈ Ù ÛÛÂÚÈ ÎfiÌË fiùúèâ. È ÙÈÌ ÙˆÓ Î ÙÙ ÚˆÓ appleô apple Ú ÙËÚ ıëî Ó ÂÈÛ ıëû Ó Û ÁÚ ÊÈÎ apple Ú ÛÙ ÛË ÛÂ Û ÛË ÌÂ Ù Ó ÌÂÓfiÌÂÓ appleôùâï ÛÌ Ù Î ÙÙ ÚˆÓ. appleôùâï ÛÌ Ù Û ÓÔ ÔÓÙ È ÛÙÔÓ Ó Î 4. Ó Î 4: ÔÛÔÛÙÈ Â ÂÎÙÈÌ ÛÂÈ Ó Ó ÛË. Ó ÌÂÓfiÌÂÓÔ ÚÈıÌfi Î ÚÎÈÓÈÎÒÓ Î ÙÙ ÚˆÓ ª ÛÔ apple Ú ÙËÚÔ ÌÂÓÔ ÚÈıÌfi Î ÚÎÈÓÈÎÒÓ Î ÙÙ ÚˆÓ ŸÚÈ È Î Ì ÓÛË appleôûôûùè Ó ÎÙËÛË 1300 1215 91 ˆ 95% 325 308 82 ˆ 101% 81 85 80 ˆ 136% 20 22 95 ˆ 140% 5 7 120 ˆ 200% È ÙÔÓ appleúôû ÈÔÚÈÛÌfi ÙÔ ÁÂÓÈÎÔ ÙÔ Î Ï ÙÂÚÔ Ù ÈÚÈ ÛÌ ÙÔ ÂÏ ÛÙˆÓ ÙÂÙÚ ÁÒÓˆÓ, ÁÈ ÙË Û ÁÎÚÈÛË ÙË apple Ú ÙËÚËıÂ Û Î È ÙË Ó ÌÂÓfiÌÂÓË ÙÈÌ Î ÙÙ ÚˆÓ Û fiï ÁÂÓÈÎÒ Ù Â ÔÌ Ó, ÈÂÓÂÚÁ ıëîâ Ó Ï ÛË ÁÚ ÌÌÈÎ apple ÏÈÓ ÚfiÌËÛË. ÂÍ ÛˆÛË apple ÏÈÓ ÚfiÌËÛË ÁÈ Ù 30 Ù Â ÁÌ Ù Ù Ó Y = 0,93x + 3,87 Ì R 2 = 0,999 (R = 0,999). appleôùâï ÛÌ Ù ÙË ÌÂÏ ÙË Ù Â ÓÔ Ó fiùè Î Ù Ì ÛÔÓ fiúô ÛÙÔ ÂÍÂÙ fiìâóô  ÚÔ ÙÈÌÒÓ CTC, Ë Ó ÎÙËÛË, fiappleˆ Û Ó ÁÂÙ È applefi ÙËÓ Ó Ï ÛË apple ÏÈÓ ÚfiÌËÛË, Â Ó È 93%.  ÔÌ ÓË ÙË ÁÚ ÌÌÈÎ applefiîúèûë ÙˆÓ ÌÂÙÚ ÛÂˆÓ Î ÚÎÈÓÈÎÒÓ Î ÙÙ ÚˆÓ, ı Ó Ì Ó ÌÂ Ë ÎÏ ÛË ÙÔ ÁÚ Ê Ì ÙÔ apple Ú ÙËÚÔ ÌÂÓˆÓ Ó ÓÙÈ Ó ÌÂÓfiÌÂÓˆÓ ÙÈÌÒÓ Ó Â Ó È 1,0. øûùfiûô, Ë ÎÏ ÛË Ù Ó 0,93. Ùfi ÔÊ ÏÂÙ È ÛÙÔ fiùè ÙÔ CELLTRACKS AUTOPREP System Ì ÙÔ CELLSEARCH CTC Kit appleâúèï Ì ÓÂÈ ÙË Û ÏÏË Ë Î È ÙË Û Ì ÓÛË ÊıÔÚÈÛÌÔ Î ÙÙ ÚˆÓ ÛÙÂÚ applefi Ó Ó ÛË Î È Î Ù Ì ÙÚËÛË applefi ÙÔ CELLTRACKS ANALYZER II. appleòïâè VIII-EL

Î ÙÙ ÚˆÓ ı ÌappleÔÚÔ Û ÂappleÔÌ Óˆ Ó ÔÊ ÏÂÙ È Û ÌÈ applefi ÙÈ apple Ú Î Ùˆ appleèı ÓfiÙËÙ : 1) Ó ÎÙËÛË ÙÔ 93% ÌfiÓÔ ÙˆÓ Î ÚÎÈÓÈÎÒÓ Î ÙÙ ÚˆÓ appleô Ô Ó ÂÌ ÔÏÈ ÛÙ Û 7,5 ml Ì ÙÔ applefi ÙÔ CELLTRACKS AUTOPREP System, 2) Ó Ó ÛË ÙÔ 93% ÌfiÓÔ ÙˆÓ Î ÚÎÈÓÈÎÒÓ Î ÙÙ ÚˆÓ appleô ÂÌÊ Ó ÔÓÙ È ÛÙÔ ı Ï ÌÔ Â ÁÌ ÙÔ ÙÔ CELLTRACKS ANALYZER II 3) Û Ó ÛÌfi ÙÒÓ ÙˆÓ Ô appleëáòó ÛÊ ÏÌ ÙÔ. Ú ÌÌÈÎfiÙËÙ / Ó ÊÂÚfiÌÂÓ fiúè È Î Ì ÓÛË ŒÓ ÏÏÔ ÙÚfiappleÔ ÂÍ Ù ÛË ÙˆÓ appleúôëáô ÌÂÓˆÓ Â ÔÌ ÓˆÓ Â Ó È Ó Ó Ï ıô Ó ˆ ÛÂÈÚ Ú ÈÒÛÂˆÓ ÁÈ ÙËÓ ÍÈÔÏfiÁËÛË ÙË ÁÚ ÌÌÈÎfiÙËÙ ÙË ÔÎÈÌ Û. Ê ÈÚ Û Ì ÙË Û Á Ô Û ÌÂÙ ÏËÙ ÙË Âapple ÙÔÈ ÂÎ Ùfi Ó ÎÙËÛË ÚËÛÈÌÔappleÔÈÒÓÙ ÙËÓ apple Ú ÙËÚÔ ÌÂÓË ÙÈÌ ÛÙÔ Ú ÈÎfi  ÁÌ ÛÙË ÛÂÈÚ Ú ÈÒÛÂˆÓ ( ËÏ. ÛÙÔÓ appleúòùô ÛˆÏ Ó ) È ÙˆÓ Û ÓÙÂÏÂÛÙÒÓ Ú ˆÛË ÁÈ Ó appleúôû ÈÔÚ ÛÔ Ì ÙÈ Ó ÌÂÓfiÌÂÓ ÙÈÌ ÁÈ ÙË ÛÂÈÚ ÙˆÓ Ú ÈÒÛÂˆÓ ÁÈ Î ıâ  ÁÌ applefi ÛıÂÓ. ÏÈÓ ÚfiÌËÛË fiïˆó ÙÒÓ ÙˆÓ ÙÈÌÒÓ ÙˆÓ apple Ú ÙËÚÔ ÌÂÓˆÓ Î ÚÎÈÓÈÎÒÓ Î ÙÙ ÚˆÓ ˆ appleúô ÙÈ Ó ÌÂÓfiÌÂÓ ÙÈÌ Î ÚÎÈÓÈÎÒÓ Î ÙÙ ÚˆÓ apple ˆÛ ÎÏ ÛË 1,007, ÛËÌÂ Ô ÙÔÌ ÙˆÓ ÍfiÓˆÓ ÙÔ 3,0 Î È R 2 = 0,990 (R = 0,995). appleôì Óˆ, ÌÂÙ ÙËÓ appleôì ÎÚ ÓÛË ÙË Âapple ÙÔÈ ÂÎ Ùfi Ó ÎÙËÛË ( appleòïâè Î ÙÙ ÚˆÓ) applefi ÙÈ ÙÈÌ CTC ÁÈ Î ı Ó applefi Ù Ú ÈÎ Â ÁÌ Ù, Ë Ó Ï ÛË ÙˆÓ Â ÔÌ ÓˆÓ È apple ÛÙˆÛ fiùè Ë Ó Ó ÛË ÙÔ CTC Ù Ó ÁÚ ÌÌÈÎ apple Óˆ ÛÙÔ Ó ÊÂÚfiÌÂÓÔ fiúèô È Î Ì ÓÛË applefi 0 ˆ 1238 Î ÚÎÈÓÈÎ Î ÙÙ Ú. ŸÚÈ Ó Ó ÛË ŒÓ CTC Ó 7,5 ml ÌappleÔÚÂ Ó ÓÈ Ó ıâ applefi ÙÔ CELLTRACKS ANALYZER II apple Ú ÔÓÙ fiúèô Ó Ó ÛË 1 CTC Ó Ê ÛÈÁÁ. ÁÚ ÌÌÈÎ apple ÏÈÓ ÚfiÌËÛË Â ÓÂÈ fiùè Î Ù Ì ÛÔ fiúô, ÙÔ 93% ÙÔ CTC appleô ÂÌÊ Ó ÂÙ È Û  ÁÌ Ì ÙÔ 7,5 ml Ó ÎÙ ıëîâ ÌÂ Ú ÛË ÙÔ CELLTRACKS AUTOPREP System ( Ï. ÂÓfiÙËÙ Ó ÎÙËÛË). appleòïâè appleâú appleô ÙÔ 7% ÙˆÓ CTC ÛÙÔ Â ÁÌ ÂÓ Âapple ÚΠÁÈ Ì ˆÛË ÙÔ ÔÚ Ô Ó Ó ÛË, appleô Â Ó È 1 CTC. apple Ó ÏË ÈÌfiÙËÙ :. apple Ó ÏË ÈÌfiÙËÙ Û ÛÙ Ì ÙÔ Ì ÙÔ CELLSEARCH Circulating Tumor Cell Control Ú Í ˆÚÈÛÙ Â ÁÌ Ù ÙÔ CELLSEARCH Circulating Tumor Cell Control apple Ú ÛΠÛÙËÎ Ó Î È appleô Ï ıëî Ó Û ÂappleÂÍÂÚÁ Û Î ıâ Ì Ú ÁÈ 30 ËÌ ÚÂ Û ÌÊˆÓ Ì ÙË Ì ıô Ô apple Ú ÙÂÙ Ì ÓË Ó Ï ÛË ÙË Ô ËÁ EP5-A 2 ÙË NCCLS. ıâ ÊÈ ÏË Â ÁÌ ÙÔ Ì Ú ÛË appleâúè ÂÈ ÌÈ ÌËÏ Î È ÌÈ ËÏ Û ÁÎ ÓÙÚˆÛË Î ÙÙ ÚˆÓ applefi ÌÈ ÌÔÓÈÌÔappleÔÈËÌ ÓË ÁÚ ÌÌ Î ÙÙ ÚˆÓ appleô ÂÈ appleúô ÚˆÌ ÙÈÛÙ ÌÂ Ô È ÊÔÚÂÙÈÎ ÊıÔÚÔ ÚˆÛÙÈÎ. ÛÙ ÙÈÛÙÈÎ ÂappleÂÍÂÚÁ Û ÁÈ Ù ËÏ Î È Ù ÌËÏ Î ÙÙ Ú ÂÏ Á Ô apple ÚÔ ÛÈ ÂÙ È Î ÙˆÙ Úˆ appleâúèïëappleùèî. Ó Î 5: ÂÚ ÏË Ë ÙˆÓ Ó Ï ÛÂˆÓ ÎÚÈ Â Ã ÌËÏfi À ËÏfi N 99 99 ª ÛÔ fiúô ÚÈıÌÔ Î ÙÙ ÚˆÓ 48 969 appleèî applefiîïèûë ÔÏÈÎ ÎÚ ÂÈ (S T ) % CV 18% 5%. apple Ó ÏË ÈÌfiÙËÙ Û ÛÙ Ì ÙÔ Ì  ÁÌ Ù ÛıÂÓÒÓ. ªÂÙ ÛÙ ÙÈÎfi Î ÚÎ ÓÔ ÙÔ Ì ÛÙÔ (MBC) ŒÓ Û ÓÔÏÔ applefi 163 ÈappleÏfiÙ apple  ÁÌ Ù Ì ÙÔ Û ÏÏ ıëî Ó applefi 47 ÛıÂÓ Ì ÌÂÙ ÛÙ ÙÈÎfi Î ÚÎ ÓÔ ÙÔ Ì ÛÙÔ Î Ù ÙË È ÚÎÂÈ ÙË ÎÏÈÓÈÎ ÌÂÏ ÙË.  ÁÌ Ù Ù appleô Ï ıëî Ó Û ÂappleÂÍÂÚÁ Û Û appleôïï ÂÚ ÓËÙÈÎ Î ÓÙÚ ÁÈ Ó appleúôû ÈÔÚÈÛÙÂ Ë Âapple Ó ÏË ÈÌfiÙËÙ ÙˆÓ ÌÂÙÚ ÛÂˆÓ CTC. ÂÍ ÛˆÛË apple ÏÈÓ ÚfiÌËÛË ÁÈ ÙË Û ÁÎÚÈÛË ÙÒÓ ÙˆÓ 163 ÈappleÏfiÙ appleˆó ÂÈÁÌ ÙˆÓ Ù Ó Y = 0,98x + 0,67, R 2 = 0,99. ÙËÓ ÈÎfiÓ 2 ÂÌÊ Ó ÂÙ È Ó ÓÂÊÂÏfiÁÚ ÌÌ ÙˆÓ ÈappleÏfiÙ appleˆó appleôùâïâûì ÙˆÓ CTC ÛÙÔ Ì applefi ÛıÂÓ Ì MBC appleô appleâèîôó ÛÙËÎ Ó ÁÚ ÊÈÎ Û ÏÔÁ ÚÈıÌÈÎ ÎÏ Ì Î, Ì ÙÈÌ Î ÙˆÊÏ Ô 5 CTC appleô appleô ÂÈÎÓ ÂÙ È applefi È ÎÂÎÔÌÌ Ó ÁÚ ÌÌ. IX-EL

ÈÎfiÓ 2. apple Ó ÏË ÈÌfiÙËÙ ÚÈıÌÒÓ CTC Û ÈappleÏfiÙ apple  ÁÌ Ù MBC (n=163) ÌÂ Ì ÛË ÙÈÌ <5 >5 CTC Ó 7,5 ml Ì ÙÔ. ÈÎfiÓ 2 ËÌ ˆÛË: Ó ÂÙ È Ó apple Ú Ô Ó apple Óˆ applefi Ó ÛËÌ appleô appleâúù ıâóù È apple Óˆ applefi ÏÏÔ ÛËÌ Ô. È apple Ú ÂÈÁÌ, Û Ùfi ÙÔ ÁÚ ÊËÌ, apple Ú Ô Ó 50 appleâúèappleùòûâè (31%) fiappleô Î È ÔÈ Ô ÔÎÈÌ ÛÙÈÎÔ ÛˆÏ ÓÂ Â Ó 0 CTC, 18 appleâúèappleùòûâè (11%) fiappleô Ô ˆÏ Ó 1   0 CTC Î È Ô ˆÏ Ó 2   1 CTC Î È ÏÏ 18 appleâúèappleùòûâè (11%) fiappleô Ô ˆÏ Ó 1   1 CTC Î È Ô ˆÏ Ó 2   0 CTC. ªÂÙ ÛÙ ÙÈÎfi Î ÚÎ ÓÔ ÙÔ apple Ô ÂÓÙ ÚÔ - ÔÚıÔ (MCRC) ŒÓ Û ÓÔÏÔ 1.627 ÈappleÏfiÙ appleˆó ÂÈÁÌ ÙˆÓ Ì ÙÔ Û ÏÏ ıëî Ó applefi 430 ÛıÂÓ Ì MCRC Î Ù ÙË È ÚÎÂÈ ÙË ÎÏÈÓÈÎ ÌÂÏ ÙË.  ÁÌ Ù Ù appleô Ï ıëî Ó Û ÂappleÂÍÂÚÁ Û Û appleôïï ÂÚ ÓËÙÈÎ Î ÓÙÚ ÁÈ Ó appleúôû ÈÔÚÈÛÙÂ Ë Âapple Ó ÏË ÈÌfiÙËÙ ÙˆÓ ÌÂÙÚ ÛÂˆÓ CTC. ÂÍ ÛˆÛË apple ÏÈÓ ÚfiÌËÛË ÁÈ ÙË Û ÁÎÚÈÛË ÙÒÓ ÙˆÓ 1.627 ÈappleÏfiÙ appleˆó ÂÈÁÌ ÙˆÓ Ù Ó Y = 0,98x + 0,18, R 2 = 0,96. ÙËÓ ÈÎfiÓ 3 ÂÌÊ Ó ÂÙ È Ó ÓÂÊÂÏfiÁÚ ÌÌ ÙˆÓ ÈappleÏfiÙ appleˆó appleôùâïâûì ÙˆÓ CTC ÛÙÔ Ì applefi ÛıÂÓ Ì MCRC appleô appleâèîôó ÛÙËÎ Ó ÁÚ ÊÈÎ Û ÏÔÁ ÚÈıÌÈÎ ÎÏ Ì Î, Ì ÙÈÌ Î ÙˆÊÏ Ô 3 CTC appleô appleô ÂÈÎÓ ÂÙ È applefi È ÎÂÎÔÌÌ Ó ÁÚ ÌÌ. ÈÎfiÓ 3. apple Ó ÏË ÈÌfiÙËÙ ÚÈıÌÒÓ CTC Û ÈappleÏfiÙ apple  ÁÌ Ù MCRC (n=1627) ÌÂ Ì ÛË ÙÈÌ <3 >3 CTC Ó 7,5 ml Ì ÙÔ. ÈÎfiÓ 3 ËÌ ˆÛË: Ó ÂÙ È Ó apple Ú Ô Ó apple Óˆ applefi Ó ÛËÌ appleô appleâúù ıâóù È apple Óˆ applefi ÏÏÔ ÛËÌ Ô. È apple Ú ÂÈÁÌ, Û Ùfi ÙÔ ÁÚ ÊËÌ, apple Ú Ô Ó 975 appleâúèappleùòûâè (60%) fiappleô Î È ÔÈ Ô ÔÎÈÌ ÛÙÈÎÔ ÛˆÏ ÓÂ Â Ó 0 CTC, 116 appleâúèappleùòûâè (7%) fiappleô Ô ˆÏ Ó 1   0 CTC Î È Ô ˆÏ Ó 2   1 CTC Î È ÏÏ 109 appleâúèappleùòûâè (7%) fiappleô Ô ˆÏ Ó 1   1 CTC Î È Ô ˆÏ Ó 2   0 CTC. X-EL

È È Î Ì ÓÛÂÈ ÙÔ ÚÈıÌÔ CTC Ó ÔÎÈÌ ÛÙÈÎfi ÛˆÏ Ó ÂÈÁÌ ÙˆÓ Ì ÙÔ applefi ÛıÂÓ Ì ÌÂÙ ÛÙ ÙÈÎfi Î ÚÎ ÓÔ ÙÔ Ì ÛÙÔ Î È ÙÔ apple Ô ÂÓÙ ÚÔ - ÔÚıÔ ÂÌÊ Ó ÔÓÙ È ÛÙÈ ÈÎfiÓ 2 & ÈÎfiÓ 3. Î Ù ÓÔÌ ÛappleÔÚ ÈÎÒÓ Û Ì ÓÙˆÓ (fiappleˆ Î ÚÎÈÓÈÎÒÓ Î ÙÙ ÚˆÓ) ÂÓÙfi  ÔÌ ÓÔ fiáîô Â Ó È Ù Î È ÓÂÍ ÚÙËÙË applefi ÙÔ Î ÙÙ ÚÔ ÙÔÓ Ù appleô ÙË ÓfiÛÔ. Ô ÁÂÁÔÓfi Ùfi Ú ÎÙËÚ ÂÙ È Î Ï ÙÂÚ applefi ÙËÓ Î Ù ÓÔÌ Poisson ÌÈ Ì ıëì ÙÈÎ Ì ıô Ô appleô ÂÊ ÚÌfi ÂÙ È applefi Û ÛÙ Ì Ù ÌÔÓÙÂÏÔappleÔ ËÛË fiappleô Ë appleèı ÓfiÙËÙ Ó appleúôî ÂÈ Ó Û Ì Ó Â Ó È appleôï ÌËÏ ÏÏ Ô ÚÈıÌfi ÙˆÓ Â Î ÈÚÈÒÓ ÁÈ Ó Ù ÙÔÈÔ Û Ì Ó Â Ó È ÌÂÁ ÏË. 5 È ÔÎÈÌ ÛÙÈÎÔ ÛˆÏ Ó Ì appleôï ÌËÏ appleúôûù ÙÈÎ ÙÈÌ CTC, Â Ó È Â ÏÔÁÔ Ó Ó Ì ÓÔ ÌÂ È Î Ì ÓÛÂÈ Û appleôùâï ÛÌ Ù apple ÚfiÌÔÈ Ì ٠appleô ÂÌÊ Ó ÔÓÙ È ÛÙÈ ÈÎfiÓ 2 & ÈÎfiÓ 3. appleâè ÔÈ Ô appleúôëáô ÌÂÓ ÌÂÏ Ù Û ÛıÂÓ Ì MBC Î È MCRC ÂÌÊ ÓÈÛ Ó Û Â fió apple ÓÔÌÔÈfiÙ apple appleôùâï ÛÌ Ù, ÂÓ appleú ÁÌ ÙÔappleÔÈ ıëîâ Û ÁÎÚÈÛË ÙˆÓ ÚÈıÌÒÓ CTC Ó ÛˆÏ Ó Û  ÁÌ Ù Ì ÙÔ applefi ÛıÂÓ Ì ÌÂÙ ÛÙ ÙÈÎfi Î ÚÎ ÓÔ ÙÔ appleúôûù ÙË Î Ù ÙËÓ ÎÏÈÓÈÎ ÔÎÈÌ appleúôûù ÙÈÎÒÓ CTC ÙÔ CELLSEARCH. øûùfiûô, Ù appleôùâï ÛÌ Ù applefi ÓÂÍ ÚÙËÙË ÌÂÏ ÙË Ì ÙËÓ Ù ÓÔÏÔÁ CELLSEARCH appleô ÈÂÓÂÚÁ ıëîâ ÛÙÔ ÓÙÚÔ ÚÎ ÓÔ ÙÔ Memorial Sloan-Kettering ÂÈÍ fiùè ÂÓ apple Ú Ô Ó Û ÛÙËÌ ÙÈÎ È Î Ì ÓÛÂÈ ÌÂÙ Í ı ÛÂˆÓ ÛˆÏ ÓˆÓ Û ÌÂÙÚ ÛÂÈ CTC appleô ÂÌapple appleùô Ó Û  ÚÔ ÙÈÌÒÓ applefi 0 ˆ 1192 CTC Ó ÛˆÏ Ó Û ÛıÂÓ Ì ÌÂÙ ÛÙ ÙÈÎfi Î ÚÎ ÓÔ ÙÔ appleúôûù ÙË. 4 µib π ƒ ºπ 1. Cancer Biology, 3 rd edition, Ray Ruddon 1995 2. NCCLS Approved Guideline EP5-A, Evaluation of Precision Performance of Clinical Chemistry Devices. 3. NCCLS Approved Guideline C28-A2, How to Define and Determine Reference Intervals in the Clinical Laboratory. 4. Shaffer DR, Leversha MA, Danila DC, Lin O, Gonzalez-Espinoza R, Gu B, Anand A, Smith K, Maslak, P, Doyle GV, Terstappen LWMM, Lilja H, Heller G, Fleisher M and Scher HI. Circulating Tumor Cell Analysis in Patients with Progressive Castration-Resistant Prostate Cancer, Clinical Cancer Research, Vol 13 No.7: 2023-2029, (2007). 5. Tibbe A.G.J, Miller C.M and Terstappen LWMM Statistical Considerations for Enumeration of Circulating Tumor Cells, Cytometry Part A 71a:154-162 (2007). XI-EL

REF 7900001 ÈÙ 16 ÔÎÈÌ ÛÈÒÓ Circulating Tumor Cell Kit ( appleèıëïè Îfi) ª π π ø πªø 1-EL

Ó Î appleâúèâ ÔÌ ÓˆÓ 1 ÛıÂÓ Ì ÌÂÙ ÛÙ ÙÈÎfi Î ÚÎ ÓÔ ÙÔ Ì ÛÙÔ (MBC)...6 1.1 ÓfiÙËÙ CTC...6 1.2 Ó Ï ÛË ÙË ÂappleÈ ˆÛË ˆÚ ÂÍ ÏÈÍË (PFS) Û ÛıÂÓ Ì MBC...7 1.2.1 appleè ˆÛË ˆÚ ÂÍ ÏÈÍË (PFS) Ì ÛË Ù ÂÓ ÚÎÙ ÚÈ appleôùâï ÛÌ Ù CTC...7 1.2.2 appleè ˆÛË ˆÚ ÂÍ ÏÈÍË (PFS) Ì ÛË appleôùâï ÛÌ Ù Âapple Ó ÏËappleÙÈÎÒÓ Ó Ï ÛÂˆÓ CTC...7 1.2.3 Ì ˆÛË Ë ÍËÛË ÙË ÙÈÌ CTC appleúô Ï appleâè ÂÏÙÈˆÌ ÓË ÌÂÈˆÌ ÓË ÂappleÈ ˆÛË ˆÚ ÂÍ ÏÈÍË (PFS)...8 1.3 Ó Ï ÛË ÁÂÓÈÎ ÂappleÈ ˆÛË (OS) ÛıÂÓÒÓ Ì MBC...9 1.3.1 Ó Ï ÛË ÁÂÓÈÎ ÂappleÈ ˆÛË (OS) Ì ÛË Ù ÂÓ ÚÎÙ ÚÈ appleôùâï ÛÌ Ù CTC...9 1.3.2 ÂÓÈÎ ÂappleÈ ˆÛË (OS) Ì ÛË appleôùâï ÛÌ Ù Âapple Ó ÏËappleÙÈÎÒÓ Ó Ï ÛÂˆÓ CTC...10 1.3.3 Ì ˆÛË Ë ÍËÛË ÙË ÙÈÌ CTC appleúô Ï appleâè ÂÏÙÈˆÌ ÓË ÌÂÈˆÌ ÓË ÁÂÓÈÎ ÂappleÈ ˆÛË...10 1.3.4 Ó Ï ÛË apple ÏÈÓ ÚfiÌËÛË Ì ÌÂÙ ÏËÙ Î Ù Cox Û ÛıÂÓ Ì MBC...11 1.3.5 Ó Ï ÛË apple ÏÈÓ ÚfiÌËÛË appleôïï appleïòó ÌÂÙ ÏËÙÒÓ Î Ù Cox Û ÛıÂÓ Ì MBC...12 1.4 ÃÚ ÛË ÙˆÓ CTC ÁÈ ÙËÓ apple Ú ÎÔÏÔ ıëûë ÙË ÎÏÈÓÈÎ Î Ù ÛÙ ÛË ÙÔ ÌÂÙ ÛÙ ÙÈÎÔ Î ÚÎ ÓÔ ÙÔ Ì ÛÙÔ...14 1.4.1 ÛË ÌÂÙ Í ÙË ÂappleÈ ˆÛË, ÙˆÓ CTC Î È ÙË ÍÈÔÏfiÁËÛË ÙË ÓfiÛÔ Ì appleâèîôóèûùèî ÌÂıfi Ô...14 1.4.2 CTC...15 1.4.3 appleâèîfióèûë...15 1.4.4 ÛË ÙË ÂappleÈ ˆÛË Ì ÙËÓ appleâèîfióèûë Î È Ù CTC...15 1.4.5 ÌÊˆÓ Â ÌÂÙ Í ÙˆÓ CTC Î È ÙË ÎÙÈÓÔÏÔÁÈÎ apple Ú ÎÔÏÔ ıëûë...17 1.4.6 CTC ˆ Û ÌappleÏËÚˆÌ ÙÈÎfi Ô ıëì appleâèîfióèûë...19 1.5 ªÂÙ ÏËÙfiÙËÙ ÙÔ CTC Î È ÙˆÓ ÎÙÈÓÔÏÔÁÈÎÒÓ ÍÈÔÏÔÁ ÛˆÓ...20 1.5.1 CTC...20 1.5.2 appleâèîfióèûë...20 2 ÛıÂÓ Ì ÌÂÙ ÛÙ ÙÈÎfi Î ÚÎ ÓÔ ÙÔ apple Ô ÂÓÙ ÚÔ - ÔÚıÔ (MCRC)...20 2.1 ÓfiÙËÙ CTC...21 2.2 Ó Ï ÛË ÙË ÂappleÈ ˆÛË ˆÚ ÂÍ ÏÈÍË (PFS) Û ÛıÂÓ Ì MCRC...22 2.2.1 appleè ˆÛË ˆÚ ÂÍ ÏÈÍË (PFS) Ì ÛË Ù ÂÓ ÚÎÙ ÚÈ appleôùâï ÛÌ Ù CTC...22 2.2.2 appleè ˆÛË ˆÚ ÂÍ ÏÈÍË (PFS) Ì ÛË appleôùâï ÛÌ Ù Âapple Ó ÏËappleÙÈÎÒÓ Ó Ï ÛÂˆÓ CTC...23 2.2.3 Ì ˆÛË Ë ÍËÛË ÙË ÙÈÌ CTC appleúô Ï appleâè ÂÏÙÈˆÌ ÓË ÌÂÈˆÌ ÓË ÂappleÈ ˆÛË ˆÚ ÂÍ ÏÈÍË (PFS)...24 2.3 Ó Ï ÛË ÁÂÓÈÎ ÂappleÈ ˆÛË (OS) ÛıÂÓÒÓ Ì MCRC...24 2.3.1 Ó Ï ÛË ÁÂÓÈÎ ÂappleÈ ˆÛË (OS) Ì ÛË Ù ÂÓ ÚÎÙ ÚÈ appleôùâï ÛÌ Ù CTC...24 2.3.2 ÂÓÈÎ ÂappleÈ ˆÛË (OS) Ì ÛË appleôùâï ÛÌ Ù Âapple Ó ÏËappleÙÈÎÒÓ Ó Ï ÛÂˆÓ CTC...25 2.3.3 Ì ˆÛË Ë ÍËÛË ÙË ÙÈÌ CTC appleúô Ï appleâè ÂÏÙÈˆÌ ÓË ÌÂÈˆÌ ÓË ÁÂÓÈÎ ÂappleÈ ˆÛË...26 2.3.4 Ó Ï ÛË apple ÏÈÓ ÚfiÌËÛË Ì ÌÂÙ ÏËÙ Î Ù Cox Û ÛıÂÓ Ì MCRC...27 2.3.5 Ó Ï ÛË apple ÏÈÓ ÚfiÌËÛË appleôïï appleïòó ÌÂÙ ÏËÙÒÓ Î Ù Cox Û ÛıÂÓ Ì MCRC...27 2.4 ÃÚ ÛË ÙÔ CTC ÁÈ ÙËÓ apple Ú ÎÔÏÔ ıëûë ÙË ÎÏÈÓÈÎ Î Ù ÛÙ ÛË ÙÔ ÌÂÙ ÛÙ ÙÈÎÔ Î ÚÎ ÓÔ ÙÔ apple Ô ÂÓÙ ÚÔ - ÔÚıÔ...29 2.4.1 ÛË ÌÂÙ Í ÙË ÂappleÈ ˆÛË, ÙˆÓ CTC Î È ÙË ÍÈÔÏfiÁËÛË ÙË ÓfiÛÔ Ì appleâèîôóèûùèî ÌÂıfi Ô...29 2.4.2 CTC...29 2.4.3 appleâèîfióèûë...29 2.4.4 ÛË ÌÂÙ Í ÙË ÂappleÈ ˆÛË ÛÂÈ appleâèîfióèûë Î È ÙˆÓ CTC...29 2.4.5 ÌÊˆÓ Â ÌÂÙ Í ÙÔ CTC Î È ÙË ÎÙÈÓÔÏÔÁÈÎ apple Ú ÎÔÏÔ ıëûë Û ÛıÂÓ Ì MCRC...31 2.4.6 CTC ˆ Û ÌappleÏËÚˆÌ ÙÈÎfi Ô ıëì appleâèîfióèûë...33 2-EL

3 ÛıÂÓ Ì ÌÂÙ ÛÙ ÙÈÎfi Î ÚÎ ÓÔ ÙÔ appleúôûù ÙË (MPC)...34 3.1 ÓfiÙËÙ CTC...35 3.2 Ó Ï ÛË ÙË ÂappleÈ ˆÛË ˆÚ ÂÍ ÏÈÍË (PFS) Û ÛıÂÓ Ì MPC...36 3.2.1 appleè ˆÛË ˆÚ ÂÍ ÏÈÍË (PFS) Ì ÛË Ù ÂÓ ÚÎÙ ÚÈ appleôùâï ÛÌ Ù CTC...36 3.2.2 PFS Ì ÛË appleôùâï ÛÌ Ù applefi Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ ÌÂÙÚ ÛÂÈ CTC...36 3.2.3 Ì ˆÛË Ë ÍËÛË ÙË ÙÈÌ CTC appleúô Ï appleâè ÂÏÙÈˆÌ ÓË ÌÂÈˆÌ ÓË ÂappleÈ ˆÛË ˆÚ ÂÍ ÏÈÍË (PFS)...37 3.3 Ó Ï ÛË ÁÂÓÈÎ ÂappleÈ ˆÛË (OS) ÛıÂÓÒÓ Ì MPC...38 3.3.1 Ó Ï ÛË ÁÂÓÈÎ ÂappleÈ ˆÛË (OS) Ì ÛË Ù ÂÓ ÚÎÙ ÚÈ appleôùâï ÛÌ Ù CTC...38 3.3.2 ÂÓÈÎ ÂappleÈ ˆÛË (OS) Ì ÛË appleôùâï ÛÌ Ù Âapple Ó ÏËappleÙÈÎÒÓ Ó Ï ÛÂˆÓ CTC...39 3.3.3 Ì ˆÛË Ë ÍËÛË ÙË ÙÈÌ CTC appleúô Ï appleâè ÂÏÙÈˆÌ ÓË ÌÂÈˆÌ ÓË OS...40 3.3.4 Ó Ï ÛË apple ÏÈÓ ÚfiÌËÛË Ì ÌÂÙ ÏËÙ Î Ù Cox Û ÛıÂÓ Ì MPC...41 3.3.5 Ó Ï ÛË apple ÏÈÓ ÚfiÌËÛË appleôïï appleïòó ÌÂÙ ÏËÙÒÓ Î Ù Cox Û ÛıÂÓ Ì MPC...42 3.4 ÃÚ ÛË ÙˆÓ CTC ÁÈ ÙËÓ apple Ú ÎÔÏÔ ıëûë ÙË ÎÏÈÓÈÎ Î Ù ÛÙ ÛË ÙˆÓ ÛıÂÓÒÓ Ì ÌÂÙ ÛÙ ÙÈÎfi Î ÚÎ ÓÔ ÙÔ appleúôûù ÙË...44 3.4.1 ÛË ÌÂÙ Í ÙË ÂappleÈ ˆÛË, ÙˆÓ CTC Î È ÙË ÍÈÔÏfiÁËÛË ÙË ÓfiÛÔ Ì ÛË ÙÔ PSA...44 3.4.2 ÌÊˆÓ Â ÌÂÙ Í ÙˆÓ ÏÏ ÁÒÓ CTC Î È PSA Û ÛıÂÓ Ì MPC...45 3.4.3 Ó ÛÌfi ÂappleÈapple ˆÓ CTC Î È Ì ˆÛË ÙÔ PSA ÁÈ appleúfi ÏÂ Ë ÙË ÁÂÓÈÎ ÂappleÈ ˆÛË Û ÛıÂÓ Ì MPC...47 ÛÙ appleèó ÎˆÓ Ó Î 1: ËÌÔÁÚ ÊÈÎ ÛÙÔÈ Â ÛıÂÓÒÓ Ì MBC...6 Ó Î 2: appleè ˆÛË ˆÚ ÂÍ ÏÈÍË (PFS) ÁÈ ÛıÂÓ Ì MBC Ì CTC <5 >5 ÛÂ È ÊÔÚÂÙÈÎ ÚÔÓÈÎ ÛËÌÂ...8 Ó Î 3: ÂÓÈÎ ÂappleÈ ˆÛË (OS) ÁÈ ÛıÂÓ Ì MBC Ì CTC <5 >5 ÛÂ È ÊÔÚÂÙÈÎ ÚÔÓÈÎ ÛËÌÂ...10 Ó Î 4: Ó Ï ÛË apple ÏÈÓ ÚfiÌËÛË Ì ÌÂÙ ÏËÙ Î Ù Cox Û ÛıÂÓ Ì MBC...12 Ó Î 5: Ó Ï ÛË apple ÏÈÓ ÚfiÌËÛË appleôïï appleïòó ÌÂÙ ÏËÙÒÓ Î Ù Cox ÁÈ ÙËÓ ÂappleÈ ˆÛË ˆÚ ÂÍ ÏÈÍË Û ÛıÂÓ Ì MBC...13 Ó Î 6: Ó Ï ÛË apple ÏÈÓ ÚfiÌËÛË appleôïï appleïòó ÌÂÙ ÏËÙÒÓ Î Ù Cox ÁÈ ÙË ÁÂÓÈÎ ÂappleÈ ˆÛË Û ÛıÂÓ Ì MBC...14 Ó Î 7: OS ÛıÂÓÒÓ Ì MBC Ì ÍÈÔÏfiÁËÛË CTC ÛÂ È ÛÙËÌ ÂÓfi Ì Ó appleâú appleô ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ Î È ÂÓÙfi ÂÓfi Ì Ó applefi ÙËÓ ÎÙÈÓÔÏÔÁÈÎ ÍÈÔÏfiÁËÛË...16 Ó Î 8: ÁÎÚÈÛË Î Ù ÛıÂÓ Ì MBC ÌÂÙ Í ÙˆÓ CTC Î È ÙË appleâèîfióèûë...18 Ó Î 9: ÁÎÚÈÛË Î Ù apple Ú Ù ÚËÛË MBC ÌÂÙ Í ÙˆÓ CTC Î È ÙË appleâèîfióèûë...18 Ó Î 10: ÁÎÚÈÛË Î Ù ÛıÂÓ Ì MBC ÌÂÙ Í ÙˆÓ CTC Î È ÙË appleâèîfióèûë...19 Ó Î 11: ªÂÙ ÏËÙfiÙËÙ ÎÙÈÓÔÏÔÁÈÎÒÓ ÍÈÔÏÔÁ ÛÂˆÓ Î È ÍÈÔÏÔÁ ÛÂˆÓ CTC Û ÛıÂÓ Ì MBC...20 Ó Î 12: ËÌÔÁÚ ÊÈÎ ÛÙÔÈ Â ÛıÂÓÒÓ Ì MCRC...21 Ó Î 13: appleôîïâèûìô applefi Ó Ï ÛÂÈ ÂappleÈ ˆÛË ˆÚ ÂÍ ÏÈÍË Î È ÁÂÓÈÎ ÂappleÈ ˆÛË Û ÛıÂÓ Ì MCRC...22 Ó Î 14: appleè ˆÛË ˆÚ ÂÍ ÏÈÍË (PFS) ÁÈ ÛıÂÓ Ì MCRC Ì CTC <3 >3 ÛÂ È ÊÔÚÂÙÈÎ ÚÔÓÈÎ ÛËÌÂ...23 Ó Î 15: ÂÓÈÎ ÂappleÈ ˆÛË (OS) ÁÈ ÛıÂÓ Ì MCRC Ì CTC <3 >3 ÛÂ È ÊÔÚÂÙÈÎ ÚÔÓÈÎ ÛËÌÂ...26 Ó Î 16: Ó Ï ÛË apple ÏÈÓ ÚfiÌËÛË Ì ÌÂÙ ÏËÙ Î Ù Cox Û ÛıÂÓ Ì MCRC...27 Ó Î 17: Ó Ï ÛË apple ÏÈÓ ÚfiÌËÛË appleôïï appleïòó ÌÂÙ ÏËÙÒÓ Î Ù Cox Û ÛıÂÓ Ì MCRC...28 Ó Î 18: OS ÛıÂÓÒÓ Ì MCRC Ì ÍÈÔÏfiÁËÛË CTC ÛÂ È ÛÙËÌ ÂÓfi Ì Ó appleâú appleô ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ Î È ÂÓÙfi ÂÓfi Ì Ó applefi ÙËÓ ÎÙÈÓÔÏÔÁÈÎ ÍÈÔÏfiÁËÛË...30 Ó Î 19: ÁÎÚÈÛË Î Ù ÛıÂÓ Ì MCRC Ó ÌÂÛ ÛÙ CTC Î È ÙËÓ appleâèîfióèûë...32 Ó Î 20: ÁÎÚÈÛË Î Ù apple Ú Ù ÚËÛË MCRC Ó ÌÂÛ ÛÙÔ CTC Î È ÙËÓ appleâèîfióèûë...32 Ó Î 21: ÁÎÚÈÛË Î Ù ÛıÂÓ Ì MCRC Ó ÌÂÛ ÛÙ CTC Î È ÙËÓ appleâèîfióèûë...33 Ó Î 22: ËÌÔÁÚ ÊÈÎ ÛÙÔÈ Â ÛıÂÓÒÓ Ì MPC...34 3-EL

Ó Î 23: appleôîïâèûìô applefi ÙÈ Ó Ï ÛÂÈ PFS Î È OS Û ÛıÂÓ Ì MPC...35 Ó Î 24: appleè ˆÛË ˆÚ ÂÍ ÏÈÍË (PFS) ÁÈ ÛıÂÓ Ì MPC Ì CTC <5 >5 ÛÂ È ÊÔÚÂÙÈÎ ÚÔÓÈÎ ÛËÌÂ...37 Ó Î 25: ÂÓÈÎ ÂappleÈ ˆÛË (OS) ÁÈ ÛıÂÓ Ì MPC Ì CTC <5 >5 ÛÂ È ÊÔÚÂÙÈÎ ÚÔÓÈÎ ÛËÌÂ...40 Ó Î 26: Ó Ï ÛË apple ÏÈÓ ÚfiÌËÛË Ì ÌÂÙ ÏËÙ Î Ù Cox Û ÛıÂÓ Ì MPC...42 Ó Î 27: Ó Ï ÛË apple ÏÈÓ ÚfiÌËÛË appleôïï appleïòó ÌÂÙ ÏËÙÒÓ Î Ù Cox Û ÛıÂÓ Ì MPC...43 Ó Î 28: ÁÎÚÈÛË È ÌÂÛË OS ÌÂÙ Í Â ÓÔ Î Î È ÌË Â ÓÔ Î ÔÌ CTC Î È Ì ˆÛË PSA...45 Ó Î 29: ÁÎÚÈÛË ÙˆÓ ÙÈÌÒÓ CTC Î È ÙË Ì ˆÛË ÙÔ PSA Î Ù 30% Û ÛıÂÓ Ì MPC Û 2-5  ÔÌ Â...46 Ó Î 30: ÁÎÚÈÛË Î Ù ÛıÂÓ MPC ÙˆÓ ÙÈÌÒÓ CTC Î È ÙË Ì ˆÛË PSA Î Ù 30% ÛÙÈ 13-20  ÔÌ Â...46 Ó Î 31: ÁÎÚÈÛË Î Ù apple Ú Ù ÚËÛË MPC ÌÂÙ Í ÙˆÓ ÙÈÌÒÓ CTC Î È ÙË Ì ˆÛË PSA Î Ù 30%...47 ÛÙ ÂÈÎfiÓˆÓ ÈÎfiÓ 1: PFS ÛıÂÓÒÓ Ì MBC Ì CTC <5 >5 Î Ù ÙËÓ ÂÓ ÚÎÙ ÚÈ ÈÌÔÏË (N=177)....7 ÈÎfiÓ 2: PFS ÛıÂÓÒÓ Ì MBC Ì CTC <5 >5 ÛÂ È ÊÔÚÂÙÈÎÔ ÚfiÓÔ Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ Ó Ï ÛË...8 ÈÎfiÓ 3: ªÂ ˆÛË ÙË ÙÈÌ CTC Î Ùˆ applefi 5 ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ıâú appleâ appleúô Ï appleâè ÌÂÁ Ï ÙÂÚË PFS Û ÛıÂÓ Ì MBC...9 ÈÎfiÓ 4: OS ÛıÂÓÒÓ Ì MBC Ì CTC <5 >5 Î Ù ÙËÓ ÂÓ ÚÎÙ ÚÈ ÈÌÔÏË (N=177)....9 ÈÎfiÓ 5: OS ÛıÂÓÒÓ Ì MBC Ì CTC <5 >5 ÛÂ È ÊÔÚÂÙÈÎÔ ÚfiÓÔ apple Ú ÎÔÏÔ ıëûë...10 ÈÎfiÓ 6: Ì ˆÛË ÙË ÙÈÌ CTC Î Ùˆ applefi 5 ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ appleôùâïâ appleúfiáóˆûë ÌÂÁ Ï ÙÂÚË OS ÂÓÒ Ë ÍËÛË ÙˆÓ CTC Û ÙÈÌ ÛË ÌÂÁ Ï ÙÂÚË ÙÔ 5 appleôùâïâ appleúfiáóˆûë Û ÓÙÔÌfiÙÂÚË OS Û ÛıÂÓ Ì MBC....11 ÈÎfiÓ 7: Û ÙÈÛË ÙË ÎÙÈÓÔÏÔÁÈÎ Î È CTC ÍÈÔÏfiÁËÛË Ì ÙËÓ OS: OS ÙˆÓ ÛıÂÓÒÓ Ì MBC Ì NPD PD Î Ù ÙËÓ 1Ë Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ ÌÂÏ ÙË appleâèîfióèûë (N=138)...16 ÈÎfiÓ 8: Û ÙÈÛË ÙË ÎÙÈÓÔÏÔÁÈÎ Î È CTC ÍÈÔÏfiÁËÛË Ì ÙËÓ OS: OS ÙˆÓ ÛıÂÓÒÓ Ì MBC Ì CTC <5 >5 ÛÙËÓ 1Ë Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ ÌÂÏ ÙË ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ (N=138)...17 ÈÎfiÓ 9: Û ÙÈÛË ÙË ÎÙÈÓÔÏÔÁÈÎ Î È CTC ÍÈÔÏfiÁËÛË Ì ÙËÓ OS: OS ÙˆÓ ÛıÂÓÒÓ Ì MBC Ì CTC <5 >5 ÛÂ È ÛÙËÌ ± 1 Ì Ó applefi ÙËÓ 1Ë Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ ÌÂÏ ÙË appleâèîfióèûë (N=134)...17 ÈÎfiÓ 10: OS ÛıÂÓÒÓ Ì MBC ÛÙÈ Ì Â 1, 2 3 Î È 4 ÚËÛÈÌÔappleÔÈÒÓÙ ÙËÓ 1Ë Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ ÍÈÔÏfiÁËÛË CTC ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ (n=138) Î È ÙËÓ Î Ù ÛÙ ÛË ÙË ÓfiÛÔ appleô appleúôû ÈÔÚ ÛÙËΠΠ٠ÙËÓ 1Ë Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ ÌÂÏ ÙË appleâèîfióèûë...19 ÈÎfiÓ 11: PFS ÛıÂÓÒÓ Ì MCRC Ì CTC <3 >3 Î Ù ÙËÓ ÂÓ ÚÎÙ ÚÈ ÈÌÔÏË (N=413)....22 ÈÎfiÓ 12: PFS ÛıÂÓÒÓ Ì MCRC Ì CTC <3 >3 ÛÂ È ÊÔÚÂÙÈÎÔ ÚfiÓÔ Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ Ó Ï ÛË...23 ÈÎfiÓ 13: Ì ˆÛË ÙË ÙÈÌ CTC Î Ùˆ applefi 3 ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ appleúô Ï appleâè ÌÂÁ Ï ÙÂÚË PFS Û ÛıÂÓ Ì MCRC...24 ÈÎfiÓ 14: OS ÛıÂÓÒÓ Ì MCRC Ì CTC <3 >3 Î Ù ÙËÓ ÂÓ ÚÎÙ ÚÈ ÈÌÔÏË (N=413)....25 ÈÎfiÓ 15: OS ÛıÂÓÒÓ Ì MCRC Ì CTC <3 >3 ÛÂ È ÊÔÚÂÙÈÎÔ ÚfiÓÔ Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ Ó Ï ÛË....25 ÈÎfiÓ 16: ªÂ ˆÛË ÙË ÙÈÌ CTC Î Ùˆ applefi 3 ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ appleôùâïâ appleúfiáóˆûë ÌÂÁ Ï ÙÂÚË OS ÂÓÒ ÍËÛË ÙË Ì ÙÚËÛË CTC ˆ ÙÔ 3 apple Ú apple Óˆ appleôùâïâ appleúfiáóˆûë Û ÓÙÔÌfiÙÂÚË OS Û ÛıÂÓ Ì MCRC...26 ÈÎfiÓ 17: Û ÙÈÛË ÙË ÎÙÈÓÔÏÔÁÈÎ Î È CTC ÍÈÔÏfiÁËÛË Ì ÙËÓ OS: OS ÛıÂÓÒÓ Ì MCRC Ì NPD PD ÛÙËÓ 1 Ë Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ ÌÂÏ ÙË appleâèîfióèûë (N=402)...30 ÈÎfiÓ 18: Û ÙÈÛË ÙË ÎÙÈÓÔÏÔÁÈÎ Î È CTC ÍÈÔÏfiÁËÛË Ì ÙËÓ OS: OS ÛıÂÓÒÓ Ì MCRC Ì CTC <3 >3 ÛÙËÓ 1 Ë Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ ÌÂÏ ÙË ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ (N=320)...31 ÈÎfiÓ 19: Û ÙÈÛË ÙË ÎÙÈÓÔÏÔÁÈÎ Î È CTC ÍÈÔÏfiÁËÛË Ì ÙËÓ OS: OS ÛıÂÓÒÓ Ì MCRC Ì CTC <3 >3 ÛÂ È ÛÙËÌ ±1 Ì Ó applefi ÙËÓ 1 Ë Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ ÌÂÏ ÙË appleâèîfióèûë applefi ı Ó ÙÔ (N=364)...31 ÈÎfiÓ 20: OS ÛıÂÓÒÓ Ì MCRC ÛÂ Ì Â 1, 2, 3 Î È 4 Ì ÛË ÙËÓ ÙÈÌ CTC 3-5  ÔÌ ˆÓ ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ (n=320) Î È ÙËÓ Î Ù ÛÙ ÛË ÙË ÓfiÛÔ appleô appleúôû ÈÔÚ ÛÙËΠÛÙËÓ 1Ë Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ ÌÂÏ ÙË appleâèîfióèûë...33 ÈÎfiÓ 21: PFS ÛıÂÓÒÓ Ì MPC Ì CTC <5 >5 Î Ù ÙËÓ ÂÓ ÚÎÙ ÚÈ ÈÌÔÏË (N = 219)...36 ÈÎfiÓ 22: PFS ÛıÂÓÒÓ Ì MPC Ì CTC <5 >5 ÛÂ È ÊÔÚÂÙÈÎÔ ÚfiÓÔ apple Ú ÎÔÏÔ ıëûë...37 4-EL

ÈÎfiÓ 23: ÌÂ ˆÛË ÙË ÙÈÌ CTC Î Ùˆ applefi 5 ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ appleúô Ï appleâè ÌÂÁ Ï ÙÂÚË PFS ÛÂ ÛıÂÓÂ ÌÂ MPC...38 ÈÎfiÓ 24: OS ÛıÂÓÒÓ ÌÂ MPC ÌÂ CTC <5 >5 Î Ù ÙËÓ ÂÓ ÚÎÙ ÚÈ ÈÌÔÏË (N = 219)...39 ÈÎfiÓ 25: OS ÛıÂÓÒÓ ÌÂ MPC ÌÂ CTC <5 >5 ÛÂ È ÊÔÚÂÙÈÎÔ ÚfiÓÔ apple Ú ÎÔÏÔ ıëûë....39 ÈÎfiÓ 26: ÌÂ ˆÛË ÙË ÙÈÌ CTC Î Ùˆ applefi 5 ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ appleôùâïâ appleúfiáóˆûë ÌÂÁ Ï ÙÂÚË OS ÂÓÒ Ë ÍËÛË ÙÔ CTC ÛÂ ÙÈÌ ÛË ÌÂÁ Ï ÙÂÚË ÙÔ 5 appleôùâïâ appleúfiáóˆûë Û ÓÙÔÌfiÙÂÚË OS ÛÂ ÛıÂÓÂ ÌÂ MPC...40 ÈÎfiÓ 27: OS ÛıÂÓÒÓ ÌÂ MPC ÛÙÈ 2-5 Â ÔÌ Â ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ...44 ÈÎfiÓ 28: OS ÙˆÓ ÛıÂÓÒÓ ÌÂ MPC ÛÙÈ 6-8 Â ÔÌ Â ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ...44 ÈÎfiÓ 29: OS ÛıÂÓÒÓ ÌÂ MPC ÛÙÈ 9-12 Â ÔÌ Â ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ...45 ÈÎfiÓ 30: OS ÛıÂÓÒÓ ÌÂ MPC ÛÙÈ 13-20 Â ÔÌ Â ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ...45 ÈÎfiÓ 31: Ó ÛÌfi ÂappleÈapple ˆÓ CTC Î È ÏÏ ÁÒÓ ÙÔ PSA ÁÈ Ó appleúô ÏÂÊıÂ Ë OS ÛÂ 2-5 Â ÔÌ Â ( Ó Î A), 6-8 Â ÔÌ Â ( Ó Î B), 9-12 Â ÔÌ Â ( Ó Î ) Î È 13-20 Â ÔÌ Â ( Ó Î ) ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ...48 49 5-EL

1 ÛıÂÓ Ì ÌÂÙ ÛÙ ÙÈÎfi Î ÚÎ ÓÔ ÙÔ Ì ÛÙÔ (MBC) Ú ÁÌ ÙÔappleÔÈ ıëîâ appleôï ÎÂÓÙÚÈÎ ÎÏÈÓÈÎ ÌÂÏ ÙË appleúôôappleùèî ÁÈ Ó appleúôû ÈÔÚÈÛÙ Π٠applefiûôó Ë ÙÈÌ ÙˆÓ CTC appleúô ÏÂapple ÙËÓ ÂÍ ÏÈÍË ÙË ÓfiÛÔ Î È ÙËÓ ÂappleÈ ˆÛË. ÙË ÌÂÏ ÙË Û ÌÌÂÙÂ Ó ÛıÂÓ Ì ÌÂÙ ÛÙ ÙÈÎfi Î ÚÎ ÓÔ ÙÔ Ì ÛÙÔ Ì ÌÂÙÚ ÛÈÌË ÓfiÛÔ (N=177), appleô ÍÂÎ ÓËÛ Ó ÌÈ Ó ÁÚ ÌÌ ıâú appleâ. ÎÏÈÓÈÎ Â ÔÌ Ó Ó Ï ıëî Ó Ì ÛË ÙËÓ appleúfiıâûë ÁÈ ıâú appleâ. ËÌÔÁÚ ÊÈÎ ÛÙÔÈ Â ÙˆÓ ÛıÂÓÒÓ ÂÌÊ Ó ÔÓÙ È ÛÙÔÓ Ó Î 1. Ó Î 1: ËÌÔÁÚ ÊÈÎ ÛÙÔÈ Â ÛıÂÓÒÓ Ì MBC ÙËÁÔÚ ÏÈÎ Î Ù ÙËÓ ÂÓ ÚÎÙ ÚÈ ÂÈÁÌ ÙÔÏË ª ÛË ÙÈÌ ± appleèî applefiîïèûë È ÌÂÛÔ N=177 ÛıÂÓ 58 ± 13 58 Ù ÈÔ º Ï Ó ÚÎÙ ÚÈÔ ıìfi ECOG ÛË ÓfiÛÔ ER/PR HER2 Ú ÌÌ ıâú appleâ appleô ıâú appleâ ÂÚÈÁÚ Ê Î ÙËÁÔÚÈÒÓ 1 2 3 4 ÕÁÓˆÛÙÔ Â Î ª ÚË πûapple ÓÔ ÕÁÓˆÛÙÔ 0 1 2 ÕÁÓˆÛÙÔ ÔÈÏ ÛÙ + - ÕÁÓˆÛÙÔ 0 1+ 2+ 3+ ÕÁÓˆÛÙÔ 1 Ë ÁÚ ÌÌ 2 Ë ÁÚ ÌÌ >3 Ë ÁÚ ÌÌ ÕÁÓˆÛÙÔ ÃËÌÂÈÔıÂÚ appleâ (Ch) Ó ÔÎÚÈÓÈÎ (En) ÙÔ Â Ì ÓË (Ta) Ch/En Ch/Ta En/Ta Ch/En/Ta ÌappleÏËÚˆÌ ÙÈÎ ÕÁÓˆÛÙÔ ÚÈıÌfi ÛıÂÓÒÓ (% Û ÓfiÏÔ ) 26 (15%) 92 (52%) 26 (15%) 20 (11%) 13 ( 7%) 153 (86%) 14 ( 8%) 7 ( 4%) 3 ( 2%) 82 (46%) 72 (41%) 18 (10%) 5 ( 3%) 152 (86%) 153 (86%) 121 (68%) 54 (31%) 2 ( 1%) 91 (51%) 12 ( 7%) 18 (10%) 27 (15%) 29 (17%) 82 (46%) 26 (15%) 67 (38%) 2 ( 1%) 74 (42%) 45 (25%) 9 ( 5%) 10 ( 6%) 23 (13%) 7 ( 4%) 2 ( 1%) 2 ( 1%) 5 ( 3%) ÂÓ ÚÎÙ ÚÈ ÙÈÌ CTC appleúôû ÈÔÚ ÛÙËΠappleúèó applefi ÙËÓ Ó ÚÍË ÌÈ Ó ÁÚ ÌÌ ıâú appleâ. È Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ ÌÂÙÚ ÛÂÈ CTC appleúôû ÈÔÚ ÛÙËÎ Ó ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ ÛÂ È ÛÙ Ì Ù 3 ˆ 4  ÔÌ ˆÓ. È ÙÈ ÂÓ ÚÎÙ ÚÈÂ Ó Ï ÛÂÈ, ÌÂÙÚ ıëîâ Ë ÂappleÈ ˆÛË ˆÚ ÂÍ ÏÈÍË ÙË ÓfiÛÔ (PFS) applefi ÙÔ ÚfiÓÔ ÙË ÂÓ ÚÎÙ ÚÈ ÈÌÔÏË ˆ ÙË È ÁÓˆÛË ÙË ÂÍ ÏÈÍË Ì ÍÔÓÈÎ ÙÔÌÔÁÚ Ê /Î È ÎÏÈÓÈÎ ÛËÌÂ Î È Û ÌappleÙÒÌ Ù, Î È Ë ÁÂÓÈÎ ÂappleÈ ˆÛË (OS) ÌÂÙÚ ıëîâ applefi ÙË ÛÙÈÁÌ ÙË ÂÓ ÚÎÙ ÚÈ ÈÌÔÏË ˆ ÙÔ ı Ó ÙÔ. È ÙÈ Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ Ó Ï ÛÂÈ apple Ú ÎÔÏÔ ıëûë, Ë PFS ÌÂÙÚ ıëîâ applefi ÙË ÛÙÈÁÌ ÙË Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ ÈÌÔÏË ˆ ÙË È ÁÓˆÛË ÙË ÂÍ ÏÈÍË ÙÔ ı Ó ÙÔ, Î È Ë OS ÌÂÙÚ ıëîâ applefi ÙË ÛÙÈÁÌ ÙË Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ ÈÌÔÏË ˆ ÙÔ ı Ó ÙÔ. 1.1 ÓfiÙËÙ CTC appleôùâï ÛÌ Ù CTC appleô ÂÏ ÊıËÛ Ó applefi ÙÈ Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ ÈÌÔÏË Â Û 3-5  ÔÌ Â, 6-8  ÔÌ Â, 9-12  ÔÌ Â Î È 13-20  ÔÌ Â ÛÙÂÚ applefi ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ Î ÙËÁÔÚÈÔappleÔÈ ıëî Ó ˆ  ÓÔ Î (<5 CTC) ÌË Â ÓÔ Î (>5 CTC). Ó ÂÏ ÊıËÛ Ó appleâúèûûfiùâú applefi Ó appleôùâï ÛÌ Ù CTC ÛÙÔ È ÛÙËÌ ÔappleÔÈÔ appleôùâ applefi Ù Î ıôúèûì Ó ÚÔÓÈÎ ÛËÌ apple Ú ÎÔÏÔ ıëûë, ÚËÛÈÌÔappleÔÈ ıëîâ ÙÔ appleôù ÏÂÛÌ CTC applefi ÙËÓ ÈÌÔÏË appleô apple ÂÈ appleâúèûûfiùâúô applefi ÙËÓ ÂÓ ÚÎÙ ÚÈ ÈÌÔÏË. applefi ÙÔ Û ÓÔÏÈÎfi ÚÈıÌfi ÙˆÓ 177 ÛıÂÓÒÓ Ì MBC, 23 ÂÓ Ù Ó appleôùèì ÛÈÌ ÛÙËÓ appleúòùë Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ Ó Ï ÛË. applefi ÙÈ 23 Ù ÛıÂÓÂ, ÔÈ Î appleâ ˆÛ Ó appleúèó applefi ÙËÓ Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ ÈÌÔÏË, ÂÓÓ ÛıÂÓ apple ÚÔ Û Û Ó ÂÍ ÏÈÍË ÙË ÓfiÛÔ appleúèó applefi ÙËÓ Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ ÈÌÔÏË Î È ÔÈ Ù ÛÛÂÚÈ ÂÓ ÂÌÊ Ó ÛÙËÎ Ó ÁÈ 6-EL

Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ ÈÌÔÏË. ÁÎÂÎÚÈÌ Ó, Î ıâì applefi ÙÈ Î ÛıÂÓ appleô appleâ ˆÛ Ó Â Ó >5 ˆ ÂÍ ÈÚÂÙÈÎ ËÏ ÙÈÌ CTC Î Ù ÙËÓ ÂÓ ÚÎÙ ÚÈ Ó Ï ÛË (ÙÈÌ CTC 9, 11, 15, 24, 111, 126, 301, 1143, 4648 Î È 23618). applefi ÙÈ 154 ÛıÂÓ appleô apple ÚÔ ÛÈ ÛÙËÎ Ó ÁÈ Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ Ó Ï ÛË, ÛÙÈ 132, 99, 129, Î È 85 ÁÈÓ ÈÌÔÏË ÛÙÈ 3-5, 6-8, 9-14, Î È 15-20  ÔÌ Â ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ, ÓÙÈÛÙÔ ˆ. Ó Î 3 Û ÓÔ ÂÈ ÙÔ Û ÓÔÏÈÎfi ÚÈıÌfi Î È ÙÔ appleôûôûùfi ÛıÂÓÒÓ Ì ÌË Â ÓÔ Îfi ÚÈıÌfi CTC ÛÙËÓ ÎÏÈÓÈÎ ÔÎÈÌ ÁÈ ÙË ÁÂÓÈÎ ÂappleÈ ˆÛË, appleô È Ê ÚÂÈ applefi ÙÔ ÚÈıÌÔ Î È Ù appleôûôûù ÙˆÓ ÛıÂÓÒÓ Ì ÂappleÈ ˆÛË ˆÚ ÂÍ ÏÈÍË ÙË ÓfiÛÔ, fiappleˆ ÂÌÊ Ó ÂÙ È ÛÙÔÓ Ó Î 2. È ÊÔÚ ÛÙÔÓ ÚÈıÌfi ÙˆÓ ÛıÂÓÒÓ Û Πıâ ÚÔÓÈÎfi ÛËÌÂ Ô ÌÂÙ Í ÙˆÓ Ô appleèó ÎˆÓ ÔÊ ÏÂÙ È ÛÙËÓ ÂÍ ÏÈÍË ÌÂÚÈÎÒÓ ÛıÂÓÒÓ appleúèó applefi ÙËÓ ÈÌÔÏË. È ÊÔÚ ÛÙÔÓ ÚÈıÌfi ÛıÂÓÒÓ ÂÓÙfi ÙˆÓ appleèó ÎˆÓ ÔÊ ÏÂÙ È ÛÙÔÓ ÚÈıÌfi ÙˆÓ ÛıÂÓÒÓ Ì ÈÌÔÏË Â Î È Ì appleôùèì ÛÈÌ appleôùâï ÛÌ Ù CTC Û Πıâ ÚÔÓÈÎfi ÛËÌ Ô. 1.2 Ó Ï ÛË ÙË ÂappleÈ ˆÛË ˆÚ ÂÍ ÏÈÍË (PFS) Û ÛıÂÓ Ì MBC 1.2.1 appleè ˆÛË ˆÚ ÂÍ ÏÈÍË (PFS) Ì ÛË Ù ÂÓ ÚÎÙ ÚÈ appleôùâï ÛÌ Ù CTC È ÔÈ 177 ÛıÂÓ Ì MBC appleâ Ï ıëû Ó Û ÂÓ ÚÎÙ ÚÈ ÂÍ Ù ÛË CTC. È Ó Ï ÛË Kaplan-Meier, ÔÈ ÛıÂÓÂ È ˆÚ ÛÙËÎ Ó ÛÂ Ô ÔÌ Â, Û ÌÊˆÓ Ì ÙË Ì ÙÚËÛË CTC Î Ù ÙËÓ Ó ÚÍË:  ÓÔ Î ÔÌ (N=89), appleô appleô ËÏÒÓÂÙ È Ì appleú ÛÈÓÔ, appleâúèâï Ì Ó ÛıÂÓ Ì CTC <5. ÌË Â ÓÔ Î ÔÌ (N=88), appleô appleô ËÏÒÓÂÙ È Ì ÎfiÎÎÈÓÔ, appleâúèâï Ì Ó ÛıÂÓ Ì CTC >5. È ÌÂÛË PFS Ù Ó appleôï ÌÂÁ Ï ÙÂÚË ÛÙËÓ Â ÓÔ Î ÔÌ ÛÂ Û ÁÎÚÈÛË Ì ÙË ÌË Â ÓÔ Î ÔÌ (7,0 Ó ÓÙÈ 2,7 ÌËÓÒÓ, ÓÙ ÛÙÔÈ ). appleôùâï ÛÌ Ù Ù ÂÌÊ Ó ÔÓÙ È ÛÙËÓ ÈÎfiÓ 1. ÈÎfiÓ 1: PFS ÛıÂÓÒÓ Ì MBC Ì CTC <5 >5 Î Ù ÙËÓ ÂÓ ÚÎÙ ÚÈ ÈÌÔÏË (N=177). 1.2.2 appleè ˆÛË ˆÚ ÂÍ ÏÈÍË (PFS) Ì ÛË appleôùâï ÛÌ Ù Âapple Ó ÏËappleÙÈÎÒÓ Ó Ï ÛÂˆÓ CTC È Ó Ï ÛË Kaplan-Meier, ÔÈ ÛıÂÓÂ È ˆÚ ÛÙËÎ Ó ÛÂ Ô ÔÌ Â, Û ÌÊˆÓ Ì ÙÈ ÌÂÙÚ ÛÂÈ CTC Û Πıâìè applefi ÙÈ È ÊÔÚ Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ ÈÌÔÏË Â. È ÔÈ Ô ÔÌ Â ÛıÂÓÒÓ Û Πıâì applefi ÙÈ È ÊÔÚÂÙÈÎ ÚÔÓÈÎ ÛÙÈÁÌ Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ ÈÌÔÏË ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ ÁÈ PFS appleâèîôó ÔÓÙ È ÛÙËÓ ÈÎfiÓ 2. È ÚfiÓÔÈ PFS appleôïôá ÛÙËÎ Ó applefi ÙË ÚÔÓÈÎ ÛÙÈÁÌ Î ıâ ÈÌÔÏË Î È Î ıâ ÛıÂÓ appleô ÂÌÊ ÓÈ Â ÂÍ ÏÈÍË appleúèó applefi ÌÈ Û ÁÎÂÎÚÈÌ ÓË ÈÌÔÏË appleôîïâèfiù Ó applefi ÙËÓ Ó Ï ÛË ÙË Û ÁÎÂÎÚÈÌ ÓË Î È fiïˆó ÙˆÓ Âapple Ó ÏËappleÙÈÎÒÓ ÈÌÔÏË ÈÒÓ. ÙËÓ ÈÎfiÓ 2 Ê ÓÂÙ È Ë Ó ÙfiÙËÙ ÙˆÓ CTC Û ÛıÂÓ Ì CTC <5 Î È >5 Û 3-5  ÔÌ Â, 6-8  ÔÌ Â, 9-14  ÔÌ Â Î È 15-20  ÔÌ Â ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ appleúôîâèì ÓÔ Ó appleúô ÏÂÊıÂ Ô ÚfiÓÔ ˆ ÙËÓ ÎÏÈÓÈÎ ÂÍ ÏÈÍË Û 177 ÛıÂÓ Ì ÌÂÙ ÛÙ ÙÈÎfi Î ÚÎ ÓÔ ÙÔ Ì ÛÙÔ.  ÓÔ Î ÔÌ, appleô appleô ËÏÒÓÂÙ È Ì Ï, ÌappleÏÂ, ̈ Î È Á Ï ÈÔ, appleâúèâï Ì Ó ÛıÂÓ Ì CTC <5, ÌË Â ÓÔ Î ÔÌ, appleô appleô ËÏÒÓÂÙ È Ì ΠÊ, Ì ÚÔ, ÁÎÚÈ Î È appleôúùôî Ï, appleâúèâï Ì Ó ÛıÂÓ Ì CTC >5. 7-EL

ÈÎfiÓ 2: PFS ÛıÂÓÒÓ Ì MBC Ì CTC <5 5 ÛÂ È ÊÔÚÂÙÈÎÔ ÚfiÓÔ Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ Ó Ï ÛË Ó Î 2 Û ÓÔ ÂÈ Ù appleôùâï ÛÌ Ù ÙË Ó Ï ÛË PFS ÚËÛÈÌÔappleÔÈÒÓÙ Ù Âapple appleâ CTC Î È ÌÈ ÙÈÌ Î ÙˆÊÏ Ô 5 CTC/7,5 ml Û Πı Ó applefi Ù È ÊÔÚÂÙÈÎ ÚÔÓÈÎ ÛËÌ ÈÌÔÏË. Ó Î 2: appleè ˆÛË ˆÚ ÂÍ ÏÈÍË (PFS) ÁÈ ÛıÂÓ Ì MBC Ì CTC <5 >5 ÛÂ È ÊÔÚÂÙÈÎ ÚÔÓÈÎ ÛËÌ 1 2 3 4 5 6 ÃÚfiÓÔ ÂÈÁÌ ÙÔÏË ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ N >_ 5 CTC È ÌÂÛË PFS ÛÂ Ì Ó (95% CI) <5 CTC >_ 5 CTC Log-rank ÙÈÌ p ŒÓ ÚÍË 117 88 (50%) 7,0 (5,6 ˆ 8,9) 2,7 (2,1 ˆ 4,4) 0,0001 3-5  ÔÌ Â 126 36 (29%) 6,1 (4,7 ˆ 8,6) 1,3 (0,7 ˆ 2,1) <0,0001 6-8  ÔÌ Â 88 15 (17%) 5,6 (4,5 ˆ 7,6) 1,4 (0,6 ˆ 3,4) 0,0001 9-14  ÔÌ Â 102 11 (11%) 7,0 (5,1 ˆ 8,8) 3,0 (0,9 ˆ 4,8) 0,0251 15-20  ÔÌ Â 76 12 (16%) 5,9 (3,8 ˆ 8,7) 3,6 (0,7 ˆ 7,0) 0,0610 Ÿappleˆ appleâèîôó ÂÙ È ÛÙËÓ ÈÎfiÓ 2 Î È ÙÔÓ Ó Î 2, ÛıÂÓ Ì ÍËÌ ÓË ÙÈÌ CTC (>5 CTC/7,5 ml ÔÏÈÎÔ Ì ÙÔ ) Û ÔappleÔÈÔ appleôùâ applefi Ù ÚÔÓÈÎ ÛËÌÂ Â Ó appleôï ÌÂÁ Ï ÙÂÚË appleèı ÓfiÙËÙ Ù Â ÂÍ ÏÈÍË applefi ÙÔ ÛıÂÓ Ì CTC <5. ÙË ÛÙ ÏË 4 ÙÔ Ó Î 2 ÂÌÊ Ó ÔÓÙ È ÔÈ È ÌÂÛÔÈ ÚfiÓÔÈ PFS ÁÈ ÙÈ ÛıÂÓ Ì CTC <5 appleô Î Ì ÓÔÓÙ Ó applefi 5,6 ˆ 7,0 Ì ÓÂ Î È Ù Ó ÛËÌ ÓÙÈÎ ÌÂÁ Ï ÙÂÚÔÈ applefi ÙÔ È ÌÂÛÔ ÚfiÓÔ PFS ÁÈ ÙÈ ÛıÂÓ Ì CTC >5, appleô Î Ì ÓıËÎ Ó applefi 1,3 ˆ 3,6 Ì Ó (ÛÙ ÏË 5). 1.2.3 Ì ˆÛË Ë ÍËÛË ÙË ÙÈÌ CTC appleúô Ï appleâè ÂÏÙÈˆÌ ÓË ÌÂÈˆÌ ÓË ÂappleÈ ˆÛË ˆÚ ÂÍ ÏÈÍË (PFS) È È Ó ı ÓÙ ÚfiÓÔÈ PFS appleôïôá ÛÙËÎ Ó applefi ÙËÓ ÂÓ ÚÎÙ ÚÈ ÈÌÔÏË. È ÙËÓ Ó Ï ÛË Kaplan-Meier ( ÈÎfiÓ 3), ÔÈ ÛıÂÓ Ì MBC È ˆÚ ÛÙËÎ Ó Û ٠ÛÛÂÚÈ ÔÌ Â, Û ÌÊˆÓ Ì ÙÈ ÌÂÙÚ ÛÂÈ ÙÔ CTC Î Ù ÙËÓ ÂÓ ÚÎÙ ÚÈ Ï Ë, ÛÙÈ 3-5  ÔÌ Â, 6-8  ÔÌ Â, 9-14  ÔÌ Â Î È 15-20  ÔÌ Â ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ : Ì 1 (appleú ÛÈÓË Î Ìapple ÏË), 83 (47%) ÛıÂÓ Ì CTC <5 Û fiï Ù ÚÔÓÈÎ ÛËÌ ÈÌÔÏË. ÓÙ (6%) applefi Ù ÙÈ ÛıÂÓ appleô Ï ıëî Ó ÌfiÓÔ Û ÂÓ ÚÎÙ ÚÈ ÈÌÔÏË ÂÓÒ Ô (2%) apple ÚÔ Û Û Ó Ì ÌfiÓÔ ÈÌÔÏË ÌÂÙ Í ÙË appleúòùë Î È ÙË ÙÂÏ ٠ÈÌÔÏË appleô ÂÌÊ ÓÈÛ CTC >5 Ì 2 (ÌappleÏ ΠÌapple ÏË), 38 (21%) ÛıÂÓ Ì CTC >5 appleúèó applefi ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ ÔÈ ÔappleÔ Â fiìˆ ÂÌÊ ÓÈÛ Ó Ì ˆÛË Û CTC <5 Î Ù ÙÔ ÚfiÓÔ ÙË ÙÂÏ ٠ÈÌÔÏË ÙÔ Ì 3 (appleôúùôî Ï Î Ìapple ÏË), 17 (10%) ÛıÂÓ Ì CTC <5 Û appleúòèìë Ï Ë (ÂÓ ÚÎÙ ÚÈ, 3-5  ÔÌ Â /Î È 6-8  ÔÌ Â ) ÔÈ ÔappleÔ Â fiìˆ ÂÌÊ ÓÈÛ Ó ÍËÛË Û CTC >5 Î Ù ÙÔ ÚfiÓÔ ÙË ÙÂÏ ٠ÈÌÔÏË ÙÔ Ì 4 (ÎfiÎÎÈÓË Î Ìapple ÏË), 39 (22%) ÛıÂÓ Ì CTC >5 Û fiï Ù ÚÔÓÈÎ ÛËÌ ÈÌÔÏË. Î (26%) applefi Ù ÙÈ ÛıÂÓ appleô Ï ıëî Ó ÌfiÓÔ Û ÂÓ ÚÎÙ ÚÈ ÈÌÔÏË. 8-EL

ÈÎfiÓ 3: ªÂ ˆÛË ÙË ÙÈÌ CTC Î Ùˆ applefi 5 ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ıâú appleâ appleúô Ï appleâè ÌÂÁ Ï ÙÂÚË PFS Û ÛıÂÓ Ì MBC F ÈÎfiÓ 3  ÓÂÈ fiùè ÛıÂÓ Ì MBC Ì CTC 5 Û fiï Ù ÚÔÓÈÎ ÛËÌ ( Ì 4) Â Ó Û ÓÙÔÌfiÙÂÚË È ÌÂÛË PFS, appleô È ÊÂÚ ÛËÌ ÓÙÈÎ applefi ÙË È ÌÂÛË PFS ÙË Ì 3, ÙË Ì 2 Î È ÙË Ì 1. È È ÊÔÚ ÌÂÙ Í ÙˆÓ Î Ìapple ÏÒÓ ÁÈ ÙÈ ÏÏ ÔÌ Â ÛÂ Ù Ó ÙËÓ ÂÈÎfiÓ ÂÓ Ù Ó ÛËÌ ÓÙÈÎ. 1.3 Ó Ï ÛË ÁÂÓÈÎ ÂappleÈ ˆÛË (OS) ÛıÂÓÒÓ Ì MBC 1.3.1 Ó Ï ÛË ÁÂÓÈÎ ÂappleÈ ˆÛË (OS) Ì ÛË Ù ÂÓ ÚÎÙ ÚÈ appleôùâï ÛÌ Ù CTC È 109 (62%) applefi ÙÈ 177 ÛıÂÓ Ì MBC appleâ ˆÛ Ó ÂÓÒ Ô Ì ÛÔ ÚfiÓÔ apple Ú ÎÔÏÔ ıëûë ÁÈ ÙÈ 68 (38%) ÛıÂÓ appleô apple Ú ÌÂÈÓ Ó ÛÙË ˆ Ù Ó 22,7 ± 9,4 Ì Ó ( È ÌÂÛË ÙÈÌ = 21,1,  ÚÔ ÙÈÌÒÓ = 4,4 48,6). ÙÔ È ÛÙËÌ ÙÒÓ ÙˆÓ Ó Ï ÛˆÓ, appleâ ˆÛ Ó ÔÈ 44 (49%) applefi ÙÈ 89 ÛıÂÓ ÙË Â ÓÔ Î ÔÌ (CTC <5 Î Ù ÙËÓ Ó ÚÍË) ÛÂ Û ÁÎÚÈÛË Ì 65 (74%) applefi ÙÈ 88 ÙË ÌË Â ÓÔ Î ÔÌ (CTC 5 Î Ù ÙËÓ Ó ÚÍË). È Ó Ï ÛË Kaplan-Meier, ÔÈ ÛıÂÓÂ È ˆÚ ÛÙËÎ Ó ÛÂ Ô ÔÌ Â, Ì ÛË ÙË Ì ÙÚËÛË CTC Î Ù ÙËÓ Ó ÚÍË:  ÓÔ Î ÔÌ (N=89), appleô appleô ËÏÒÓÂÙ È Ì appleú ÛÈÓÔ, appleâúèâï Ì Ó ÛıÂÓ Ì CTC <5. ÌË Â ÓÔ Î ÔÌ (N=88), appleô appleô ËÏÒÓÂÙ È Ì ÎfiÎÎÈÓÔ, appleâúèâï Ì Ó ÛıÂÓ Ì CTC 5. È ÌÂÛË OS Ù Ó appleôï ÌÂÁ Ï ÙÂÚË ÛÙËÓ Â ÓÔ Î ÔÌ apple' fi,ùè ÛÙË ÌË Â ÓÔ Î ÔÌ (21,9 Ó ÓÙÈ 10,9 ÌËÓÒÓ, ÓÙ ÛÙÔÈ ). Ù Ù appleôùâï ÛÌ Ù ÂÌÊ Ó ÔÓÙ È ÛÙËÓ ÈÎfiÓ 4. ÈÎfiÓ 4: OS ÛıÂÓÒÓ Ì MBC Ì CTC <5 >5 Î Ù ÙËÓ ÂÓ ÚÎÙ ÚÈ ÈÌÔÏË (N=177). 9-EL

1.3.2 ÂÓÈÎ ÂappleÈ ˆÛË (OS) Ì ÛË appleôùâï ÛÌ Ù Âapple Ó ÏËappleÙÈÎÒÓ Ó Ï ÛÂˆÓ CTC È Ó Ï ÛÂÈ Kaplan-Meier Î È ÙˆÓ Ô ÔÌ ˆÓ ÛıÂÓÒÓ Ì MBC Û Πı Ó Ó applefi ÙÔ È ÊÔÚÂÙÈÎÔ ÚfiÓÔ Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ ÈÌÔÏË ÛÙÂÚ applefi ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ appleâèîôó ÔÓÙ È ÛÙËÓ ÈÎfiÓ 5. Ù Ë ÂÈÎfiÓ appleâèîôó ÂÈ ÙË Ó ÙfiÙËÙ ÙˆÓ CTC Û ÛıÂÓ Ì MBC Ì CTC <5 Î È >5 ÛÂ È ÛÙËÌ 3-5  ÔÌ ˆÓ, 6-8  ÔÌ ˆÓ, 9-14  ÔÌ ˆÓ Î È 15-20  ÔÌ ˆÓ ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ appleúôîâèì ÓÔ Ó appleúô ÏÂÊıÂ Ô ÚfiÓÔ ˆ ÙÔÓ ı Ó ÙÔ Û 177 ÛıÂÓ Ì ÌÂÙ ÛÙ ÙÈÎfi Î ÚÎ ÓÔ ÙÔ Ì ÛÙÔ. È ÚfiÓÔÈ OS appleôïôá ÛÙËÎ Ó applefi ÙË ÚÔÓÈÎ ÛÙÈÁÌ Î ıâ ÈÌÔÏË.  ÓÔ Î ÔÌ, appleô appleô ËÏÒÓÂÙ È Ì Ï, ÌappleÏÂ, ̈ Î È Á Ï ÈÔ, appleâúèâï Ì Ó ÛıÂÓ Ì CTC <5, ÌË Â ÓÔ Î ÔÌ, appleô appleô ËÏÒÓÂÙ È Ì ΠÊ, Ì ÚÔ, ÁÎÚÈ Î È appleôúùôî Ï, appleâúèâï Ì Ó ÛıÂÓ Ì CTC >5. ÈÎfiÓ 5: OS ÛıÂÓÒÓ Ì MBC Ì CTC <5 >5 ÛÂ È ÊÔÚÂÙÈÎÔ ÚfiÓÔ apple Ú ÎÔÏÔ ıëûë. Ó Î 3 Û ÓÔ ÂÈ Ù appleôùâï ÛÌ Ù ÙË Ó Ï ÛË OS ÚËÛÈÌÔappleÔÈÒÓÙ Ù Âapple appleâ CTC Î È ÙÈÌ ÙÈÌ Î ÙˆÊÏ Ô >5 CTC/7,5 ml Û Πı Ó applefi Ù È ÊÔÚÂÙÈÎ ÚÔÓÈÎ ÛËÌ ÈÌÔÏË. Ó Î 3: ÂÓÈÎ ÂappleÈ ˆÛË (OS) ÁÈ ÛıÂÓ Ì MBC Ì CTC <5 >5 ÛÂ È ÊÔÚÂÙÈÎ ÚÔÓÈÎ ÛËÌÂ. 1 2 3 4 5 6 ÃÚfiÓÔ ÂÈÁÌ ÙÔÏË ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ N >_ 5 CTC È ÌÂÛË OS ÛÂ Ì Ó (95% CI) <5 CTC >_ 5 CTC Log-rank ÙÈÌ p ŒÓ ÚÍË 117 88 (50%) 21,9 (20,1 ˆ 28,6) 10,9 (7,0 ˆ 15,2) <0,0001 3-5  ÔÌ Â 132 40 (30%) 21,7 (18,8 ˆ 25,9)) 6,2 (4,1 ˆ 8,9) <0,0001 6-8  ÔÌ Â 99 22 (22%) 19,1 (14,2 ˆ 22,1) 6,3 (4,8 ˆ 9,8) 0,0001 9-14  ÔÌ Â 129 24 (19%) 20,8 (17,8 ˆ >_ 45) 6,4 (3,0 ˆ 10,9) <0,0001 15-20  ÔÌ Â 85 15 (18%) 20,1 (17,1 ˆ >_ 35) 11,3 (2,0 ˆ 22,9) 0,0021 1.3.3 Ì ˆÛË Ë ÍËÛË ÙË ÙÈÌ CTC appleúô Ï appleâè ÂÏÙÈˆÌ ÓË ÌÂÈˆÌ ÓË ÁÂÓÈÎ ÂappleÈ ˆÛË È È Ó ı ÓÙ ÚfiÓÔÈ OS appleôïôá ÛÙËÎ Ó applefi ÙËÓ ÂÓ ÚÎÙ ÚÈ ÈÌÔÏË. È ÙËÓ Ó Ï ÛË Kaplan-Meier ( ÈÎfiÓ 6), ÔÈ ÛıÂÓÂ È ˆÚ ÛÙËÎ Ó Û ٠ÛÛÂÚÈ ÔÌ Â, Û ÌÊˆÓ Ì ÙÈ ÌÂÙÚ ÛÂÈ ÙˆÓ CTC Î Ù ÙËÓ Ó ÚÍË, Û 3-5  ÔÌ Â, 6-8  ÔÌ Â, 9-14  ÔÌ Â Î È 15-20  ÔÌ Â ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ : Ì 1 (appleú ÛÈÓË Î Ìapple ÏË), 83 (47%) ÛıÂÓ Ì CTC <5 Û fiï Ù ÚÔÓÈÎ ÛËÌ ÈÌÔÏË. ÓÙ (6%) applefi Ù ÙÈ ÛıÂÓ appleô Ï ıëî Ó ÌfiÓÔ Û ÂÓ ÚÎÙ ÚÈ ÈÌÔÏË ÂÓÒ Ô (2%) apple ÚÔ Û Û Ó Ì ÌfiÓÔ ÈÌÔÏË ÌÂÙ Í ÙË appleúòùë Î È ÙË ÙÂÏ ٠ÈÌÔÏË Ì CTC >5 Ì 2 (ÌappleÏ ΠÌapple ÏË), 38 (21%) ÛıÂÓ Ì CTC 5 appleúèó applefi ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ ÏÏ ÂÌÊ ÓÈÛ Ó Ì ˆÛË Û CTC <5 Î Ù ÙÔ ÚfiÓÔ ÙË ÙÂÏ ٠ÈÌÔÏË ÙÔ Ì 3 (appleôúùôî Ï Î Ìapple ÏË), 17 (10%) ÛıÂÓ Ì CTC <5 Û appleúòèìë Ï Ë (ÂÓ ÚÎÙ ÚÈ, 3-5  ÔÌ Â /Î È 6-8  ÔÌ Â ) ÔÈ ÔappleÔ Â fiìˆ ÂÌÊ ÓÈÛ Ó ÍËÛË Û CTC >5 Î Ù ÙÔ ÚfiÓÔ ÙË ÙÂÏ ٠ÈÌÔÏË ÙÔ 10-EL

Ì 4 (ÎfiÎÎÈÓË Î Ìapple ÏË), 39 (22%) ÛıÂÓ Ì CTC 5 Û fiï Ù ÚÔÓÈÎ ÛËÌ ÈÌÔÏË. Î (26%) applefi Ù ÙÈ ÛıÂÓ appleô Ï ıëî Ó ÌfiÓÔ Û ÂÓ ÚÎÙ ÚÈ ÈÌÔÏË. ÈÎfiÓ 6  ÓÂÈ fiùè ÔÈ ÛıÂÓ Ì MBC appleô appleâú ÓÔ Ó ÙËÓ ÙÈÌ Î ÙˆÊÏ Ô CTC 5 Û ÔappleÔÈÔ appleôùâ ÚÔÓÈÎfi ÛËÌÂ Ô ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ ÂÌÊ ÓÈÛ Ó appleôï ÌÂÁ Ï ÙÂÚË appleèı ÓfiÙËÙ ÁÈ Û ÓÙÔÌfiÙÂÚË ÁÂÓÈÎ ÂappleÈ ˆÛË. È ÛıÂÓ Ì CTC >5 Û fiï Ù ÚÔÓÈÎ ÛËÌ ( Ì 4) Â Ó ÙË Û ÓÙÔÌfiÙÂÚË È ÌÂÛË OS, appleô Ù Ó appleôï È ÊÔÚÂÙÈÎ ÛÂ Û ÁÎÚÈÛË Ì ÙË È ÌÂÛË OS ÙË Ì 3, ÙË Ì 2 Î È ÙË Ì 1. È ÊÔÚ ÛÙË È ÌÂÛË ÂappleÈ ˆÛË ÌÂÙ Í ÙË Ì 3 Î È ÙË Ì 1 Ù Ó Âapple ÛË ÛËÌ ÓÙÈÎ Î È apple ÚfiÏÔ appleô Ë È ÌÂÛË OS ÁÈ ÙËÓ Ì 3 Ù Ó Û ÓÙÔÌfiÙÂÚË ÛÂ Û ÁÎÚÈÛË Ì ÙËÓ Ì 2, Ë È ÊÔÚ ÂÓ Ù Ó ÛÙ ÙÈÛÙÈÎ ÛËÌ ÓÙÈÎ. ÙËÓ ÈÎfiÓ 6 Ê ÓÂÙ È Âapple ÛË fiùè ÛıÂÓ Ì CTC >5 ÛÙËÓ ÂÓ ÚÎÙ ÚÈ ÈÌÔÏË ÔÈ ÔappleÔ Â ÛÙ È Î ÂÌÊ ÓÈÛ Ó Ì ˆÛË Û CTC <5 ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ È ÙÚÂ Ó appleâú appleô ÙÔÓ ÈÔ Î Ó ÓÔ ı Ó ÙÔ Ì ÙÈ ÛıÂÓ appleô ÂÓ appleâú ËÛ Ó appleôù ÙËÓ ÙÈÌ Î ÙˆÊÏ Ô CTC 5. ÈÎfiÓ 6: Ì ˆÛË ÙË ÙÈÌ CTC Î Ùˆ applefi 5 ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ appleôùâïâ appleúfiáóˆûë ÌÂÁ Ï ÙÂÚË OS ÂÓÒ Ë ÍËÛË ÙˆÓ CTC Û ÙÈÌ ÛË ÌÂÁ Ï ÙÂÚË ÙÔ 5 appleôùâïâ appleúfiáóˆûë Û ÓÙÔÌfiÙÂÚË OS Û ÛıÂÓ Ì MBC. Ÿappleˆ appleâèîôó ÂÙ È ÛÙËÓ ÈÎfiÓ 6 Î È ÙÔÓ Ó Î 3 ÛÙÈ ÛÙ Ï 4 & 5, ÔÈ ÛıÂÓ Ì MBC Ì CTC >5 Û ÔappleÔÈ appleôùâ applefi ÙÈ ÚÔÓÈÎ ÛÙÈÁÌ ÂÌÊ ÓÈÛ Ó appleôï ÌÂÁ Ï ÙÂÚË appleèı ÓfiÙËÙ Ó appleô ÈÒÛÔ Ó ÓˆÚ ÙÂÚ applefi ÙÈ ÛıÂÓ appleô Â Ó CTC <5. È È ÌÂÛÔÈ ÚfiÓÔÈ OS ÁÈ' Ù ÙÈ ÛıÂÓ Ì CTC <5 Î Ì ÓıËÎ Ó applefi 19,1 ˆ 21,9 Ì ÓÂ Î È Ù Ó ÛËÌ ÓÙÈÎ ÌÂÁ Ï ÙÂÚÔÈ applefi ÙÔ È ÌÂÛÔ ÚfiÓÔ OS ÁÈ ÙÈ ÛıÂÓ Ì CTC >5, appleô Î Ì ÓıËÎ Ó applefi 6,2 ˆ 11,3 Ì ÓÂ. 1.3.4 Ó Ï ÛË apple ÏÈÓ ÚfiÌËÛË Ì ÌÂÙ ÏËÙ Î Ù Cox Û ÛıÂÓ Ì MBC È apple Ú Î Ùˆ apple Ú ÌÂÙÚÔÈ Ó Ï ıëî Ó ÚËÛÈÌÔappleÔÈÒÓÙ Ó Ï ÛË apple ÏÈÓ ÚfiÌËÛË Ì ÌÂÙ ÏËÙ Î Ù Cox ÁÈ ÍÈÔÏfiÁËÛË ÙË Û Ó ÊÂÈ Ì ÙÈ PFS Î È OS: ËÏÈÎ ÛıÂÓÔ (Û Ó ), ÛÙ ÈÔ ÓfiÛÔ Î Ù ÙË È ÁÓˆÛË (1-4), ÚfiÓÔ ˆ ÙË ÌÂÙ ÛÙ ÛË (Û Ó ), Î Ù ÛÙ ÛË ECOG appleúèó applefi ÙËÓ Ó ÚÍË Ó ÁÚ ÌÌ ıâú appleâ (0-2), Î Ù ÛÙ ÛË ER/PR (+/-), Î Ù ÛÙ ÛË HER2/neu (0-3+), ÁÚ ÌÌ ıâú appleâ (>2 Ë 1Ë), Ù appleô ıâú appleâ ( ËÌÂÈÔıÂÚ appleâ ÌfiÓÔ ÔÚÌÔÓÈÎ / Û Ó ÛÌfi ), ÂÓ ÚÎÙ ÚÈ ÙÈÌ CTC (CTC >5 <5 /7,5 ml) Î È ÙÈÌ CTC Âapple Ó ÏËappleÙÈÎÒÓ Ó Ï ÛÂˆÓ Û 3-5  ÔÌ Â, 6-8  ÔÌ Â, 9-14  ÔÌ Â Î È 15-20  ÔÌ Â ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ıâú appleâ (>5 <5 CTC/7,5 ml). ÙÔÓ Ó Î 4 ÂÌÊ Ó ÔÓÙ È Ù appleôùâï ÛÌ Ù Ù ÙË Ó Ï ÛË, Ô ÏfiÁÔ ÎÈÓ ÓˆÓ Î Ù Cox (HR) Î È Ë Û ÂÙÈ fiìâóë ÙÈÌ p ( ÔÎÈÌ Wald ÛÙ ÙÈÛÙÈÎ Z), Î ıò Î È Ô ÚÈıÌfi ÛıÂÓÒÓ Û Πıâ ÍÈÔÏfiÁËÛË. 11-EL

Ó Î 4: Ó Ï ÛË apple ÏÈÓ ÚfiÌËÛË Ì ÌÂÙ ÏËÙ Î Ù Cox ÛÂ ÛıÂÓÂ ÌÂ MBC Ú ÌÂÙÚÔ ÏÈÎ Î Ù ÙËÓ ÂÓ ÚÎÙ ÚÈ ÈÌÔÏË ÙËÁÔÚ Â Ú. ÛıÂÓÒÓ ÌÂ MBC Ó ÓÔ PFS applefi ÙËÓ Ó ÚÍË Ó ÓÔ OS applefi ÙËÓ Ó ÚÍË ÂÙÈÎ ÚÓËÙÈÎ HR ÈÌ p HR ÈÌ p ÏÈÎ ÛÂ ÙË 175 0,99 0,173 0,99 0,375 Ù ÈÔ ÙË appleúˆùôáâóô È ÁÓˆÛË 4 Ó ÓÙÈ 3 Ó ÓÙÈ 2 Ó ÓÙÈ 1 164 0,97 0,723 1,00 0,969 ER/PR ÂÙÈÎ ÚÓËÙÈÎ 175 0,84 0,327 0,53 0,002 Her-2/neu 3+ Ó ÓÙÈ 2+ Ó ÓÙÈ 1+ Ó ÓÙÈ 0 148 0,91 0,207 0,93 0,422 Ó ÚÎÙ ÚÈ Î Ù ÛÙ ÛË ECOG ÃÚfiÓÔ ˆ ÙËÌÂÙ ÛÙ ÛË 2 Ó ÓÙÈ 1 Ó ÓÙÈ 0 172 1,14 0,307 1,64 0,001 ÃÚfiÓÔ ÛÂ ÙË 175 0,97 0,048 0,95 0,018 Ú ÌÌ ıâú appleâ >_ 2nd 1st 175 1,55 0,007 1,91 0,001 appleô ıâú appleâ ÃËÌÂÈÔıÂÚ appleâ ÌfiÓÔ H / C /Î È I 172 1,97 <0,001 2,22 <0,001 Ó ÚÎÙ ÚÈ ÙÈÌ CTC >_ 5 <5 177 1,85 <0,001 2,36 <0,001 ÈÌ CTC ÛÂ 3-5 Â ÔÌ Â ÈÌ CTC ÛÂ 6-8 Â ÔÌ Â ÈÌ CTC ÛÂ 9-14 Â ÔÌ Â ÈÌ CTC ÛÂ 15-20 Â ÔÌ Â >_ 5 <5 132 2,52 <0,001 3,30 <0,001 >_ 5 <5 99 3,57 <0,001 2,87 <0,001 >_ 5 <5 129 2,89 <0,001 3,64 <0,001 >_ 5 <5 85 1,86 0,041 2,85 0,004 H / C / /Î È I ÚÌÔÓÈÎ ÓÔÛÔıÂÚ appleâ ÌfiÓÔ Û Ó ÛÌfi ÔÚÌÔÓÈÎ /Î È ËÌÂÈÔıÂÚ appleâ /Î È ÓÔÛÔıÂÚ appleâ 1.3.5 Ó Ï ÛË apple ÏÈÓ ÚfiÌËÛË appleôïï appleïòó ÌÂÙ ÏËÙÒÓ Î Ù Cox ÛÂ ÛıÂÓÂ ÌÂ MBC Ó Ï ÛÂÈ apple ÏÈÓ ÚfiÌËÛË appleôïï appleïòó ÌÂÙ ÏËÙÒÓ Î Ù Cox ÈÂÍ ıëû Ó ÛÂ ÛıÂÓÂ ÌÂ MBC ÁÈ ÙËÓ ÍÈÔÏfiÁËÛË ÙË ÓÂÍ ÚÙËÙË appleúôáóˆûùèî ÈÛ Ô ÙË Ì ÙÚËÛË ÙÔ CTC ÌÂ Ú ıìèûë ÙˆÓ ÁÓˆÛÙÒÓ ÛËÌ ÓÙÈÎÒÓ ÎÏÈÓÈÎÒÓ apple Ú ÁfiÓÙˆÓ appleô Â Ó È ÛÙ ÙÈÛÙÈÎÒ ÛËÌ ÓÙÈÎÔ Î Ù ÙÈ Ó Ï ÛÂÈ Ì ÌÂÙ ÏËÙ. È ÙÈÌ CTC È appleèûùòıëîâ fiùè appleôùâïô Ó ÈÛ ÚÔ appleúôáóˆûùèîô apple Ú ÁÔÓÙÂ ÙˆÓ PFS ( Ó Î 5) Î È OS ( Ó Î 6). 12-EL

Ó Î 5: Ó Ï ÛË apple ÏÈÓ ÚfiÌËÛË appleôïï appleïòó ÌÂÙ ÏËÙÒÓ Î Ù Cox ÁÈ ÙËÓ ÂappleÈ ˆÛË ˆÚ ÂÍ ÏÈÍË Û ÛıÂÓ Ì MBC ªÂÙ ÏËÙ N fiáô ÎÈÓ ÓˆÓ ÈÌ P Ó ÚÎÙ ÚÈ CTC (<5 Ó ÓÙÈ >5) 1,69 0,001 ÃÚfiÓÔ ˆ ÙË ÌÂÙ ÛÙ ÛË ( ÙË) 0,98 0,154 Ú ÌÌ ıâú appleâ (1 Ë Ó ÓÙÈ >2 Ë ) 172 1,52 0,013 appleô ıâú appleâ ( ÚÌÔÓÈÎ /ÕÏÏË Ó ÓÙÈ ÃËÌÂÈÔıÂÚ appleâ ÌfiÓÔÓ) 1,74 0,001 CTC Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ Ó Ï ÛË 3-5  ÔÌ ˆÓ (<5 Ó ÓÙÈ >5) 2,32 <0,001 ÃÚfiÓÔ ˆ ÙË ÌÂÙ ÛÙ ÛË ( ÙË) 0,97 0,166 132 Ú ÌÌ ıâú appleâ (1 Ë Ó ÓÙÈ >2 Ë ) 1,68 0,008 appleô ıâú appleâ ( ÚÌÔÓÈÎ /ÕÏÏË Ó ÓÙÈ ÃËÌÂÈÔıÂÚ appleâ ÌfiÓÔÓ) 1,50 0,060 CTC Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ Ó Ï ÛË 6-8  ÔÌ ˆÓ (<5 Ó ÓÙÈ >5) 2,92 <0,001 ÃÚfiÓÔ ˆ ÙË ÌÂÙ ÛÙ ÛË ( ÙË) 0,93 0,023 99 Ú ÌÌ ıâú appleâ (1 Ë Ó ÓÙÈ >2 Ë ) 1,36 0,175 appleô ıâú appleâ ( ÚÌÔÓÈÎ /ÕÏÏË Ó ÓÙÈ ÃËÌÂÈÔıÂÚ appleâ ÌfiÓÔÓ) 1,90 0,005 CTC Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ Ó Ï ÛË 9-14  ÔÌ ˆÓ (<5 Ó ÓÙÈ >5) 2,23 0,002 ÃÚfiÓÔ ˆ ÙË ÌÂÙ ÛÙ ÛË ( ÙË) 0,97 0,170 129 Ú ÌÌ ıâú appleâ (1 Ë Ó ÓÙÈ >2 Ë ) 1,48 0,061 appleô ıâú appleâ ( ÚÌÔÓÈÎ /ÕÏÏË Ó ÓÙÈ ÃËÌÂÈÔıÂÚ appleâ ÌfiÓÔÓ) 1,73 0,007 CTC Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ Ó Ï ÛË 15-20  ÔÌ ˆÓ (<5 Ó ÓÙÈ >5) 1,58 0,140 ÃÚfiÓÔ ˆ ÙË ÌÂÙ ÛÙ ÛË ( ÙË) 85 0,96 0,064 Ú ÌÌ ıâú appleâ (1 Ë Ó ÓÙÈ >2 Ë ) 1,80 0,018 appleô ıâú appleâ ( ÚÌÔÓÈÎ /ÕÏÏË Ó ÓÙÈ ÃËÌÂÈÔıÂÚ appleâ ÌfiÓÔÓ) 1,66 0,049 13-EL

Ó Î 6: Ó Ï ÛË apple ÏÈÓ ÚfiÌËÛË appleôïï appleïòó ÌÂÙ ÏËÙÒÓ Î Ù Cox ÁÈ ÙË ÁÂÓÈÎ ÂappleÈ ˆÛË Û ÛıÂÓ Ì MBC ªÂÙ ÏËÙ N fiáô ÎÈÓ ÓˆÓ ÈÌ P Ó ÚÎÙ ÚÈ CTC (<5 Ó ÓÙÈ >5) 2,62 <0,001 ER/PR ( ÚÓËÙÈÎfi Ó ÓÙÈ ÂÙÈÎÔ ) 0,57 0,016 Ó ÚÎÙ ÚÈ Î Ù ÛÙ ÛË ECOG (2 Ó ÓÙÈ 1 Ó ÓÙÈ 0) 1,58 0,001 ÃÚfiÓÔ ˆ ÙË ÌÂÙ ÛÙ ÛË ( ÙË) 170 0,97 0,078 Ú ÌÌ ıâú appleâ (1 Ë Ó ÓÙÈ 2 Ë ) 2,33 <0,001 appleô ıâú appleâ ( ÚÌÔÓÈÎ /ÕÏÏË Ó ÓÙÈ ÃËÌÂÈÔıÂÚ appleâ ÌfiÓÔÓ) 1,78 0,006 CTC Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ Ó Ï ÛË 3-5  ÔÌ ˆÓ (<5 Ó ÓÙÈ >5) 3,78 <0.001 ER/PR ( ÚÓËÙÈÎfi Ó ÓÙÈ ÂÙÈÎÔ ) 0,51 0,020 Ó ÚÎÙ ÚÈ Î Ù ÛÙ ÛË ECOG (2 Ó ÓÙÈ 1 Ó ÓÙÈ 0) 1,69 0,001 ÃÚfiÓÔ ˆ ÙË ÌÂÙ ÛÙ ÛË ( ÙË) 130 0,96 0,142 Ú ÌÌ ıâú appleâ (1 Ë Ó ÓÙÈ 2 Ë ) 2,30 0,001 appleô ıâú appleâ ( ÚÌÔÓÈÎ /ÕÏÏË Ó ÓÙÈ ÃËÌÂÈÔıÂÚ appleâ ÌfiÓÔÓ) 1,72 0,026 CTC Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ Ó Ï ÛË 6-8  ÔÌ ˆÓ (<5 Ó ÓÙÈ >5) 2,88 0,001 ER/PR ( ÚÓËÙÈÎfi Ó ÓÙÈ ÂÙÈÎÔ ) 0,58 0,062 Ó ÚÎÙ ÚÈ Î Ù ÛÙ ÛË ECOG (2 Ó ÓÙÈ 1 Ó ÓÙÈ 0) 1,32 0,173 ÃÚfiÓÔ ˆ ÙË ÌÂÙ ÛÙ ÛË ( ÙË) 99 0,94 0,135 Ú ÌÌ ıâú appleâ (1 Ë Ó ÓÙÈ 2 Ë ) 2,51 0,001 appleô ıâú appleâ ( ÚÌÔÓÈÎ /ÕÏÏË Ó ÓÙÈ ÃËÌÂÈÔıÂÚ appleâ ÌfiÓÔÓ) 2,33 0,003 CTC Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ Ó Ï ÛË 9-14  ÔÌ ˆÓ (<5 Ó ÓÙÈ >5) 4,14 <0,001 ER/PR ( ÚÓËÙÈÎfi Ó ÓÙÈ ÂÙÈÎÔ ) 0,39 0,002 Ó ÚÎÙ ÚÈ Î Ù ÛÙ ÛË ECOG (2 Ó ÓÙÈ 1 Ó ÓÙÈ 0) 1,57 0,016 ÃÚfiÓÔ ˆ ÙË ÌÂÙ ÛÙ ÛË ( ÙË) 129 0,98 0,388 Ú ÌÌ ıâú appleâ (1 Ë Ó ÓÙÈ 2 Ë ) 2,21 0,003 appleô ıâú appleâ ( ÚÌÔÓÈÎ /ÕÏÏË Ó ÓÙÈ ÃËÌÂÈÔıÂÚ appleâ ÌfiÓÔÓ) 2,28 0,003 CTC Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ Ó Ï ÛË 15-20  ÔÌ ˆÓ (<5 Ó ÓÙÈ >5) 3,44 0,006 ER/PR ( ÚÓËÙÈÎfi Ó ÓÙÈ ÂÙÈÎÔ ) 0,38 0,024 Ó ÚÎÙ ÚÈ Î Ù ÛÙ ÛË ECOG (2 Ó ÓÙÈ 1 Ó ÓÙÈ 0) 85 1,33 0,321 ÃÚfiÓÔ ˆ ÙË ÌÂÙ ÛÙ ÛË ( ÙË) 0,94 0,150 Ú ÌÌ ıâú appleâ (1 Ë Ó ÓÙÈ 2 Ë ) 3,43 0,001 appleô ıâú appleâ ( ÚÌÔÓÈÎ /ÕÏÏË Ó ÓÙÈ ÃËÌÂÈÔıÂÚ appleâ ÌfiÓÔÓ) 1,67 0,166 1.4 ÃÚ ÛË ÙˆÓ CTC ÁÈ ÙËÓ apple Ú ÎÔÏÔ ıëûë ÙË ÎÏÈÓÈÎ Î Ù ÛÙ ÛË ÙÔ ÌÂÙ ÛÙ ÙÈÎÔ Î ÚÎ ÓÔ ÙÔ Ì ÛÙÔ 1. 1.4.1 ÛË ÌÂÙ Í ÙË ÂappleÈ ˆÛË, ÙˆÓ CTC Î È ÙË ÍÈÔÏfiÁËÛË ÙË ÓfiÛÔ Ì appleâèîôóèûùèî ÌÂıfi Ô ÎÙÈÓÔÁÚ ÊÈÎ appleâèîfióèûë Â Ó È Ó applefi Ù Î ÚÈ Ì Û appleúôû ÈÔÚÈÛÌÔ ÙË Î Ù ÛÙ ÛË ÙË ÓfiÛÔ Î È ÙË applefiîúèûë ÙˆÓ ÛıÂÓÒÓ Ì ÌÂÙ ÛÙ ÙÈÎfi Î ÚÎ ÓÔ ÙÔ Ì ÛÙÔ ÛÙË ıâú appleâ. È ÙËÓ Â Ú ˆÛË ÙË Û ÛË ÙË ÎÏÈÓÈÎ Î Ù ÛÙ ÛË, fiappleˆ appleúôû ÈÔÚ ÂÙ È applefi ÙËÓ appleâèîfióèûë, Î È ÙˆÓ CTC, Û ÁÎÚ ıëî Ó ÔÈ ÙÈÌ CTC appleô ÌÂÙÚ ıëî Ó ÛÂ Ô È ÊÔÚÂÙÈÎ ÚÔÓÈÎ ÛËÌÂ Î È Ù appleôùâï ÛÌ Ù appleâèîfióèûë Û ÁÎÚ ıëî Ó 1) Ì ÙÔ appleú ÁÌ ÙÈÎfi ÎÏÈÓÈÎfi ÙÂÏÈÎfi ÛËÌÂ Ô ÁÂÓÈÎ ÂappleÈ ˆÛË Î È 2) ÌÂÙ Í ÙÔ. 14-EL

1.4.2 CTC ÚÔËÁÔ ÌÂÓ Â ÔÌ Ó ÂÈÍ Ó fiùè ÔÈ ÛıÂÓ Ì MBC Ì CTC >5 / 7,5 ml Ì ÙÔ Û Πıâ ÂapplefiÌÂÓË Âapple ÛÎÂ Ë Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ Ó Ï ÛË ÛÙÂÚ applefi ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ ÂÌÊ ÓÈÛ Ó ËÏfiÙÂÚË appleèı ÓfiÙËÙ ÁÈ ÂÍ ÏÈÍË ÙË ÓfiÛÔ Î È ÌÂÈˆÌ ÓË ÁÂÓÈÎ ÂappleÈ ˆÛË ÛÂ Û ÁÎÚÈÛË Ì ÛıÂÓ appleô Â Ó CTC <5 / 7,5 ml Ì ÙÔ. appleôùâï ÛÌ Ù CTC appleô ÂÏ ÊıËÛ Ó ÛÙËÓ appleúòùë Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ Ó Ï ÛË ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ Î ıò Î È Ù appleôùâï ÛÌ Ù CTC appleô ÂÏ ÊıËÛ Ó ÛÂ È ÛÙËÌ ± ÂÓfi Ì Ó applefi ÙË ÌÂÏ ÙË appleâèîfióèûë Î ÙËÁÔÚÈÔappleÔÈ ıëî Ó ˆ CTC <5 Î È CTC >5. Ó Â Ó ÏËÊı appleâúèûûfiùâúâ applefi Ì ÙÈÌ CTC ÛÂ È ÛÙËÌ ± ÂÓfi Ì Ó applefi ÙË ÌÂÏ ÙË appleâèîfióèûë, ÚËÛÈÌÔappleÔÈ ıëîâ ÙÔ appleôù ÏÂÛÌ CTC appleô ÂÏ ÊıË appleïëûè ÛÙÂÚ ÛÙËÓ ËÌÂÚÔÌËÓ ÙË ÌÂÏ ÙË appleâèîfióèûë. 1.4.3 appleâèîfióèûë ŸÏ Ù ÂÚ ÓËÙÈÎ Î ÓÙÚ appleâèîfióèûë Û ÌÌÔÚÊÒÓÔÓÙ Ó Ì ٠appleúfiù apple Digital Imaging and Communications in Medicine (DICOM). ÃÚËÛÈÌÔappleÔÈÒÓÙ Ù appleôappleôèëì Ó ËÊÈ Î ÂÈÎfiÓÂ, Ô ÌappleÂÈÚÔÈ ÎÙÈÓÔÏfiÁÔÈ ( Ó ÁÓÒÛÙ ), ÂÚÁ fiìâóôè ÓÂÍ ÚÙËÙ Î È ÌË ÁÓˆÚ ÔÓÙ ÙÈ ÎÏÈÓÈÎ appleïëúôêôú Â, Î Ù Ù Í Ó Î ıâ ÌÂÙ appleâèù appleôù ÌËÛË ÙË ÓfiÛÔ (Û ÓÔÏÔ 231 ÌÂÏÂÙÒÓ appleâèîfióèûë ) applefi 138 ÛıÂÓ Ì ÌÂÙÚ ÛÈÌË ÓfiÛÔ ÛÙÈ ÂÍ Î ÙËÁÔÚ Â : appleúôû ÈfiÚÈÛÙË (I), ÛÙ ıâú ÓfiÛÔ (S), ÌÂÚÈÎ applefiîúèûë (PR) appleúô Ô Û ÓfiÛÔ (PD) Û ÌÊˆÓ Ì ٠ÎÚÈÙ ÚÈ ÙÔ ÁÎfiÛÌÈÔ ÚÁ ÓÈÛÌÔ ÀÁ ( À) Ô È ÛÙ ÛˆÓ. ø ÌÂÙÚ ÛÈÌË ÓfiÛÔ ÔÚ ÛÙËÎÂ Ë apple ÚÔ Û ÙÔ Ï ÈÛÙÔÓ Ì ÏÏÔ ˆÛË Ì ÌÂÁ Ï ÙÂÚË È ÛÙ ÛË >2 cm. È Ó ÁÓÒÛÙ appleúôû ÈfiÚÈÛ Ó ˆ Î È ÔÎÙÒ ÏÏÔÈÒÛÂÈ Ó ÛıÂÓ Î ıâ ÚÔÓÈÎ ÛÙÈÁÌ appleâúèáú ÊÔÓÙ ÙË ÌÂÁ Ï ÙÂÚË È ÛÙ ÛË ÙË ÏÏÔ ˆÛË Î È ÙË ÌÂÁ Ï ÙÂÚË Î ıâùë È ÛÙ ÛË. ÔÏÏ appleï ÛÈ ÛÙËÎ Ó ÔÈ Ô Ù È ÛÙ ÛÂÈ Î È Ó Ê ÚıËΠÙÔ ÂÛˆÙÂÚÈÎfi ÁÈÓfiÌÂÓÔ. Ô ıúôèûì ÙˆÓ ÌÂÙÚ ÛÂˆÓ applefi Ù ÂÛˆÙÂÚÈÎ ÁÈÓfiÌÂÓ appleôïôá ÛÙËÎÂ Î È appleúôû ÈÔÚ ÛÙËÎÂ Ë Âapple ÙÔÈ ÂÎ Ùfi ÌÂÙ ÔÏ applefi ÙÔ appleúôëáô ÌÂÓÔ ÚÔÓÈÎfi ÛËÌ Ô. Ú ÙÔ ÁÂÁÔÓfi fiùè fiïâ ÔÈ ÛıÂÓÂ Â Ó ÌÂÙÚ ÛÈÌË ÓfiÛÔ, ÔÈ ÌË ÌÂÙÚ ÛÈÌ ÏÏÔÈÒÛÂÈ (appleô apple Ú Ì ÓÔ Ó ÎÙÈÓÔÏÔÁÈÎ ÓÈ Ó ÛÈÌ ) appleâúèâï ÊıËÛ Ó ÛÙÔÓ appleúôû ÈÔÚÈÛÌfi ÙË Î Ù ÛÙ ÛË ÙË ÛıÂÓÔ fiappleˆ appleâúèáú ÊÂÙ È ÛÙÈ Ô ËÁ  ÙÔ À. ø appleúô Ô Û ÓfiÛÔ ÔÚ ÛÙËÎÂ Ë ÍËÛË >25% ÛÙÔ ıúôèûì fiïˆó ÙˆÓ ÏÏÔÈÒÛÂˆÓ Ë ÂÌÊ ÓÈÛË ÌÈ Ó ÌÂÙÚ ÛÈÌË ÌË ÌÂÙÚ ÛÈÌË ÏÏÔ ˆÛË. ø ÌÂÚÈÎ applefiîúèûë ÔÚ ÛÙËÎÂ Ë Ì ˆÛË Û appleôûôûùfi >50% ÙÔ ıúô ÛÌ ÙÔ fiïˆó ÙˆÓ ÏÏÔÈÒÛÂˆÓ Î È Ë appleô Û Ó ˆÓ ÏÏÔÈÒÛˆÓ. È ÎÙÈÓÔÏÔÁÈÎ ÂÚÌËÓ  applefi ÙÔ Ô ÂÈ ÈÎÂ Ì ÓÔ ÎÙÈÓÔÏfiÁÔ Î Ù Ù ÙËÎ Ó ˆ ÂÍ : S Î È PR ıâˆú ıëî Ó fiùè ÓÙÈappleÚÔÛˆappleÂ Ô Ó ÌÊfiÙÂÚ ÌË appleúô Ô Û ÓfiÛÔ (NPD) Ô PD ıâˆú ıëîâ fiùè ÓÙÈappleÚÔÛˆapple ÂÈ appleúô Ô Û ÓfiÛÔ Â appleâúèappleùòûâè fiappleô Ó applefi ÙÔ ÎÙÈÓÔÏfiÁÔ Ú ÎÙ ÚÈÛ Πappleôè appleâú appleùˆûë ˆ appleúôû ÈfiÚÈÛÙË (I) ÏÏ Ô ÏÏÔ ÎÙÈÓÔÏfiÁÔ ÙËÓ Ú ÎÙ ÚÈÛ ˆ S, PR PD, Ë Î Ù Ù ÍË ÙÔ ÙÂÏÂ Ù Ô ÂÎ ÙˆÓ Ô ÎÙÈÓÔÏfiÁˆÓ ÚËÛÈÌÔappleÔÈ ıëîâ ÁÈ Û ÁÎÚÈÛË Ì ÙËÓ ÙÈÌ CTC (n=11) ŸÙ Ó Î È ÔÈ Ô ÎÙÈÓÔÏfiÁÔÈ Ú ÎÙ ÚÈÛ Ó Î appleôè appleâú appleùˆûë ˆ appleúôû ÈfiÚÈÛÙË (I), ÙfiÙ ٠ ÔÌ Ó ÂÓ ÚËÛÈÌÔappleÔÈ ıëî Ó ÛÙË Û ÁÎÚÈÛË Ì ÙÔ CTC (n=3) ŒÓ ÙÚ ÙÔ ÓÂÍ ÚÙËÙÔ ÎÙÈÓÔÏfiÁÔ Âapple Ï Û ÙË È ÊÔÚ Ó ÌÂÛ ÛÙÔ Ô Î ÚÈÔ Ó ÁÓÒÛÙ fiûôó ÊÔÚ ÙÔ PD Î È NPD (n=27)  appleâúèappleùòûâè fiappleô Ô ÙÚ ÙÔ ÓÂÍ ÚÙËÙÔ ÎÙÈÓÔÏfiÁÔ Ú ÎÙ ÚÈÛ Πappleôè appleâú appleùˆûë ˆ appleúôû ÈfiÚÈÛÙË (I), Ù Â ÔÌ Ó ÂÓ ÚËÛÈÌÔappleÔÈ ıëî Ó ÛÙË Û ÁÎÚÈÛË Ì ÙËÓ ÙÈÌ CTC (n=2) Â È Ô ÈÎ ÌÂÏ Ù appleâèîfióèûë, Ù ÎÙÈÓÔÏÔÁÈÎ appleôùâï ÛÌ Ù appleô Ù Ó appleèô appleúfiûê Ù applefi Ó Ì Ó applefi ÙËÓ appleúôëáô ÌÂÓË apple Ú Ù ÚËÛË ÂÓ ÚËÛÈÌÔappleÔÈ ıëî Ó (n=1). 1.4.4 ÛË ÙË ÂappleÈ ˆÛË Ì ÙËÓ appleâèîfióèûë Î È Ù CTC  ˆÚÈÛÙ Ó Ï ÛÂÈ Kaplan-Meier appleú ÁÌ ÙÔappleÔÈ ıëî Ó ÁÈ ÙË Û ÁÎÚÈÛË ÙË ÁÂÓÈÎ ÂappleÈ ˆÛË ÙˆÓ ÛıÂÓÒÓ Ì MBC ÛÙËÓ Â ÓÔ Î (<5 CTC) Î È ÙË ÌË Â ÓÔ Î (>5 CTC) ÔÌ ÚËÛÈÌÔappleÔÈÒÓÙ Ù appleôùâï ÛÌ Ù CTC ÛÂ Ô È ÊÔÚÂÙÈÎ ÚÔÓÈÎ ÛËÌÂ Î È ÛÙËÓ appleúòùë Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ ÌÂÏ ÙË appleâèîfióèûë. ÃÚËÛÈÌÔappleÔÈÒÓÙ Ù appleôùâï ÛÌ Ù applefi ÙÈ appleúòùâ Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ ÌÂÏ Ù appleâèîfióèûë appleô appleú ÁÌ ÙÔappleÔÈ ıëî Ó 10,1 ± 5,1  ÔÌ Â ( È ÌÂÛË = 9,0  ÔÌ Â ) ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ ( ËÏ, ÙËÓ ÂÓ ÚÎÙ ÚÈ ÈÌÔÏË ), Ë È ÌÂÛË ÂappleÈ ˆÛË ÙˆÓ 96 (70%) ÛıÂÓÒÓ appleô appleúôû ÈÔÚ ÛÙËÎ Ó Ì appleâèîfióèûë fiùè Ô Ó NPD Ù Ó 23,8 Ì Ó (95% CI 20,4 ˆ 28,6) ( ÈÎfiÓ 7, Ó Î 7). È ÙÈ 42 (30%) ÛıÂÓ appleô appleúôû ÈÔÚ ÛÙËΠ̠appleâèîfióèûë fiùè apple Û Ô Ó applefi PD, Ë È ÌÂÛË ÂappleÈ ˆÛË Ù Ó 12,9 Ì Ó (95% CI 7,1 ˆ 19,3). È Ù CTC ÛÙËÓ appleúòùë Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ ÈÌÔÏË, appleô ÈÂÓÂÚÁ ıëîâ ÛÙÈ 4,3 ± 2,5  ÔÌ Â ( È ÌÂÛË = 4,0  ÔÌ Â ) ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ, Ë È ÌÂÛË ÂappleÈ ˆÛË ÙˆÓ 104 (75%) ÛıÂÓÒÓ Ì  ÓÔ Î appleôùâï ÛÌ Ù CTC (<5 CTC) Ù Ó 21,9 Ì Ó (95% CI 20,4 ˆ 26,9) ( ÈÎfiÓ 8, Ó Î 7). ÚÈ ÓÙ Ù ÛÛÂÚÈ (34) ÛıÂÓ (25%) Ì ÌË Â ÓÔ Î appleôùâï ÛÌ Ù CTC (>5 CTC) Â Ó È ÌÂÛË ÂappleÈ ˆÛË 8,3 Ì Ó (95% CI 5,9 ˆ 15,1). 15-EL

È Ó appleúôû ÈÔÚ ÛÂÙÂ Â Ó ÔÈ ÍÈÔÏÔÁ ÛÂÈ CTC appleô ÂÎÙÂÏÔ ÓÙ È appleïëûè ÛÙÂÚ ÛÙÔ ÚfiÓÔ ÙË appleâèîfióèûë CTC Ô ÁËÛ Ó ÛÂ apple ÚfiÌÔÈÂ appleúôôappleùèî ÂappleÈ ˆÛË ÛÂ Û ÁÎÚÈÛË ÌÂ ÍÈÔÏÔÁ ÛÂÈ CTC appleô appleú ÁÌ ÙÔappleÔÈ ıëî Ó 4 Â ÔÌ Â appleâú appleô ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ, Ó Ï ıëî Ó ÌfiÓÔ ÔÈ ÛıÂÓÂ ÌÂ ÍÈÔÏÔÁ ÛÂÈ CTC appleô appleú ÁÌ ÙÔappleÔÈ ıëî Ó ÛÂ È ÛÙËÌ ± ÂÓfi Ì Ó applefi ÙËÓ appleúòùë Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ ÌÂÏ ÙË appleâèîfióèûë (9,9 ± 5,1 Â ÔÌ Â, È ÌÂÛË = 8,8 Â ÔÌ Â, ÛÙÂÚ applefi Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ ) ( ÈÎfiÓ 9, Ó Î 7). Î ÙfiÓ ÙÚÈ ÓÙ Ù ÛÛÂÚÈ (134) applefi ÙÈ 138 ÛıÂÓÂ (97%) appleô Ï ıëî Ó ÛÂ ÍÈÔÏÔÁ ÛÂÈ CTC ÂÓÙfi ÂÓfi ÌËÓfi applefi ÙËÓ appleúòùë Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ ÌÂÏ ÙË appleâèîfióèûë. È ÌÂÛË ÂappleÈ ˆÛË ÙˆÓ 105 (78%) ÛıÂÓÒÓ ÌÂ Â ÓÔ Î appleôùâï ÛÌ Ù CTC Ù Ó 21,9 Ì ÓÂ (95% CI 19,9 ˆ 31,6). È ÙÈ 29 (22%) ÛıÂÓÂ ÌÂ ÌË Â ÓÔ Î appleôùâï ÛÌ Ù CTC, Ë È ÌÂÛË ÂappleÈ ˆÛË Ù Ó 8,5 Ì ÓÂ (95% CI 5,5 ˆ 15,1). Â ÔÌ Ó Ù Â ÓÔ Ó fiùè ÔÈ ÍÈÔÏÔÁ ÛÂÈ CTC Î È ÛÙÈ Ô ÚÔÓÈÎ ÛÙÈÁÌ apple Ú Ô Ó apple ÚfiÌÔÈ appleôùâï ÛÌ Ù ÌÂ ÙÈ appleâèîôó ÛÂÈ appleô ÈÂÍ ıëû Ó appleâú appleô 9 Â ÔÌ Â ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ (Clin. Cancer Res. Vol 12: 6403-6409, November 2006). Ó Î 7: OS ÛıÂÓÒÓ ÌÂ MBC ÌÂ ÍÈÔÏfiÁËÛË CTC ÛÂ È ÛÙËÌ ÂÓfi Ì Ó appleâú appleô ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ Î È ÂÓÙfi ÂÓfi Ì Ó applefi ÙËÓ ÎÙÈÓÔÏÔÁÈÎ ÍÈÔÏfiÁËÛË N È ÌÂÛË ÂappleÈ ˆÛË & (95% CI) Ì ÓÂ appleâèîfióèûë 138 ÓÔ Î (NPD) 96 (70%) 23,8 (20,4-28,6) ÌË Â ÓÔ Î (PD) 42 (30%) 12,9 ( 7,1-19,3) CTC 1Ë Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ Ó Ï ÛË 138 ÓÔ Î (<5) 104 (75%) 21,9 (20,4-26,9) ÌË Â ÓÔ Î ( 5) 34 (25%) 8,3 ( 5,9-15,1) CTC (±1 Ì Ó appleâèîfióèûë ) 134* ÓÔ Î (<5) 105 (78%) 21,9 (19,9-31,6) ÌË Â ÓÔ Î ( 5) 29 (22%) 8,5 ( 5,5-15,1) * Â 134 /138 ÛıÂÓÂ ÈÂÍ ıëû Ó ÍÈÔÏÔÁ ÛÂÈ CTC ÂÓÙfi (±) 1 Ì Ó applefi ÙËÓ appleâèîfióèûë. ÈÎfiÓ 7: Û ÙÈÛË ÙË ÎÙÈÓÔÏÔÁÈÎ Î È CTC ÍÈÔÏfiÁËÛË ÌÂ ÙËÓ OS: OS ÙˆÓ ÛıÂÓÒÓ ÌÂ MBC ÌÂ NPD PD Î Ù ÙËÓ 1Ë Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ ÌÂÏ ÙË appleâèîfióèûë (N=138) 16-EL

ÈÎfiÓ 8: Û ÙÈÛË ÙË ÎÙÈÓÔÏÔÁÈÎ Î È CTC ÍÈÔÏfiÁËÛË Ì ÙËÓ OS: OS ÙˆÓ ÛıÂÓÒÓ Ì MBC Ì CTC <5 5 ÛÙËÓ 1Ë Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ ÌÂÏ ÙË ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ (N=138) ÈÎfiÓ 9: Û ÙÈÛË ÙË ÎÙÈÓÔÏÔÁÈÎ Î È CTC ÍÈÔÏfiÁËÛË Ì ÙËÓ OS: OS ÙˆÓ ÛıÂÓÒÓ Ì MBC Ì CTC <5 >5 ÛÂ È ÛÙËÌ ± 1 Ì Ó applefi ÙËÓ 1Ë Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ ÌÂÏ ÙË appleâèîfióèûë (N=134) 1.4.5 ÌÊˆÓ Â ÌÂÙ Í ÙˆÓ CTC Î È ÙË ÎÙÈÓÔÏÔÁÈÎ apple Ú ÎÔÏÔ ıëûë Ÿappleˆ ÂappleÈÛËÌ ÓıËΠapple Ú apple Óˆ, ÔÈ ÌÂÏ Ù appleâèîfióèûë appleôùâïô Ó Î ÚÈ Û ÓÈÛÙÒÛ ÙÔ ÙÚ ÔÓÙÔ appleúôù appleô Ì ÚÈÌÓ ÁÈ ÙÔÓ appleúôû ÈÔÚÈÛÌfi ÙË appleúô Ô Û ÓfiÛÔ Î È ÙËÓ applefiîúèûë ÛÙËÓ ÁˆÁ ÛÙÔ appleâúè ÏÏÔÓ ÌÂÙ ÛÙ ÙÈÎÔ Î ÚÎ ÓÔ ÙÔ Ì ÛÙÔ. È Ó appleôûùëú ÍÔ Ì appleâú ÈÙ Úˆ ÙËÓ appleôùâïâûì ÙÈÎfiÙËÙ ÙˆÓ CTC ÛÙË ÈÂÍ ÁˆÁ ÙÒÓ ÙˆÓ ÎÏÈÓÈÎÒÓ ÍÈÔÏÔÁ ÛÂˆÓ (Clin. Cancer Res. Vol 12: 6403-6409, November 2006), appleú ÁÌ ÙÔappleÔÈ ıëî Ó apple Ó Î ÈappleÏ ÂÈÛfi Ô ÙˆÓ Û ÌÊˆÓˆÓ Î È Û ÌÊˆÓˆÓ apple Ú ÙËÚ ÛÂˆÓ Ó ÌÂÛ ÛÙ CTC Î È ÛÙËÓ ÎÙÈÓÔÏÔÁÈÎ appleâèîfióèûë ÚËÛÈÌÔappleÔÈÒÓÙ Ù ÎÚÈÙ ÚÈ appleô appleâúèáú ÊËÎ Ó appleúôëáô Ì Óˆ. ÃÚËÛÈÌÔappleÔÈÒÓÙ ÌfiÓÔ ÙËÓ 1 Ë Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ ÌÂÏ ÙË appleâèîfióèûë, Ë ÎÙÈÓÔÏÔÁÈÎ applefiîúèûë ÛÙËÓ Âapple ÛÎÂ Ë Ù Û ÁÎÚ ıëîâ Ì ٠appleôùâï ÛÌ Ù CTC appleô ÂÏ ÊıËÛ Ó ÂÓÙfi ± ÂÓfi Ì Ó applefi Ù ÙË ÌÂÏ ÙË appleâèîfióèûë. ÓÔÏÈÎ 134 applefi ÙÈ 138 ÛıÂÓ Ì MBC (97%) ÂÌÊ ÓÈÛ Ó appleôùâï ÛÌ Ù CTC appleô appleïëúô Û Ó Ùfi ÙÔ ÎÚÈÙ ÚÈÔ. Ô appleôù ÏÂÛÌ Ù ÙË Û ÁÎÚÈÛË Î Ù ÛıÂÓÂ Ó ÌÂÛ ÛÙ CTC Î È ÛÙËÓ appleâèîfióèûë Ê ÓÂÙ È ÛÙÔÓ Ó Î 8. 17-EL

Ó Î 8: ÁÎÚÈÛË Î Ù ÛıÂÓ Ì MBC ÌÂÙ Í ÙˆÓ CTC Î È ÙË appleâèîfióèûë applefiîúèûë ÛÙËÓ 1 Ë Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ CTC ÂÓÙfi ± 1 Ì Ó applefi ÙËÓ appleâèîfióèûë ÌÂÏ ÙË appleâèîfióèûë <5 CTC / 7,5mL >_ 5 CTC / 7,5mL ÓÔÏÔ ªË appleúô Ô Û ÓfiÛÔ 85 9 94 ÚÔ Ô Û ÓfiÛÔ 20 20 40 ÓÔÏÔ 105 29 134 ÙÒÙÂÚÔ ÓÒÙÂÚÔ ª ÙÚËÛË ÎÙ ÌËÛË 95% CI 95% CI ÂÙÈÎ Û ÌÊˆÓ % 50% 34% 66% ÚÓËÙÈÎ Û ÌÊˆÓ % 90% 83% 96% ÂÙÈÎ appleúôáóˆûùèî Í 69% 49% 85% ÚÓËÙÈÎ appleúôáóˆûùèî Í 81% 72% 88% ÂÓÈÎ Û ÌÊˆÓ 78% 70% 85% Èı ÓfiÙËÙ 9,4 3,4 26,8 ÃÚËÛÈÌÔappleÔÈÒÓÙ fiïâ ÙÈ Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ ÌÂÏ Ù appleâèîfióèûë appleô appleú ÁÌ ÙÔappleÔÈ ıëî Ó ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ ÛÙÈ 138 ÛıÂÓ Ì MBC appleô ˆÛ Ó ÂÊ ÚÌfiÛÈÌ appleôùâï ÛÌ Ù ÎÙÈÓÔÏÔÁÈÎ applefiîúèûë (n=225), Ù Ù appleôùâï ÛÌ Ù Û ÁÎÚ ıëî Ó Î ÙfiappleÈÓ Ì ٠appleôùâï ÛÌ Ù CTC appleô ÂÏ ÊıËÛ Ó ÛÂ È ÛÙËÌ ± ÂÓfi Ì Ó applefi ÙË ÌÂÏ ÙË appleâèîfióèûë. ÓÔÏÈÎ 219 applefi ÙÈ 225 (97%) ÌÂÏ Ù appleâèîfióèûë Â Ó appleôùâï ÛÌ Ù CTC appleô appleïëúô Û Ó ÙÔ ÎÚÈÙ ÚÈÔ Ùfi. Ô appleôù ÏÂÛÌ Ù ÙË Û ÁÎÚÈÛË Î Ù apple Ú Ù ÚËÛË Ó ÌÂÛ ÛÙ CTC Î È ÛÙËÓ appleâèîfióèûë Ê ÓÂÙ È ÛÙÔÓ Ó Î 9. Ó Î 9: ÁÎÚÈÛË Î Ù apple Ú Ù ÚËÛË MBC ÌÂÙ Í ÙˆÓ CTC Î È ÙË appleâèîfióèûë applefiîúèûë ÛÙËÓ 1 Ë Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ CTC ÂÓÙfi ± 1 Ì Ó applefi ÙËÓ appleâèîfióèûë ÌÂÏ ÙË appleâèîfióèûë <5 CTC / 7,5mL >_ 5 CTC / 7,5mL ÓÔÏÔ ªË appleúô Ô Û ÓfiÛÔ 151 16 167 ÚÔ Ô Û ÓfiÛÔ 30 22 52 ÓÔÏÔ 181 38 219 ÙÒÙÂÚÔ ÓÒÙÂÚÔ ª ÙÚËÛË ÎÙ ÌËÛË 95% CI 95% CI ÂÙÈÎ Û ÌÊˆÓ % 42% 29% 57% ÚÓËÙÈÎ Û ÌÊˆÓ % 90% 85% 94% ÂÙÈÎ appleúôáóˆûùèî Í 58% 41% 74% ÚÓËÙÈÎ appleúôáóˆûùèî Í 83% 77% 89% ÂÓÈÎ Û ÌÊˆÓ 79% 73% 84% Èı ÓfiÙËÙ 6,9 3,0 15,8 Â È Ô ÈÎ apple Ú ÙËÚ ÛÂÈ, ÌfiÓÔ ÌÈ ÌÂÈÔ ËÊ ÙˆÓ ÌÂÙ ÛÂˆÓ ÁÈ Ù appleôùâï ÛÌ Ù ÙË appleâèîfióèûë Ó ÌÂÛ ÛÙË ÌË appleúô Ô Û ÓfiÛÔ Î È ÛÙËÓ appleúô Ô Û ÓfiÛÔ Û Ó appleâûâ Ì ÙËÓ ÓÙ ÛÙÔÈ Ë ÌÂÙ ÛË Ó ÌÂÛ ÛÙÈ ÌÂÙÚ ÛÂÈ CTC Ó ÌÂÛ Û CTC <5 Î È >5 / 7,5 ml. appleâè Ë appleúôáóˆûùèî Í ÙˆÓ appleôùâïâûì ÙˆÓ CTC Û appleúôùâú ÚÔÓÈÎ ÛÙÈÁÌ Ù Ó ÈÛÔ Ó ÌË Ì ÂΠÓË ÙˆÓ appleôùâïâûì ÙˆÓ CTC Î Ù ÙÔ ÚfiÓÔ ÙË appleâèîfióèûë ( ÈÎfiÓ 8 Î È ÈÎfiÓ 9), appleú ÁÌ ÙÔappleÔÈ ıëîâ Û ÁÎÚÈÛË Î Ù ÛıÂÓ Ì ÛË Ù appleôùâï ÛÌ Ù ÌfiÓÔ ÙË 1Ë Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ ÌÂÏ ÙË appleâèîfióèûë, appleô appleú ÁÌ ÙÔappleÔÈ ıëîâ 9  ÔÌ Â appleâú appleô ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ Î È Ù appleôùâï ÛÌ Ù CTC appleô ÂÏ ÊıËÛ Ó Î Ù ÙËÓ 1Ë Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ Ó Ï ÛË, appleô ÈÂÍ ıë appleâú appleô 4  ÔÌ Â ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ. È ÔÈ 138 ÛıÂÓ Ì MBC Â Ó appleôùâï ÛÌ Ù CTC appleô appleïëúô Û Ó ÙÔ ÎÚÈÙ ÚÈÔ Ùfi. Ô appleôù ÏÂÛÌ Ù ÙË Û ÁÎÚÈÛË Î Ù ÛıÂÓÂ Ó ÌÂÛ ÛÙ CTC Û ÌÈ appleúôùâú ÚÔÓÈÎ ÛÙÈÁÌ Î È ÛÙËÓ appleâèîfióèûë Ê ÓÂÙ È ÛÙÔÓ Ó Î 10. 18-EL

Ó Î 10: ÁÎÚÈÛË Î Ù ÛıÂÓ Ì MBC ÌÂÙ Í ÙˆÓ CTC Î È ÙË appleâèîfióèûë applefiîúèûë ÛÙËÓ 1Ë Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ CTC 1 Ë apple Ú ÎÔÏÔ ıëûë ÌÂÏ ÙË appleâèîfióèûë <5 CTC / 7,5mL >_ 5 CTC / 7,5mL ÓÔÏÔ ªË appleúô Ô Û ÓfiÛÔ 84 12 96 ÚÔ Ô Û ÓfiÛÔ 20 22 42 ÓÔÏÔ 104 34 138 ÙÒÙÂÚÔ ÓÒÙÂÚÔ ª ÙÚËÛË ÎÙ ÌËÛË 95% CI 95% CI ÂÙÈÎ Û ÌÊˆÓ % 52% 36% 68% ÚÓËÙÈÎ Û ÌÊˆÓ % 88% 79% 93% ÂÙÈÎ appleúôáóˆûùèî Í 65% 46% 80% ÚÓËÙÈÎ appleúôáóˆûùèî Í 81% 72% 88% ÂÓÈÎ Û ÌÊˆÓ 77% 69% 84% Èı ÓfiÙËÙ 7,7 3,0 19,9 1.4.6. CTC ˆ Û ÌappleÏËÚˆÌ ÙÈÎfi Ô ıëì appleâèîfióèûë ÓÒ Ë ÁÂÓÈÎ Û ÌÊˆÓ Ó ÌÂÛ ÛÙÔ CTC Î È ÛÙËÓ appleâèîfióèûë Ù Ó Î Ï (appleâú appleô 78%), ÛËÌÂÈÒıËÎÂ È ÊˆÓ ÛÙÔ 22% appleâú appleô ÙˆÓ ÛıÂÓÒÓ Ì MBC. ıò ÔÈ appleïëúôêôú  applefi ÙÈ ÍÈÔÏÔÁ ÛÂÈ CTC appleúôôú ÔÓÙ È ÁÈ Ú ÛË ÛÂ Û Ó ÛÌfi Ì ÏÏÂ È ÁÓˆÛÙÈÎ ÏÂÈÙÔ ÚÁ  ÁÈ ÙË Ï Ë appleôê ÛÂˆÓ ıâú appleâ ÙÈÎÒÓ ÁˆÁÒÓ, Ë ÍÈÔÏfiÁËÛË CTC Î Ù ÙËÓ 1Ë Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ Ó Ï ÛË (appleâú appleô 4  ÔÌ Â ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ ) Î È ÙË appleâèîfióèûë ÛÙÈ apple Ú Î Ùˆ ÔÌ Â Û ÁÎÚ ıëîâ Ì ÙËÓ OS ÁÈ Ó appleúôû ÈÔÚÈÛÙ appleôèô applefi Ù Û ÌÊˆÓ appleôùâï ÛÌ Ù apple Ú ÂÈ Î Ï ÙÂÚË appleúfiáóˆûë ÁÈ ÙÔÓ ÛıÂÓ ( ÈÎfiÓ 10): Ì 1 (appleú ÛÈÓË Î Ìapple ÏË), 84 (61%) ÛıÂÓ Ì CTC <5 ÛÙËÓ 1 Ë Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ Ó Ï ÛË Î È ÙËÓ NPD Ì 2 (ÌappleÏ ΠÌapple ÏË), 20 (14%) ÛıÂÓ Ì CTC <5 ÛÙËÓ 1 Ë Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ Ó Ï ÛË Î È ÙËÓ PD Ì 3 (appleôúùôî Ï Î Ìapple ÏË), 12 (9%) ÛıÂÓ Ì CTC >5 ÛÙËÓ 1 Ë Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ Ó Ï ÛË Î È ÙËÓ NPD Ì 4 (ÎfiÎÎÈÓË Î Ìapple ÏË), 22 (16%) ÛıÂÓ Ì CTC >5 ÛÙËÓ 1 Ë Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ Ó Ï ÛË Î È ÙËÓ PD.  ٠ÙË ÌÂÏ ÙË, Ô appleúôû ÈÔÚÈÛÌfi ÙÔ CTC Â Ó È Ó ÈÛ Úfi ÓÂÍ ÚÙËÙÔ appleúôáóˆûùèîfi apple Ú ÁÔÓÙ ÙË ÁÂÓÈÎ ÂappleÈ ˆÛË. appleôùâï ÛÌ Ù ÙË ÌÂÏ ÙË apple ÂÈÍ Ó fiùè Ô Û Ó ÛÌfi ÙÔ CTC Î È ÙˆÓ ÎÙÈÓÔÏÔÁÈÎÒÓ ÍÈÔÏÔÁ ÛÂˆÓ apple Ú ÂÈ ÙËÓ appleï ÔÓ ÎÚÈ ÍÈÔÏfiÁËÛË ÙË appleúfiáóˆûë. ÈÎfiÓ 10: OS ÛıÂÓÒÓ Ì MBC ÛÙÈ Ì Â 1, 2 3 Î È 4 ÚËÛÈÌÔappleÔÈÒÓÙ ÙËÓ 1Ë Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ ÍÈÔÏfiÁËÛË CTC ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ (n=138) Î È ÙËÓ Î Ù ÛÙ ÛË ÙË ÓfiÛÔ appleô appleúôû ÈÔÚ ÛÙËΠΠ٠ÙËÓ 1Ë Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ ÌÂÏ ÙË appleâèîfióèûë 19-EL

1.5 ªÂÙ ÏËÙfiÙËÙ ÙÔ CTC Î È ÙˆÓ ÎÙÈÓÔÏÔÁÈÎÒÓ ÍÈÔÏÔÁ ÛÂˆÓ 1.5.1 CTC ÌÂÙ ÏËÙfiÙËÙ Ó ÌÂÛ ÛÙÔ Ó ÁÓÒÛÙ ÁÈ ÙÈ ÌÂÙÚ ÛÂÈ CTC ÛÙËÓ appleúòùë Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ ÈÌÔÏË appleúôû ÈÔÚ ÛÙËΠÌÂ Ì ÙÚËÛË ÙÔ ÚÈıÌÔ ÙˆÓ appleâúèappleùòûâˆó fiappleô Ô ÂÈÚÈÛÙ ÛÙË ı ÛË ÂÍ Ù ÛË ÂÓ Ù Ó ÛÂ Û ÌÊˆÓ Ì ÙÔ ÎÂÓÙÚÈÎfi ÂÚÁ ÛÙ ÚÈÔ ÁÈ ÙËÓ Î ÙËÁÔÚÈÔappleÔ ËÛË ÙÔ Â ÁÌ ÙÔ ˆ CTC?5 Ó ÓÙÈ ÙˆÓ CTC <5. Â Ó appleôû ÓÔÏÔ 71 ÛıÂÓÒÓ, ÂÏ ÊıËÛ Ó Î È appleô Ï ıëî Ó Û ÂappleÂÍÂÚÁ Û Ô ÛˆÏ ÓÂ Ì ÙÔ ÂÓÒ Û ÁÎÚ ıëîâ Ë Î ÙËÁÔÚÈÔappleÔ ËÛË ÙˆÓ CTC >5 Ó ÓÙÈ ÙˆÓ CTC <5 Û Πı Ó Ó applefi ÙÔ Ô ÛˆÏ Ó fiappleˆ appleúôû ÈÔÚ ÛÙËΠapplefi ÙË ı ÛË Î ıò Î È applefi ÙÔ ÎÂÓÙÚÈÎfi ÂÚÁ ÛÙ ÚÈÔ 1.5.2 appleâèîfióèûë I ÌÂÙ ÏËÙfiÙËÙ Ó ÌÂÛ ÛÙÔ Ó ÁÓÒÛÙ appleúôû ÈÔÚ ÛÙËÎÂ Û ÁÎÚ ÓÔÓÙ ÙÈ ÎÙÈÓÔÏÔÁÈÎ ÂÚÌËÓÂ Â ÙˆÓ Ô ÎÙÈÓÔÏfiÁˆÓ, appleô Ù ÍÈÓÔÌ ıëî Ó ˆ NPD Ó ÓÙÈ PD. ÌÂÙ ÏËÙfiÙËÙ ÂÓÙfi Ó ÁÓˆÛÙÒÓ appleôïôá ÛÙËÎÂ Û ÁÎÚ ÓÔÓÙ ÙÈ ÎÙÈÓÔÏÔÁÈÎ ÂÚÌËÓÂ Â ÙˆÓ Ô ÎÙÈÓÔÏfiÁˆÓ ÛÂ Ó appleôû ÓÔÏÔ ÛıÂÓÒÓ fiappleô Î ıâ ÎÙÈÓÔÏfiÁÔ appleúôû ÈfiÚÈÛ ÙËÓ applefiîúèûë Û ÙÚÂÈ È ÊÔÚÂÙÈÎ appleâúèûù ÛÂÈ, ÂÎ ÛÙË ÙˆÓ ÔappleÔ ˆÓ appleâ  ÙÔ Ï ÈÛÙÔÓ ÌÈ Â ÔÌ applefi ÙËÓ appleúôëáô ÌÂÓË ÂapplefiÌÂÓË. apple ÛË, ÌÂÏÂÙ ıëî Ó ÙÌ Ì Ù appleâèîfióèûë ÌÂÙ ÁÂÓ ÛÙÂÚˆÓ ÍÈÔÏÔÁ ÛÂˆÓ ÛÙÈ 138 Ù ÛıÂÓ Ì MBC Î È ÍÈÔÏÔÁ ÛÂÈ CTC appleúèó applefi ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ Î È Û Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ Ó Ï ÛÂÈ. Ó Î 11: ªÂÙ ÏËÙfiÙËÙ ÎÙÈÓÔÏÔÁÈÎÒÓ ÍÈÔÏÔÁ ÛÂˆÓ Î È ÍÈÔÏÔÁ ÛÂˆÓ CTC Û ÛıÂÓ Ì MBC n ÎÙÈÓÔÏÔÁ NPD Ó ÓÙÈ PD Û ÌÊˆÓ n CTC / 7.5mL <5 Ó ÓÙÈ >5 Û ÌÊˆÓ ªÂÙ Í Ó ÁÓˆÛÙÒÓ 1 Ë Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ Ó Ï ÛË appleôè appleôùâ Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ Ó Ï ÛË ÓÙfi Ó ÁÓˆÛÙÒÓ 1 Ë Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ Ó Ï ÛË Ó ÁÓÒÛÙË 1 ( ÎÙÈÓÔÏÔÁ ) Ó ÁÓÒÛÙË 2 ( ÎÙÈÓÔÏÔÁ ) 132 217 11,4% 13,4% 138 695 0,7% 1,0% 24 22 25,0% 9,1% appleôè appleôùâ Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ Ó Ï ÛË Ó ÁÓÒÛÙË 1 ( ÎÙÈÓÔÏÔÁ ) Ó ÁÓÒÛÙË 2 ( ÎÙÈÓÔÏÔÁ ) CTC ˆÏ Ó appleúô ÛˆÏ Ó 1 Ë Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ Ó Ï ÛË appleôè appleôùâ Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ Ó Ï ÛË 30 28 20,0% 10,7% 71 403 5,6% 5,5% Ó Î 11  ÓÂÈ fiùè Ë ÌÂÙ ÏËÙfiÙËÙ ÌÂÙ Í ÙˆÓ Ó ÁÓˆÛÙÒÓ ÁÈ ÙÔ ÎÙÈÓÔÏÔÁÈÎÔ appleúôû ÈÔÚÈÛÌÔ Ù Ó ÛËÌ ÓÙÈÎ ËÏfiÙÂÚË ÙfiÛÔ Î Ù ÙËÓ appleúòùë Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ ÍÈÔÏfiÁËÛË ÙË ÓfiÛÔ Î È Û fiïâ ÙÈ Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ ÍÈÔÏÔÁ ÛÂÈ ÙË ÓfiÛÔ ÛÂ Û ÁÎÚÈÛË Ì ÙË ÌÂÙ ÏËÙfiÙËÙ ÙˆÓ ÌÂÙÚ ÛÂˆÓ CTC ÌÂÙ Í Ó ÁÓˆÛÙÒÓ ÂÓÙfi ÙˆÓ ÈˆÓ ÔÌ ˆÓ (Fisher s P<0,001).  appleâúèappleùòûâè appleô Ë ÙÈÌ CTC Î È Ë ÎÙÈÓÔÏÔÁÈÎ ÍÈÔÏfiÁËÛË ÂÓ Û ÌʈÓÔ Û Ó, Ë ÙÈÌ CTC apple Ú  ÙËÓ appleèô Âapple ÎÚÈ ÍÈÔÏfiÁËÛË ÙË appleúfiáóˆûë. 2 ÛıÂÓ Ì ÌÂÙ ÛÙ ÙÈÎfi Î ÚÎ ÓÔ ÙÔ apple Ô ÂÓÙ ÚÔ - ÔÚıÔ (MCRC) Ú ÁÌ ÙÔappleÔÈ ıëîâ appleôï ÎÂÓÙÚÈÎ ÎÏÈÓÈÎ ÌÂÏ ÙË appleúôôappleùèî ÁÈ Ó appleúôû ÈÔÚÈÛÙ Π٠applefiûôó Ë ÙÈÌ ÙˆÓ CTC appleúô ÏÂapple ÙËÓ ÂÍ ÏÈÍË ÙË ÓfiÛÔ Î È ÙËÓ ÂappleÈ ˆÛË. ÙË ÌÂÏ ÙË Û ÌÌÂÙÂ Ó ÛıÂÓ Ì ÌÂÙ ÛÙ ÙÈÎfi Î ÚÎ ÓÔ ÙÔ apple Ô ÂÓÙ ÚÔ - ÔÚıÔ Ì ÌÂÙÚ ÛÈÌË ÓfiÛÔ (N=430), appleô Ú ÈÛ Ó ÌÈ Ó ÁÚ ÌÌ ıâú appleâ. ÎÏÈÓÈÎ Â ÔÌ Ó Ó Ï ıëî Ó Ì ÛË ÙËÓ appleúfiıâûë ÁÈ ıâú appleâ. ËÌÔÁÚ ÊÈÎ Â ÔÌ Ó ÙˆÓ ÛıÂÓÒÓ ÂÌÊ Ó ÔÓÙ È ÛÙÔÓ Ó Î 12. ÂÓ ÚÎÙ ÚÈ ÙÈÌ CTC appleúôû ÈÔÚ ÛÙËΠappleúèó applefi ÙËÓ Ó ÚÍË ÌÈ Ó ÁÚ ÌÌ ıâú appleâ. È Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ ÌÂÙÚ ÛÂÈ CTC appleúôû ÈÔÚ ÛÙËÎ Ó ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ ÛÂ È ÛÙ Ì Ù 3 ˆ 4  ÔÌ ˆÓ. È ÙÈ ÂÓ ÚÎÙ ÚÈÂ Ó Ï ÛÂÈ, ÌÂÙÚ ıëîâ Ë ÂappleÈ ˆÛË ˆÚ ÂÍ ÏÈÍË ÙË ÓfiÛÔ (PFS) applefi ÙÔ ÚfiÓÔ ÙË ÂÓ ÚÎÙ ÚÈ ÈÌÔÏË ˆ ÙË È ÁÓˆÛË ÙË ÂÍ ÏÈÍË Ì ÍÔÓÈÎ ÙÔÌÔÁÚ Ê /Î È ÎÏÈÓÈÎ ÛËÌÂ Î È Û ÌappleÙÒÌ Ù, Î È Ë ÁÂÓÈÎ ÂappleÈ ˆÛË (OS) ÌÂÙÚ ıëîâ applefi ÙË ÛÙÈÁÌ ÙË ÂÓ ÚÎÙ ÚÈ ÈÌÔÏË ˆ ÙÔ ı Ó ÙÔ. È ÙÈ Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ Ó Ï ÛÂÈ, Ë PFS ÌÂÙÚ ıëîâ applefi ÙË ÛÙÈÁÌ ÙË Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ ÈÌÔÏË ˆ ÙË È ÁÓˆÛË ÙË ÂÍ ÏÈÍË ÙÔ ı Ó ÙÔ, Î È Ë OS ÌÂÙÚ ıëîâ applefi ÙË ÛÙÈÁÌ ÙË Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ ÈÌÔÏË ˆ ÙÔ ı Ó ÙÔ. 20-EL

Ó Î 12: ËÌÔÁÚ ÊÈÎ ÛÙÔÈ Â ÛıÂÓÒÓ Ì MCRC ÙËÁÔÚ ÏÈÎ Î Ù ÙËÓ Ó ÚÍË (Û ÙË) ª ÛË ÙÈÌ ± appleèî applefiîïèûë ( È ÌÂÛË) N=430 ÛıÂÓ 63,0 ± 12,6 (64) ŒÙË ˆ ÙË ÌÂÙ ÛÙ ÛË ª ÛË ÙÈÌ ± appleèî applefiîïèûë ( È ÌÂÛË) 0,9 ± 1,4 (0,1) º ÏÔ ÂÚÈÁÚ Ê Î ÙËÁÔÚÈÒÓ Ó Î ÕÓÙÚ ÚÈıÌfi ÛıÂÓÒÓ (% Û ÓfiÏÔ ) 192 (45%) 238 (55%) º Ï Ó ÚÎÙ ÚÈÔ ıìfi ECOG appleô fiáîô ÛÙËÓ appleúˆùôáâó È ÁÓˆÛË Ù ÈÔ ÛÙËÓ appleúˆùôáâó È ÁÓˆÛË ªÂÙ ÛÙ ÛË ÛÙÔ apple Ú Ú ÌÌ ıâú appleâ appleô ıâú appleâ  Πª ÚË ÕÏÏË ÕÁÓˆÛÙÔ 0 1 2 ÕÁÓˆÛÙÔ ÓÙÂÚÔ Úıfi ÓÙÂÚÔ - ÔÚıfi ÕÁÓˆÛÙÔ 1 2 3 4 ÕÁÓˆÛÙÔ Ÿ È È 1Ë ÁÚ ÌÌ 2Ë ÁÚ ÌÌ 3Ë ÁÚ ÌÌ Bevacizumab IÚÈÓÔÙÂÎ ÓË Í ÏÈappleÏ Ù Ó ÕÁÓˆÛÙÔ 305 (71%) 44 (10%) 12 ( 3%) 69 (16%) 196 (46%) 187 (43%) 31 ( 7%) 16 ( 4%) 292 (68%) 71 (17%) 66 (15%) 1 ( 0%) 12 ( 3%) 45 (11%) 118 (27%) 232 (54%) 23 ( 5%) 117 (27%) 313 (73%) 309 (72%) 95 (22%) 26 ( 6%) 243 (56%) 103 (24%) 253 (59%) 25 ( 6%) 2.1 ÓfiÙËÙ CTC applefi ÙÔÓ Û ÓÔÏÈÎfi ÚÈıÌfi ÙˆÓ 430 ÛıÂÓÒÓ Ì MCRC, ÔÈ 9 appleô Ï ıëî Ó Û ÂÓ ÚÎÙ ÚÈ ÈÌÔÏË Î È ÛÂ Î Ì Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ ÈÌÔÏË. applefi ÙÔ 9 ÛıÂÓÂ, Ù ÛÛÂÚÈ appleâ ˆÛ Ó appleúèó ÏËÊı Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ ÈÌÔÏË, Ô ÂÁÎ Ù ÏÂÈ Ó ÙË ıâú appleâ ÏfiÁˆ ÙÔÍÈÎfiÙËÙ appleô Û ÂÙÈ fiù Ó Ì ÙË ıâú appleâ, Ó ÛıÂÓ appleô Ï ıëîâ Û ÂÈÚÔ ÚÁÈÎ Âapple Ì ÛË ÁÈ Ê ÚÂÛË ÙË ÌÂÙÚ ÛÈÌË ÓfiÛÔ, Ó ÛıÂÓ ÚÓ ıëîâ appleâú ÈÙ Úˆ ıâú appleâ Î È Ó ÛıÂÓ ÚÓ ıëîâ Ó appleô ÏËı Û appleâú ÈÙ Úˆ ÈÌÔÏË Â. applefi ÙÔ applefiïôèappleô ÛıÂÓÂ, 362, 342, 321 Î È 211 appleô Ï ıëî Ó Û Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ ÈÌÔÏË Â 1-2  ÔÌ Â, 3-5  ÔÌ Â, 6-12  ÔÌ Â Î È 13-20  ÔÌ Â ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ, ÓÙ ÛÙÔÈ. È ÊÔÚ ÛÙÔÓ ÚÈıÌfi ÙˆÓ appleôùèì ÛÈÌˆÓ ÛıÂÓÒÓ ÁÈ PFS Î È OS Û Πıâ ÚÔÓÈÎfi ÛËÌÂ Ô ÔÊ ÏÂÙ È ÛÙËÓ ÂÍ ÏÈÍË ÌÂÚÈÎÒÓ ÛıÂÓÒÓ appleúèó applefi ÙËÓ ÈÌÔÏË, ÂÓÒ Ë È ÊÔÚ ÛÙÔÓ ÚÈıÌfi ÛıÂÓÒÓ Û Πıâ ÚÔÓÈÎfi ÛËÌÂ Ô ÔÊ ÏÂÙ È ÛÙÔÓ ÚÈıÌfi ÛıÂÓÒÓ Ì ÈÌÔÏË Â Î È ÛÙ appleôùèì ÛÈÌ appleôùâï ÛÌ Ù CTC. Ó Î 13  ÓÂÈ ÙÔ ÚÈıÌÔ ÛıÂÓÒÓ Û Πıâ ÚÔÓÈÎfi ÛËÌÂ Ô appleô appleôîïâ ÛÙËÎ Ó applefi ÙËÓ PFS, OS ÙÈ Ó Ï ÛÂÈ PFS & OS Î È ÙÈ ÈÙ Â ÁÈ ÙÔÓ appleôîïâèûìfi ÙÔ. 21-EL

Ó Î 13: appleôîïâèûìô applefi Ó Ï ÛÂÈ ÂappleÈ ˆÛË ˆÚ ÂÍ ÏÈÍË Î È ÁÂÓÈÎ ÂappleÈ ˆÛË Û ÛıÂÓ Ì MCRC ÈÙ Â ÁÈ appleôîïâèûìfi ÛıÂÓÒÓ Ì MCRC applefi Ó Ï ÛÂÈ : PFS & OS PFS Only OS Only ÓÔÏÔ appleôùèì ÛÈÌˆÓ ÛıÂÓÒÓ Ì MCRC: ÃÚfiÓÔ ÈÌÔÏË Ì appleô ÂÓ Û ÏÏ ıëîâ A Ì appleô Û ÏÏ ıëîâ 1-7 ËÌ Ú ÌÂÙ ÙË ÔÚ ÁËÛË ıâú appleâ Ì Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ Ó Ï ÛË ÌÂÙ ÙËÓ ËÌÂÚÔÌËÓ ÈÌÔÏË ªË appleôùèì ÛÈÌ appleôùâï ÛÌ Ù CTC Ì appleô Û ÏÏ ıëîâ ÌÂÙ ÙËÓ ËÌÂÚÔÌËÓ ÂÍ ÏÈÍË ÙË ÓfiÛÔ K Ì appleô Û ÏÏ ıëîâ ÌÂÙ ÙËÓ ËÌÂÚÔÌËÓ ÂÍ ÏÈÍË ÙË ÓfiÛÔ PFS OS ŒÓ ÚÍË 1 11 0 5 0 0 413 413 1-2  ÔÌ Â 68 0 0 5 1 0 356 357 3-5  ÔÌ Â 88 0 1 8 4 0 329 333 6-12  ÔÌ Â 109 0 4 7 26 0 284 310 13-20  ÔÌ Â 219 0 9 8 14 1 180 193 appleôùâï ÛÌ Ù CTC appleô ÂÏ ÊıËÛ Ó applefi ÙÈ Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ ÈÌÔÏË Â Û 1-2  ÔÌ Â, 3-5  ÔÌ Â, 6-12  ÔÌ Â Î È 13-20  ÔÌ Â ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ Î ÙËÁÔÚÈÔappleÔÈ ıëî Ó ˆ  ÓÔ Î (<3 CTC) ÌË Â ÓÔ Î (>3 CTC). Ó ÂÏ ÊıËÛ Ó appleâúèûûfiùâú applefi Ó appleôùâï ÛÌ Ù CTC ÛÙÔ È ÛÙËÌ ÔappleÔÈÔ appleôùâ applefi Ù Î ıôúèûì Ó ÚÔÓÈÎ ÛËÌ apple Ú ÎÔÏÔ ıëûë, ÚËÛÈÌÔappleÔÈ ıëîâ ÙÔ appleôù ÏÂÛÌ CTC applefi ÙËÓ ÈÌÔÏË appleô apple ÂÈ appleâúèûûfiùâúô applefi ÙËÓ ÂÓ ÚÎÙ ÚÈ ÈÌÔÏË. Ó Î 15 Û ÓÔ ÂÈ ÙÔ Û ÓÔÏÈÎfi ÚÈıÌfi ÙˆÓ ÛıÂÓÒÓ Ì MCRC Î È ÙÔ appleôûôûùfi ÛıÂÓÒÓ Ì ÌË Â ÓÔ Î ÙÈÌ CTC ÛÙËÓ ÎÏÈÓÈÎ ÔÎÈÌ appleô È Ê ÚÂÈ applefi ÙÔ ÚÈıÌÔ Î È Ù appleôûôûù ÙˆÓ ÛıÂÓÒÓ Ì ÂappleÈ ˆÛË ˆÚ ÂÍ ÏÈÍË ÙË ÓfiÛÔ, fiappleˆ ÂÌÊ Ó ÂÙ È ÛÙÔÓ Ó Î 14. 2.2 Ó Ï ÛË ÙË ÂappleÈ ˆÛË ˆÚ ÂÍ ÏÈÍË (PFS) Û ÛıÂÓ Ì MCRC 2.2.1 appleè ˆÛË ˆÚ ÂÍ ÏÈÍË (PFS) Ì ÛË Ù ÂÓ ÚÎÙ ÚÈ appleôùâï ÛÌ Ù CTC È ÙÂÙÚ ÎfiÛÈÔ ÂÎ ÙÚ (413) applefi ÙÔ 430 ÛıÂÓ Ì MCRC apple ÚÍÂ È ı ÛÈÌÔ ÂÓ ÚÎÙ ÚÈÔ appleôù ÏÂÛÌ CTC. È Ó Ï ÛË Kaplan-Meier, ÔÈ ÛıÂÓÂ È ˆÚ ÛÙËÎ Ó ÛÂ Ô ÔÌ Â, Û ÌÊˆÓ Ì ÙË Ì ÙÚËÛË CTC Î Ù ÙËÓ Ó ÚÍË:  ÓÔ Î ÔÌ (N=305), appleô appleô ËÏÒÓÂÙ È Ì appleú ÛÈÓÔ, appleâúèâï Ì Ó ÛıÂÓ Ì CTC <3. ÌË Â ÓÔ Î ÔÌ (N=108), appleô appleô ËÏÒÓÂÙ È Ì ÎfiÎÎÈÓÔ, appleâúèâï Ì Ó ÛıÂÓ Ì CTC >3. È ÌÂÛË PFS Ù Ó appleôï ÌÂÁ Ï ÙÂÚË ÛÙËÓ Â ÓÔ Î ÔÌ ÛÂ Û ÁÎÚÈÛË Ì ÙË ÌË Â ÓÔ Î ÔÌ (7,9 Ó ÓÙÈ 4,5 ÌËÓÒÓ, ÓÙ ÛÙÔÈ ). appleôùâï ÛÌ Ù Ù ÂÌÊ Ó ÔÓÙ È ÛÙËÓ ÈÎfiÓ 11 Î È ÙÔÓ Ó Î 14 ÈÎfiÓ 11: PFS ÛıÂÓÒÓ Ì MCRC Ì CTC <3 >3 Î Ù ÙËÓ ÂÓ ÚÎÙ ÚÈ ÈÌÔÏË (N=413). 22-EL

2.2.2 appleè ˆÛË ˆÚ ÂÍ ÏÈÍË (PFS) Ì ÛË appleôùâï ÛÌ Ù Âapple Ó ÏËappleÙÈÎÒÓ Ó Ï ÛÂˆÓ CTC È Ó Ï ÛË Kaplan-Meier, ÔÈ ÛıÂÓ Ì MCRC È ˆÚ ÛÙËÎ Ó ÛÂ Ô ÔÌ Â, Û ÌÊˆÓ Ì ÙË Ì ÙÚËÛË CTC Û Πıâìè applefi ÙÈ È ÊÔÚ Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ ÈÌÔÏË Â : È ÔÈ Ô ÔÌ Â ÛıÂÓÒÓ Û Πıâì applefi ÙÈ È ÊÔÚÂÙÈÎ ÚÔÓÈÎ ÛÙÈÁÌ Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ ÈÌÔÏË ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ ÁÈ PFS appleâèîôó ÔÓÙ È ÛÙËÓ ÈÎfiÓ 12. È ÚfiÓÔÈ PFS appleôïôá ÛÙËÎ Ó applefi ÙË ÚÔÓÈÎ ÛÙÈÁÌ Î ıâ ÈÌÔÏË Î È Î ıâ ÛıÂÓ appleô ÂÌÊ ÓÈ Â ÂÍ ÏÈÍË appleúèó applefi ÌÈ Û ÁÎÂÎÚÈÌ ÓË ÈÌÔÏË appleôîïâèfiù Ó applefi ÙËÓ Ó Ï ÛË ÙË Û ÁÎÂÎÚÈÌ ÓË Î È fiïˆó ÙˆÓ ÌÂÙ appleâèù Âapple Ó ÏËappleÙÈÎÒÓ ÈÌÔÏË ÈÒÓ. ÙËÓ ÈÎfiÓ 12 Ê ÓÂÙ È Ë Ó ÙfiÙËÙ ÙˆÓ CTC Û ÛıÂÓ Ì MCRC Ì CTC <3 Î È >3 ÁÈ 1-2  ÔÌ Â, 3-5  ÔÌ Â, 6-12  ÔÌ Â Î È 13-20  ÔÌ Â ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ appleúôîâèì ÓÔ Ó appleúô ÏÂÊı ÙÔ PFS.  ÓÔ Î ÔÌ, appleô appleô ËÏÒÓÂÙ È Ì Ï, ÌappleÏÂ, ÌÔ Î È Á Ï ÈÔ, appleâúèâï Ì Ó ÛıÂÓ Ì CTC <3, ÌË Â ÓÔ Î ÔÌ, appleô appleô ËÏÒÓÂÙ È Ì ΠÊ, Ì ÚÔ, ÁÎÚ Ô Î È appleôúùôî Ï, appleâúèâï Ì Ó ÛıÂÓ Ì CTC >3. ÈÎfiÓ 12: PFS ÛıÂÓÒÓ Ì MCRC Ì CTC <3 >3 ÛÂ È ÊÔÚÂÙÈÎÔ ÚfiÓÔ Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ Ó Ï ÛË Ó Î 14 Û ÓÔ ÂÈ Ù appleôùâï ÛÌ Ù ÙË Ó Ï ÛË PFS ÚËÛÈÌÔappleÔÈÒÓÙ Ù Âapple appleâ CTC Î È ÌÈ ÙÈÌ Î ÙˆÊÏ Ô CTC >3 /7,5 ml Û Πı Ó applefi Ù È ÊÔÚÂÙÈÎ ÚÔÓÈÎ ÛËÌ ÈÌÔÏË. Ó Î 14: appleè ˆÛË ˆÚ ÂÍ ÏÈÍË (PFS) ÁÈ ÛıÂÓ Ì MCRC Ì CTC <3 >3 ÛÂ È ÊÔÚÂÙÈÎ ÚÔÓÈÎ ÛËÌ 1 2 3 4 5 6 ÃÚfiÓÔ ÂÈÁÌ ÙÔÏË ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ N >_ 3 CTC È ÌÂÛË OS ÛÂ Ì Ó (95% CI) <3 CTC >_ 3 CTC Log-rank ÙÈÌ p ŒÓ ÚÍË 413 108 (26%) 7,9 (7,0-8,6) 4,5 (3,7-6,3) 0,0002 1-2  ÔÌ Â 356 41 (12%) 7,3 (6,5-8,1) 3,8 (1,9-5,1) <0,0001 3-5  ÔÌ Â 329 39 (12%) 6,8 (6,1-7,6) 1,9 (1,2-4,4) <0,0001 6-12  ÔÌ Â 284 18 ( 6%) 6,5 (5,8-7,7) 2,0 (0,5-2,5) <0,0001 13-20  ÔÌ Â 180 16 ( 9%) 6,3 (4,9-7,4) 1,2 (0,1-2,3) <0,0001 Ÿappleˆ appleâèîôó ÂÙ È ÛÙËÓ ÈÎfiÓ 12 Î È ÙÔÓ Ó Î 14, ÛıÂÓ Ì MCRC Ì ÍËÌ ÓË ÙÈÌ CTC (>3 CTC/ 7,5 ml ÔÏÈÎÔ Ì ÙÔ ) Û ÔappleÔÈÔ appleôùâ applefi Ù ÚÔÓÈÎ ÛËÌÂ Â Ó appleôï ÌÂÁ Ï ÙÂÚË appleèı ÓfiÙËÙ Ù Â ÂÍ ÏÈÍË apple' fi,ùè ÔÈ ÛıÂÓ Ì CTC <3. ÙË ÛÙ ÏË 4 ÙÔ Ó Î 14 ÂÌÊ Ó ÔÓÙ È ÔÈ È ÌÂÛÔÈ ÚfiÓÔÈ PFS ÁÈ ÙÔ ÛıÂÓ Ì CTC <3 appleô Î Ì ÓıËÎ Ó applefi 6,3 ˆ 7,9 Ì ÓÂ Î È Ù Ó Ô ÛÈ ÛÙÈÎ ÌÂÁ Ï ÙÂÚÔÈ applefi ÙÔ È ÌÂÛÔ ÚfiÓÔ PFS ÁÈ ÙÔ ÛıÂÓ Ì CTC >3, appleô Î Ì ÓıËÎ Ó applefi 1,2 ˆ 4,5 Ì Ó (ÛÙ ÏË 5). 23-EL

2.2.3 Ì ˆÛË Ë ÍËÛË ÙË ÙÈÌ CTC appleúô Ï appleâè ÂÏÙÈˆÌ ÓË ÌÂÈˆÌ ÓË ÂappleÈ ˆÛË ˆÚ ÂÍ ÏÈÍË (PFS) È È Ó ı ÓÙ ÚfiÓÔÈ PFS appleôïôá ÛÙËÎ Ó applefi ÙËÓ ÂÓ ÚÎÙ ÚÈ ÈÌÔÏË. È ÙËÓ Ó Ï ÛË Kaplan-Meier ( ÈÎfiÓ 13), ÔÈ ÛıÂÓ Ì MCRC È ˆÚ ÛÙËÎ Ó Û ٠ÛÛÂÚÈ ÔÌ Â ÛÂÈ ÙˆÓ ÌÂÙÚ ÛÂˆÓ CTC ÛÙËÓ ÂÓ ÚÎÙ ÚÈ ÈÌÔÏË, Û 1-2  ÔÌ Â, 3-5  ÔÌ Â, 6-12  ÔÌ Â Î È 13-20  ÔÌ Â ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ : Ì 1 (appleú ÛÈÓË Î Ìapple ÏË), 303 (70%) ÛıÂÓ Ì CTC <3 Û fiï Ù ÚÔÓÈÎ ÛËÌÂ. appleù (2%) applefi ÙÔ ÙÔ ÛıÂÓ appleô Ï ıëî Ó ÌfiÓÔ Û ÂÓ ÚÎÙ ÚÈ ÈÌÔÏË ÂÓÒ ÔÎÙÒ (2%) appleô Ï ıëî Ó ÛÂ Ì ÈÌÔÏË ÌÂÙ Í ÙË appleúòùë Î È ÙË ÙÂÏ ٠ÈÌÔÏË appleô ÂÌÊ ÓÈÛ CTC >3 Ì 2 (ÌappleÏ ΠÌapple ÏË), 74 (17%) ÛıÂÓ Ì CTC >3 appleúèó applefi ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ ÏÏ ÂÌÊ ÓÈÛ Ó Ì ˆÛË Û CTC <3 Î Ù ÙÔ ÚfiÓÔ ÙË ÙÂÏ ٠ÈÌÔÏË ÙÔ Ì 3 (appleôúùôî Ï Î Ìapple ÏË), 29 (7%) ÛıÂÓ Ì CTC <3 Û appleúòèìë Ï Ë (ÂÓ ÚÎÙ ÚÈ, 3-5  ÔÌ Â /Î È 6-8  ÔÌ Â ) ÏÏ ÂÌÊ ÓÈÛ Ó ÍËÛË Û CTC >3 Î Ù ÙÔ ÚfiÓÔ ÙË ÙÂÏ ٠ÈÌÔÏË ÙÔ Ì 4 (ÎfiÎÎÈÓË Î Ìapple ÏË), 24 (6%) ÛıÂÓ Ì CTC >3 Û fiï Ù ÚÔÓÈÎ ÛËÌÂ. ÚÂÈ (13%) applefi ÙÔ ÙÔ ÛıÂÓ appleô Ï ıëî Ó ÌfiÓÔ Û ÂÓ ÚÎÙ ÚÈ ÈÌÔÏË, Ó (4%) appleô Ï ıëîâ ÌfiÓÔ Û ÈÌÔÏË 3-5  ÔÌ ˆÓ Î È Ó (4%) appleô Ï ıëîâ Û ÈÌÔÏË ÌÂÙ Í ÙË appleúòùë Î È ÙË ÙÂÏ ٠ÈÌÔÏË appleô   CTC <3 ÈÎfiÓ 13: Ì ˆÛË ÙË ÙÈÌ CTC Î Ùˆ applefi 3 ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ appleúô Ï appleâè ÌÂÁ Ï ÙÂÚË PFS Û ÛıÂÓ Ì MCRC ÈÎfiÓ 13  ÓÂÈ fiùè ÔÈ ÛıÂÓ Ì MCRC Ì CTC >3 Û fiï Ù ÚÔÓÈÎ ÛËÌ ( Ì 4) Â Ó ÙË Û ÓÙÔÌfiÙÂÚË È ÌÂÛË PFS, appleô Ù Ó ÛËÌ ÓÙÈÎ È ÊÔÚÂÙÈÎ ÛÂ Û ÁÎÚÈÛË Ì ÙË È ÌÂÛË PFS ÙË Ì 3, Ì 2 Î È Ì 1. È ÊÔÚ ÙË È ÌÂÛË PFS ÌÂÙ Í ÙÒÓ ÙˆÓ ÛıÂÓÒÓ appleô ÂÈÍ Ó Ì ˆÛË ÙÔ CTC ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ ( Ì 2) Ù Ó ÛËÌ ÓÙÈÎ ÌÂÁ Ï ÙÂÚË ÛÂ Û ÁÎÚÈÛË Ì ÙÔ ÛıÂÓ appleô ÂÈÍ Ó ÍËÛË ÙÔ CTC ( Ì 3). 2.3 Ó Ï ÛË ÁÂÓÈÎ ÂappleÈ ˆÛË (OS) ÛıÂÓÒÓ Ì MCRC 2.3.1 Ó Ï ÛË ÁÂÓÈÎ ÂappleÈ ˆÛË (OS) Ì ÛË Ù ÂÓ ÚÎÙ ÚÈ appleôùâï ÛÌ Ù CTC È 202 (47%) applefi ÙÔ 430 ÛıÂÓ Ì MCRC appleâ ˆÛ Ó, ÂÓÒ Ô Ì ÛÔ ÚfiÓÔ Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ Ó Ï ÛË ÁÈ ÙÔ 228 (53%) ÛıÂÓ appleô apple Ú ÌÂÈÓ Ó ÛÙË ˆ Ù Ó 12,6 ± 6,5 Ì Ó ( È ÌÂÛË ÙÈÌ = 11,0,  ÚÔ ÙÈÌÒÓ = 0,8 ˆ 30,0). ÙÔ È ÛÙËÌ ÙÒÓ ÙˆÓ Ó Ï ÛˆÓ, appleâ ˆÛ Ó ÔÈ 124 (41%) applefi ÙÔ 305 ÛıÂÓ ÙË Â ÓÔ Î ÔÌ (CTC <3 Î Ù ÙËÓ Ó ÚÍË) appleô Û ÁÎÚ ıëî Ó Ì 68 (63%) applefi ÙÈ 108 ÙË ÌË Â ÓÔ Î ÔÌ (CTC >3 Î Ù ÙËÓ Ó ÚÍË). È Ó Ï ÛË Kaplan-Meier, ÔÈ ÛıÂÓÂ È ˆÚ ÛÙËÎ Ó ÛÂ Ô ÔÌ Â, Û ÌÊˆÓ Ì ÙË Ì ÙÚËÛË CTC Î Ù ÙËÓ Ó ÚÍË:  ÓÔ Î ÔÌ (N=305), appleô appleô ËÏÒÓÂÙ È Ì appleú ÛÈÓÔ, appleâúèâï Ì Ó ÛıÂÓ Ì <3 CTC. ÌË Â ÓÔ Î ÔÌ (N=108), appleô appleô ËÏÒÓÂÙ È Ì ÎfiÎÎÈÓÔ, appleâúèâï Ì Ó ÛıÂÓ Ì CTC >3. È ÌÂÛË OS Ù Ó appleôï ÌÂÁ Ï ÙÂÚË ÛÙËÓ Â ÓÔ Î ÔÌ apple' fi,ùè ÛÙË ÌË Â ÓÔ Î ÔÌ (18,5 Ó ÓÙÈ 9,4 ÌËÓÒÓ, ÓÙ ÛÙÔÈ ). Ù Ù appleôùâï ÛÌ Ù ÂÌÊ Ó ÔÓÙ È ÛÙËÓ ÈÎfiÓ 14. 24-EL

ÈÎfiÓ 14: OS ÛıÂÓÒÓ Ì MCRC Ì CTC <3 >3 Î Ù ÙËÓ ÂÓ ÚÎÙ ÚÈ ÈÌÔÏË (N=413). 2.3.2 ÂÓÈÎ ÂappleÈ ˆÛË (OS) Ì ÛË appleôùâï ÛÌ Ù Âapple Ó ÏËappleÙÈÎÒÓ Ó Ï ÛÂˆÓ CTC T È Ó Ï ÛÂÈ Kaplan-Meier Î È ÙˆÓ Ô ÔÌ ˆÓ ÛıÂÓÒÓ Ì MCRC Û Πı Ó Ó applefi ÙÔ È ÊÔÚÂÙÈÎÔ ÚfiÓÔ Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ ÈÌÔÏË ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ appleâèîôó ÔÓÙ È ÛÙËÓ ÈÎfiÓ 15. Ù Ë ÂÈÎfiÓ appleâèîôó ÂÈ ÙË Ó ÙfiÙËÙ ÙˆÓ CTC Û ÛıÂÓ Ì MCRC Ì CTC <3 Î È >3 ÛÂ È ÛÙËÌ 1-2  ÔÌ ˆÓ, 3-5  ÔÌ ˆÓ, 6-12  ÔÌ ˆÓ Î È 13-20  ÔÌ ˆÓ ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ appleúôîâèì ÓÔ Ó appleúô ÏÂÊıÂ Ô ÚfiÓÔ ˆ ÙÔÓ ı Ó ÙÔ Û 421 ÛıÂÓ Ì ÌÂÙ ÛÙ ÙÈÎfi Î ÚÎ ÓÔ ÙÔ apple Ô ÂÓÙ ÚÔ - ÔÚıÔ. È ÚfiÓÔÈ OS appleôïôá ÛÙËÎ Ó applefi ÙË ÚÔÓÈÎ ÛÙÈÁÌ Î ıâ ÈÌÔÏË.  ÓÔ Î ÔÌ, appleô appleô ËÏÒÓÂÙ È Ì Ï, ÌappleÏÂ, ̈ Î È Á Ï ÈÔ, appleâúèâï Ì Ó ÛıÂÓ Ì CTC <3, ÌË Â ÓÔ Î ÔÌ, appleô appleô ËÏÒÓÂÙ È Ì ΠÊ, Ì ÚÔ, ÁÎÚÈ Î È appleôúùôî Ï, appleâúèâï Ì Ó ÛıÂÓ Ì CTC >3. ÈÎfiÓ 15: OS ÛıÂÓÒÓ Ì MCRC Ì CTC <3 >3 ÛÂ È ÊÔÚÂÙÈÎÔ ÚfiÓÔ Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ Ó Ï ÛË Ó Î 15 Û ÓÔ ÂÈ Ù appleôùâï ÛÌ Ù ÙË Ó Ï ÛË OS ÚËÛÈÌÔappleÔÈÒÓÙ Ù Âapple appleâ CTC Î È ÙÈÌ Î ÙˆÊÏ Ô CTC >3 /7,5 ml Û Πı Ó applefi Ù È ÊÔÚÂÙÈÎ ÚÔÓÈÎ ÛËÌ ÈÌÔÏË. 25-EL

Ó Î 15: ÂÓÈÎ ÂappleÈ ˆÛË (OS) ÁÈ ÛıÂÓ Ì MCRC Ì CTC <3 >3 ÛÂ È ÊÔÚÂÙÈÎ ÚÔÓÈÎ ÛËÌ 1 2 3 4 5 6 ÃÚfiÓÔ ÂÈÁÌ ÙÔÏË ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ N >_ 3 CTC È ÌÂÛË PFS ÛÂ Ì Ó (95% CI) <3 CTC >_ 3 CTC Log-rank ÙÈÌ p Baseline 413 108 (26%) 18,5 (15,5-21,2) 9,4 (7,5-11,6) <0,0001 1-2  ÔÌ Â 357 41 (11%) 15,7 (14,3-18,4) 6,1 (4,9-8,9) <0,0001 3-5  ÔÌ Â 333 41 (12%) 16,4 (14,1-18,3) 4,4 (2,6-8,7) <0,0001 6-12  ÔÌ Â 310 25 ( 8%) 15,8 (13,8-19,2) 3,3 (1,8-5,6) <0,0001 13-20  ÔÌ Â 193 21 (11%) 14,6 (12,0-21,5) 3,3 (2,4-8,5) <0,0001 Ÿappleˆ appleâèîôó ÂÙ È ÛÙËÓ ÈÎfiÓ 15 Î È ÙÔÓ Ó Î 15 ÛÙÈ ÛÙ Ï 4 & 5, ÔÈ ÛıÂÓ Ì MCRC Ì CTC >3 Û ÔappleÔÈÔ appleôùâ applefi Ù ÚÔÓÈÎ ÛËÌ ÂÌÊ ÓÈÛ Ó appleôï ÌÂÁ Ï ÙÂÚË appleèı ÓfiÙËÙ Ó appleô ÈÒÛÔ Ó ÓˆÚ ÙÂÚ applefi ÂΠÓÔ appleô Â Ó CTC <3. È È ÌÂÛÔÈ ÚfiÓÔÈ OS ÁÈ' ÙÔ ÙÔ ÛıÂÓ Ì CTC <3 Î Ì ÓıËÎ Ó applefi 14,6 ˆ 18,5 Ì ÓÂ Î È Ù Ó ÛËÌ ÓÙÈÎ ÌÂÁ Ï ÙÂÚÔÈ applefi ÙÔ È ÌÂÛÔ ÚfiÓÔ OS ÁÈ ÙÔ ÛıÂÓ Ì CTC >3, appleô Î Ì ÓıËÎ Ó applefi 3,3 ˆ ÙÔ 9,4 Ì ÓÂ. 2.3.3 Ì ˆÛË Ë ÍËÛË ÙË ÙÈÌ CTC appleúô Ï appleâè ÂÏÙÈˆÌ ÓË ÌÂÈˆÌ ÓË ÁÂÓÈÎ ÂappleÈ ˆÛË È È Ó ı ÓÙ ÚfiÓÔÈ OS appleôïôá ÛÙËÎ Ó applefi ÙËÓ ÂÓ ÚÎÙ ÚÈ ÈÌÔÏË. È ÙËÓ Ó Ï ÛË Kaplan-Meier ( ÈÎfiÓ 16), ÔÈ ÛıÂÓ Ì MCRC È ˆÚ ÛÙËÎ Ó Û ٠ÛÛÂÚÈ ÔÌ Â ÛÂÈ ÙˆÓ ÌÂÙÚ ÛÂˆÓ CTC ÛÙËÓ ÂÓ ÚÎÙ ÚÈ ÈÌÔÏË, Û 1-2  ÔÌ Â, 3-5  ÔÌ Â, 6-12  ÔÌ Â Î È 13-20  ÔÌ Â : Ì 1 (appleú ÛÈÓË Î Ìapple ÏË), 303 (70%) ÛıÂÓ Ì CTC <3 Û fiï Ù ÚÔÓÈÎ ÛËÌÂ. appleù (2%) applefi ÙÔ ÙÔ ÛıÂÓ appleô Ï ıëî Ó ÌfiÓÔ Û ÂÓ ÚÎÙ ÚÈ ÈÌÔÏË ÂÓÒ ÔÎÙÒ (3%) appleô Ï ıëî Ó ÛÂ Ì ÈÌÔÏË ÌÂÙ Í ÙË appleúòùë Î È ÙË ÙÂÏ ٠ÈÌÔÏË appleô ˆÛ ÙÈÌ CTC >3 Ì 2 (ÌappleÏ ΠÌapple ÏË), 74 (17%) ÛıÂÓ Ì CTC >3 appleúèó applefi ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ ÏÏ ÂÌÊ ÓÈÛ Ó Ì ˆÛË Û CTC <3 Î Ù ÙÔ ÚfiÓÔ ÙË ÙÂÏ ٠ÈÌÔÏË ÙÔ Ì 3 (appleôúùôî Ï Î Ìapple ÏË), 29 (7%) ÛıÂÓ Ì CTC <3 Û appleúòèìë Ï Ë (ÂÓ ÚÎÙ ÚÈ, 1-2  ÔÌ Â /Î È 3-5  ÔÌ Â ) ÏÏ ÂÌÊ ÓÈÛ Ó ÍËÛË Û CTC >3 ÙË ÚÔÓÈÎ ÛÙÈÁÌ ÙË ÙÂÏ ٠ÙÔ ÈÌÔÏË Ì 4 (ÎfiÎÎÈÓË Î Ìapple ÏË), 24 (6%) ÛıÂÓ Ì CTC >3 Û fiï Ù ÚÔÓÈÎ ÛËÌ ÈÌÔÏË. ÚÂÈ (13%) applefi ÙÔ ÙÔ ÛıÂÓ appleô Ï ıëî Ó ÌfiÓÔ Û ÂÓ ÚÎÙ ÚÈ ÈÌÔÏË, Ó (4%) appleô Ï ıëîâ ÌfiÓÔ Û ÈÌÔÏË 3-5  ÔÌ ˆÓ Î È Ó (4%) appleô Ï ıëîâ Û ÈÌÔÏË ÌÂÙ Í ÙË appleúòùë Î È ÙË ÙÂÏ ٠ÈÌÔÏË appleô   CTC <3. ÈÎfiÓ 16: ªÂ ˆÛË ÙË ÙÈÌ CTC Î Ùˆ applefi 3 ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ appleôùâïâ appleúfiáóˆûë ÌÂÁ Ï ÙÂÚË OS ÂÓÒ ÍËÛË ÙË Ì ÙÚËÛË CTC ˆ ÙÔ 3 apple Ú apple Óˆ appleôùâïâ appleúfiáóˆûë Û ÓÙÔÌfiÙÂÚË OS Û ÛıÂÓ Ì MCRC 26-EL

H ÈÎfiÓ 16  ÓÂÈ fiùè ÔÈ ÛıÂÓ Ì MCRC appleô appleâú ÓÔ Ó ÙËÓ ÙÈÌ Î ÙˆÊÏ Ô CTC 3 Û ÔappleÔÈÔ appleôùâ ÚÔÓÈÎfi ÛËÌÂ Ô ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ ÂÌÊ ÓÈÛ Ó appleôï ÌÂÁ Ï ÙÂÚË appleèı ÓfiÙËÙ Ó appleô ÈÒÛÔ Ó ÓˆÚ ÙÂÚ. È ÛıÂÓ Ì CTC >3 Û fiï Ù ÚÔÓÈÎ ÛËÌ ( Ì 4) Â Ó ÙË Û ÓÙÔÌfiÙÂÚË È ÌÂÛË OS, appleô È ÊÂÚ ÛËÌ ÓÙÈÎ ÛÂ Û ÁÎÚÈÛË Ì ÙË È ÌÂÛË OS ÙË Ì 3, Ì 2 Î È Ì 1. È ÛıÂÓ Ì CTC <3 Û fiï Ù ÚÔÓÈÎ ÛËÌ ( Ì 1) ÂÌÊ ÓÈÛ Ó ÙË ÌÂÁ Ï ÙÂÚË È ÌÂÛË OS, appleô È ÊÂÚ ÛËÌ ÓÙÈÎ ÛÂ Û ÁÎÚÈÛË Ì ÙË È ÌÂÛË OS ÙË Ì 1, Ì 3 Î È Ì 2. ÙËÓ ÈÎfiÓ 16 Ê ÓÂÙ È Âapple ÛË fiùè ÔÈ ÛıÂÓ appleô ÂÌÊ ÓÈÛ Ó Ì ˆÛË ÙÔ CTC ( Ì 2) È ÙÚÂ Ó ÛËÌ ÓÙÈÎ ÌËÏfiÙÂÚÔ Î Ó ÓÔ ÛÂ Û ÁÎÚÈÛË Ì ÙÔ ÛıÂÓ appleô ÂÌÊ ÓÈÛ Ó ÍËÛË ÙÔ CTC ( Ì 3). 2.3.4 Ó Ï ÛË apple ÏÈÓ ÚfiÌËÛË Ì ÌÂÙ ÏËÙ Î Ù Cox Û ÛıÂÓ Ì MCRC È apple Ú Î Ùˆ apple Ú ÌÂÙÚÔÈ Ó Ï ıëî Ó ÚËÛÈÌÔappleÔÈÒÓÙ Ó Ï ÛË apple ÏÈÓ ÚfiÌËÛË Ì ÌÂÙ ÏËÙ Î Ù Cox ÁÈ ÍÈÔÏfiÁËÛË ÙË Û Ó ÊÂÈ Ì ÙÈ PFS Î È OS: Ê ÏÔ, ÛÙ ÈÔ ÓfiÛÔ Î Ù ÙË È ÁÓˆÛË (1-4), ÚfiÓÔ ˆ ÙË ÌÂÙ ÛÙ ÛË (Û Ó ), ËÏÈÎ ÛıÂÓÔ (>65 <65), ı ÛË appleúˆùôáâóô ÓfiÛÔ (apple Ô ÂÓÙ ÚÔ - ÔÚıÔ ÔÚıÔ apple Ô ÂÓÙ ÚÔ ), Î Ù ÛÙ ÛË ECOG appleúèó applefi ÙËÓ Ó ÚÍË Ó ÁÚ ÌÌ ıâú appleâ (0-2), ÁÚ ÌÌ ıâú appleâ (1Ë 2Ë 3Ë), apple ÚÔ Û ÌÂÙ ÛÙ ÛË apple ÙÔ (Ó È fi È), Ù appleô ıâú appleâ (bevacizumab, ÈÚÈÓÔÙÂÎ ÓË /Î È Í ÏÈappleÏ Ù ÓË appleâúèï Ì ÓÔÌ ÓÔ fi È), ÂÓ ÚÎÙ ÚÈ ÌÂÙÚ ÛÂÈ CTC (>3 <3 CTC/7,5 ml) Ì Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ ÌÂÙÚ ÛÂÈ CTC Û 1-2  ÔÌ Â, 3-5  ÔÌ Â, 6-12  ÔÌ Â Î È 13-20  ÔÌ Â ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ (>3 <3 CTC/7,5 ml). ÙÔÓ Ó Î 16 apple Ú Ù ıâóù È Ù appleôùâï ÛÌ Ù Ù ÙË Ó Ï ÛË Î È ÂÌÊ Ó ÂÙ È Ô ÏfiÁÔ ÎÈÓ ÓˆÓ Cox (HR) Î È Ë Û ÂÙÈ fiìâóë ÙÈÌ p ( ÔÎÈÌ Wald ÛÙ ÙÈÛÙÈÎ Z) Î ıò Î È Ô ÚÈıÌfi ÛıÂÓÒÓ Û Πıâ ÂÎÙ ÌËÛË. Ó Î 16: Ó Ï ÛË apple ÏÈÓ ÚfiÌËÛË Ì ÌÂÙ ÏËÙ Î Ù Cox Û ÛıÂÓ Ì MCRC Ú ÌÂÙÚÔ ÙËÁÔÚ Â Ú. ÛıÂÓÒÓ Ì MCRC Ó ÓÔ PFS applefi ÙËÓ Ó ÚÍË Ó ÓÔ OS applefi ÙËÓ Ó ÚÍË ÂÙÈÎ ÚÓËÙÈÎ HR ÈÌ p HR ÈÌ p º ÏÔ ÕÓÙÚ (1) Ó Î (0) 430 1,01 0,944 1,23 0,156 Ù ÈÔ ÙË appleúˆùôáâóô È ÁÓˆÛË 4 vs. 3 vs. 2 vs. 1 407 0,98 0,734 1,09 0,330 ÃÚfiÓÔ ˆ ÙË ÌÂÙ ÛÙ ÛË ÃÚfiÓÔ Û ÙË 428 1,00 0,901 0,92 0,121 ÏÈÎ Î Ù ÙËÓ ÂÓ ÚÎÙ ÚÈ ÂÈÁÌ ÙÔÏË >_ 65 ÙË <65 ÙË 430 1,65 <0,001 1,82 <0,001 ÛË appleúˆùôáâóô ÓfiÛÔ Ô ÂÓÙ ÚÔ - ÔÚıÔ (2) Ó ÓÙÈ ÚıÔ (1) Ó ÓÙÈ Ô ÂÓÙ ÚÔ (0) 429 1,03 0,733 1,02 0,866 Ó ÚÎÙ ÚÈ Î Ù ÛÙ ÛË ECOG 2 Ó ÓÙÈ 1 Ó ÓÙÈ 0 414 1,32 0.002 1.65 <0,001 Line of Ú ÌÌ ıâú appleâ 3 Ó ÓÙÈ 2 Ó ÓÙÈ 1 430 2,04 <0,001 1,63 <0,001 ªÂÙ ÛÙ ÛÂÈ ÛÙÔ apple Ú È Ÿ È 430 0,86 0,225 1,23 0,198 Bevacizumab È Ÿ È 405 0,54 <0,001 0,62 0,001 πúèóôùâî ÓË È Ÿ È 405 1,51 0,001 1,39 0,029 Í ÏÈappleÏ Ù ÓË È Ÿ È 405 0,53 <0,001 0,69 0,008 Ó ÚÎÙ ÚÈ ÙÈÌ CTC >_ 3 <3 413 1,59 <0,001 2,48 <0,001 ÈÌ CTC Û 1-2  ÔÌ Â ÈÌ CTC Û 3-5  ÔÌ Â ÈÌ CTC Û 6-12  ÔÌ Â ÈÌ CTC Û 13-20  ÔÌ Â >_ 3 <3 357 2,02 <0,001 3,23 <0,001 >_ 3 <3 334 2,19 <0,001 4,23 <0,001 >_ 3 <3 314 4,59 <0,001 10,88 <0,001 >_ 3 <3 203 5,07 <0,001 4,88 <0,001 2.3.5 Ó Ï ÛË apple ÏÈÓ ÚfiÌËÛË appleôïï appleïòó ÌÂÙ ÏËÙÒÓ Î Ù Cox Û ÛıÂÓ Ì MCRC Ó Ï ÛÂÈ apple ÏÈÓ ÚfiÌËÛË appleôïï appleïòó ÌÂÙ ÏËÙÒÓ Î Ù Cox ÈÂÍ ıëû Ó ÁÈ ÙËÓ ÍÈÔÏfiÁËÛË ÙË appleúôáóˆûùèî ÈÛ Ô ÙÔ CTC ÌÂ Ú ıìèûë ÙˆÓ ÁÓˆÛÙÒÓ ÛËÌ ÓÙÈÎÒÓ ÎÏÈÓÈÎÒÓ apple Ú ÁfiÓÙˆÓ appleô Â Ó È ÛÙ ÙÈÛÙÈÎÒ ÛËÌ ÓÙÈÎÔ Î Ù ÙÈ Ó Ï ÛÂÈ Ì ÌÂÙ ÏËÙ. CTC È appleèûùòıëîâ fiùè appleôùâïô Ó ÈÛ ÚÔ appleúôáóˆûùèîô apple Ú ÁÔÓÙÂ ÙˆÓ PFS Î È OS ( Ó Î 17). 27-EL

Ó Î 17: Ó Ï ÛË apple ÏÈÓ ÚfiÌËÛË appleôïï appleïòó ÌÂÙ ÏËÙÒÓ Î Ù Cox Û ÛıÂÓ Ì MCRC Ó ÓÔ PFS applefi ÙËÓ Ó ÚÍË Ó ÓÔ OS applefi ÙËÓ Ó ÚÍË ªÂÙ ÏËÙ N fiáô ÎÈÓ Óˆ fiáô ÎÈÓ Óˆ Ó ÈÌ p Ó ÈÌ p Ó ÚÎÙ ÚÈ CTC (<3 Ó ÓÙÈ 3) 1,76 <0,001 2,46 <0,001 ÏÈÎ Î Ù ÙËÓ Ó ÚÍË (<65 Ó ÓÙÈ >65) 1,47 0,002 1,84 <0,001 Ó ÚÎÙ ÚÈ Î Ù ÛÙ ÛË ECOG (0 Ó ÓÙÈ 1 Ó ÓÙÈ 2) 1,16 0,107 1,48 0,001 Ú ÌÌ ıâú appleâ (1 Ë Ó ÓÙÈ 373 2 Ë Ó ÓÙÈ 3 Ë ) 1,59 <0,001 1,41 0,009 Bevacizumab (Ÿ È Ó ÓÙÈ È) 0,65 0,001 0,68 0,021 πúèóôùâî ÓË (Ÿ È Ó ÓÙÈ È) 0,76 0,156 1,25 0,363 Í ÏÈappleÏ Ù ÓË (Ÿ È Ó ÓÙÈ È) 0,57 0,002 1,00 0,984 CTC 1-2  ÔÌ (<3 Ó ÓÙÈ >3) 1,76 0,003 2,77 <0,001 ÏÈÎ Î Ù ÙËÓ Ó ÚÍË (<65 Ó ÓÙÈ >65) 1,53 0,001 1,85 <0,001 Ó ÚÎÙ ÚÈ Î Ù ÛÙ ÛË ECOG (0 Ó ÓÙÈ 1 Ó ÓÙÈ 2) 1,26 0,025 1,54 0,001 Ú ÌÌ ıâú appleâ (1 Ë Ó ÓÙÈ 321 2 Ë Ó ÓÙÈ 3 Ë ) 1,76 <0,001 1,62 0,001 Bevacizumab (Ÿ È Ó ÓÙÈ È) 0,66 0,003 0,77 0,156 πúèóôùâî ÓË (Ÿ È Ó ÓÙÈ È) 0,67 0,066 1,25 0,402 Í ÏÈappleÏ Ù ÓË (Ÿ È Ó ÓÙÈ È) 0,53 0,002 0,97 0,904 CTC 3-5  ÔÌ (<3 Ó ÓÙÈ >3) 2,35 <0,001 4,54 <0,001 ÏÈÎ Î Ù ÙËÓ Ó ÚÍË (<65 Ó ÓÙÈ >65) 1,58 0,001 2,06 <0,001 Ó ÚÎÙ ÚÈ Î Ù ÛÙ ÛË ECOG (0 Ó ÓÙÈ 1 Ó ÓÙÈ 2) 1,16 0,149 1,33 0,032 Ú ÌÌ ıâú appleâ (1 Ë Ó ÓÙÈ 302 2 Ë Ó ÓÙÈ 3 Ë ) 1,74 <0,001 1,65 0,001 Bevacizumab (Ÿ È Ó ÓÙÈ È) 0,68 0,007 0,86 0,410 πúèóôùâî ÓË (Ÿ È Ó ÓÙÈ È) 0,58 0,012 0,99 0,966 Í ÏÈappleÏ Ù ÓË (Ÿ È Ó ÓÙÈ È) 0,47 <0,001 0,88 0,594 CTC 6-12  ÔÌ (<3 Ó ÓÙÈ >3) 3,04 <0,001 9,43 <0,001 ÏÈÎ Î Ù ÙËÓ Ó ÚÍË (<65 Ó ÓÙÈ >65) 1,43 0,013 1,73 0,005 Ó ÚÎÙ ÚÈ Î Ù ÛÙ ÛË ECOG (0 Ó ÓÙÈ 1 Ó ÓÙÈ 2) 1,30 0,027 1,53 0,004 Ú ÌÌ ıâú appleâ (1 Ë Ó ÓÙÈ 2 Ë Ó ÓÙÈ 3 Ë ) 279 1,73 <0,001 1,20 0,282 Bevacizumab (No vs. Yes) 0,61 0,001 0,82 0,337 πúèóôùâî ÓË (Ÿ È Ó ÓÙÈ È) 0,78 0,258 1,47 0,181 Í ÏÈappleÏ Ù ÓË (Ÿ È Ó ÓÙÈ È) 0,62 0,020 1,35 0,278 CTC 13-20  ÔÌ (<3 Ó ÓÙÈ >3) 4,50 <0,001 4,97 <0,001 ÏÈÎ Î Ù ÙËÓ Ó ÚÍË (<65 Ó ÓÙÈ >65) 1,26 0,218 1,55 0,061 Ó ÚÎÙ ÚÈ Î Ù ÛÙ ÛË ECOG (0 Ó ÓÙÈ 1 Ó ÓÙÈ 2) 1,13 0,417 1,13 0,526 Ú ÌÌ ıâú appleâ (1 Ë Ó ÓÙÈ 186 2 Ë Ó ÓÙÈ 3 Ë ) 1,68 0,004 1,12 0,628 Bevacizumab (No vs. Yes) 0,68 0,058 0,89 0,655 πúèóôùâî ÓË (Ÿ È Ó ÓÙÈ È) 0,73 0,311 1,20 0,636 Í ÏÈappleÏ Ù ÓË (Ÿ È Ó ÓÙÈ È) 0,65 0,135 1,31 0,477 28-EL

2.4 ÃÚ ÛË ÙÔ CTC ÁÈ ÙËÓ apple Ú ÎÔÏÔ ıëûë ÙË ÎÏÈÓÈÎ Î Ù ÛÙ ÛË ÙÔ ÌÂÙ ÛÙ ÙÈÎÔ Î ÚÎ ÓÔ ÙÔ apple Ô ÂÓÙ ÚÔ - ÔÚıÔ 2.4.1 ÛË ÌÂÙ Í ÙË ÂappleÈ ˆÛË, ÙˆÓ CTC Î È ÙË ÍÈÔÏfiÁËÛË ÙË ÓfiÛÔ Ì appleâèîôóèûùèî ÌÂıfi Ô ÎÙÈÓÔÁÚ ÊÈÎ appleâèîfióèûë Â Ó È Ó applefi Ù Î ÚÈ Ì Û appleúôû ÈÔÚÈÛÌÔ ÙË Î Ù ÛÙ ÛË ÙË ÓfiÛÔ Î È applefiîúèûë ÛÙË ıâú appleâ ÙˆÓ ÛıÂÓÒÓ Ì ÌÂÙ ÛÙ ÙÈÎfi Î ÚÎ ÓÔ ÙÔ apple Ô ÂÓÙ ÚÔ - ÔÚıÔ. È ÙËÓ Â Ú ˆÛË ÙË Û ÛË ÙË ÎÏÈÓÈÎ Î Ù ÛÙ ÛË, fiappleˆ appleúôû ÈÔÚ ÂÙ È applefi ÙËÓ appleâèîfióèûë, Î È ÙˆÓ CTC, Û ÁÎÚ ıëî Ó ÔÈ ÙÈÌ CTC appleô ÌÂÙÚ ıëî Ó ÛÂ Ô È ÊÔÚÂÙÈÎ ÚÔÓÈÎ ÛËÌÂ Î È Ù appleôùâï ÛÌ Ù appleâèîfióèûë Û ÁÎÚ ıëî Ó 1) Ì ÙÔ appleú ÁÌ ÙÈÎfi ÎÏÈÓÈÎfi ÙÂÏÈÎfi ÛËÌÂ Ô ÁÂÓÈÎ ÂappleÈ ˆÛË Î È 2) ÌÂÙ Í ÙÔ. 2.4.2 CTC ÚÔËÁÔ ÌÂÓ Â ÔÌ Ó ÂÈÍ Ó fiùè ÔÈ ÛıÂÓ Ì ÌÂÙ ÛÙ ÙÈÎfi Î ÚÎ ÓÔ ÙÔ apple Ô ÂÓÙ ÚÔ - ÔÚıÔ Ì >3 CTC / 7,5 ml Ì ÙÔ Û Πıâ ÂapplefiÌÂÓË Âapple ÛÎÂ Ë apple Ú ÎÔÏÔ ıëûë ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ ÂÌÊ ÓÈÛ Ó ËÏfiÙÂÚË appleèı ÓfiÙËÙ ÁÈ ÂÍ ÏÈÍË ÙË ÓfiÛÔ Î È ÌÂÈˆÌ ÓË ÁÂÓÈÎ ÂappleÈ ˆÛË ÛÂ Û ÁÎÚÈÛË Ì ÛıÂÓ appleô Â Ó <3 CTC / 7,5 ml Ì ÙÔ. appleôùâï ÛÌ Ù CTC appleô ÂÏ ÊıËÛ Ó 3-5  ÔÌ Â ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ Î ıò Î È Ù appleôùâï ÛÌ Ù CTC appleô ÂÏ ÊıËÛ Ó ÛÂ È ÛÙËÌ ± ÂÓfi Ì Ó applefi ÙË ÌÂÏ ÙË appleâèîfióèûë Î ÙËÁÔÚÈÔappleÔÈ ıëî Ó ˆ ÓÔ Î (CTC <3) Î È ªË  ÓÔ Î (CTC >3). Ó Â Ó ÏËÊı appleâúèûûfiùâúâ applefi Ì ÙÈÌ CTC ÛÂ È ÛÙËÌ ± ÂÓfi Ì Ó applefi ÙË ÌÂÏ ÙË appleâèîfióèûë, ÚËÛÈÌÔappleÔÈ ıëîâ ÙÔ appleôù ÏÂÛÌ CTC appleô ÂÏ ÊıË appleïëûè ÛÙÂÚ ÛÙËÓ ËÌÂÚÔÌËÓ ÙË ÌÂÏ ÙË appleâèîfióèûë. 2.4.3 appleâèîfióèûë ıâ ÛıÂÓ Ì MCRC appleúâappleâ Ó ÂÈ ÌÂÙÚ ÛÈÌË ÓfiÛÔ, ËÏ ÙÔ Ï ÈÛÙÔÓ Ì ÏÏÔ ˆÛË ÌÂÁ ıô 2 cm Ì ÚÈ Î È 10 apple ÚfiÌÔÈ ÏÏÔÈÒÛÂÈ ÙÔ appleôï. Ì ıô Ô appleâèîfióèûë ÁÈ Î ıâ ÛıÂÓ appleúôû ÈÔÚ ÛÙËΠapplefi ÙÔÓ ıâú appleôóù ÔÁÎÔÏfiÁÔ ÌÂ È Ù ÚËÛË ÙË ÙÚ Ô Û Ù appleèî ÊÚÔÓÙ. Ú ÁÌ ÙÔappleÔÈ ıëîâ CT MRI ıòú ÎÔ, ÎÔÈÏ Î È apple ÏÔ Ì ÙËÓ appleúô applefiıâûë fiùè fiïâ ÔÈ ÏÏÔÈÒÛÂÈ appleô ÂÌÊ Ó ÔÓÙ È ÛÙËÓ ÂÓ ÚÎÙ ÚÈ ÈÌÔÏË Î Ï ÊıËÎ Ó Ì ÙËÓ È Ì ıô Ô ÁÈ fiïâ ÙÈ ÌÂÙ appleâèù ÌÂÏ Ù appleâèîfióèûë. ÂÚÌËÓÂ ÙˆÓ appleâèîôó ÛÂˆÓ appleú ÁÌ ÙÔappleÔÈ ıëîâ applefi ÂÁÎÂÎÚÈÌ ÓÔ ÎÙÈÓÔÏfiÁÔ ÛÙÔ Û ÌÌÂÙ ÔÓ Î ÓÙÚÔ Ì ÛË Ù ÎÚÈÙ ÚÈ ÌÔÓÔ È ÛÙ ÙË Ì ÙÚËÛË Î Ù RECIST appleúôîâèì ÓÔ Ó Î ÙËÁÔÚÈÔappleÔÈËı Πıâ Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ ÍÈÔÏfiÁËÛË ÓfiÛÔ ˆ appleï ÚË ÊÂÛË (CR), ÌÂÚÈÎ ÊÂÛË (PR), ÛÙ ıâúôappleô ËÛË ÙË ÓfiÛÔ (SD) appleúô Ô Û ÓfiÛÔ (PD). ıâ ÛıÂÓ appleâèîôó ÛÙËΠÙÔ Ï ÈÛÙÔÓ ÛÂ Ô ÚÔÓÈÎ ÛËÌ ˆ 8 È ÊÔÚÂÙÈÎ ÚÔÓÈÎ ÛËÌÂ. Ù ÔÈ ÌÂÏ Ù appleâúèâï Ì Ó Ó ÌÈ ÂÓ ÚÎÙ ÚÈ appleâèîfióèûë, appleâèîfióèûë Û ÌÂÙ appleâèù È ÛÙ Ì Ù 2-3 ÌËÓÒÓ (6-12  ÔÌ ˆÓ) Î È ÌÈ ÙÂÏÈÎ ÌÂÏ ÙË appleâèîfióèûë fiù Ó Ô ÛıÂÓ appleô ÒÚËÛ applefi ÙË ÌÂÏ ÙË. ÓÙ ÁÚ Ê ÙˆÓ ÌÂÏÂÙÒÓ appleâèîfióèûë fiïˆó ÙˆÓ ÛıÂÓÒÓ ÌÂÙ È ÛÙËÎ Ó ÛÙÔ Û ÓÙÔÓÈÛÙ ÙË ÌÂÏ ÙË Û Πıâ ÎÏÈÓÈÎfi Î ÓÙÚÔ ÁÈ Ú ÂÈÔı ÙËÛË ÛÙ ÎÏÈÓÈÎ Â ÔÌ Ó ÙÔ ÛıÂÓÔ. applefi ÙÔ Û ÓÔÏÔ ÙˆÓ 430 appleôùèì ÛÈÌˆÓ ÛıÂÓÒÓ Ì MCRC appleô ÂÓÙ ıëî Ó ÛÙË ÌÂÏ ÙË, 28 (7%) ÂÓ appleô Ï ıëî Ó Û Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ ÌÂÏ ÙË appleâèîfióèûë, 18 (4%) appleâ ˆÛ Ó appleúèó appleú ÁÌ ÙÔappleÔÈËı Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ ÌÂÏ ÙË appleâèîfióèûë Î È 384 (89%) appleô Ï ıëî Ó ÛÂ Ì appleâúèûûfiùâúâ ÌÂÏ Ù appleâèîfióèûë appleô ÍÈÔÏÔÁ ıëî Ó Ì ÛË Ù ÎÚÈÙ ÚÈ Î Ù RECIST. Ù ÙËÓ 1 Ë Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ ÌÂÏ ÙË ÛÙÔ 384 ÛıÂÓ Ì Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ ÌÂÏ ÙË appleâèîfióèûë, 4 (1%) apple ÚÔ Û Û Ó appleï ÚË ÊÂÛË, 117 (31%) apple ÚÔ Û Û Ó ÌÂÚÈÎ ÊÂÛË, 186 (48%) Â Ó ÛÙ ıâúôappleô ËÛË ÙË ÓfiÛÔ Î È 77 (20%) apple ÚÔ Û Û Ó appleúfiô Ô ÙË ÓfiÛÔ. È ÙÔ ÛÎÔappleÔ ÙÒÓ ÙˆÓ Ó Ï ÛˆÓ, ÔÈ ÛıÂÓ appleô appleâ ˆÛ Ó appleúèó applefi Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ ÌÂÏ ÙË appleâèîfióèûë ıâˆú ıëîâ fiùè Â Ó appleúô Ô Û ÓfiÛÔ. È ÙËÓ ÓÙ applefiîúèûë Û ıâú appleâ Î Ù ÙËÓ appleúòùë Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ ÍÈÔÏfiÁËÛË ÙË ÓfiÛÔ, ˆ  ÓÔ Î ÔÚ ÛÙËÎÂ Ë ÔÌ ÛıÂÓÒÓ appleô Â Ó ÛÙ ıâúôappleô ËÛË ÙË ÓfiÛÔ (S), ÌÂÚÈÎ ÊÂÛË (PR) appleï ÚË ÊÂÛË (CR) ÛÂÈ ÙˆÓ ÎÚÈÙËÚ ˆÓ RECIST (ÌË appleúô Ô Û ÓfiÛÔ, NPD) Î È ˆ ÌË Â ÓÔ Î ÔÚ ÛÙËÎÂ Ë ÔÌ ÛıÂÓÒÓ appleô ÂÌÊ ÓÈÛ Ó appleúô Ô Û ÓfiÛÔ appleâ ˆÛ Ó (PD). 2.4.4 ÛË ÌÂÙ Í ÙË ÂappleÈ ˆÛË ÛÂÈ appleâèîfióèûë Î È ÙˆÓ CTC  ˆÚÈÛÙ Ó Ï ÛÂÈ Kaplan-Meier appleú ÁÌ ÙÔappleÔÈ ıëî Ó ÁÈ ÙË Û ÁÎÚÈÛË ÙË ÁÂÓÈÎ ÂappleÈ ˆÛË ÙˆÓ ÛıÂÓÒÓ Ì MCRC ÛÙËÓ Â ÓÔ Î (CTC <3) Î È ÙË ÌË Â ÓÔ Î (CTC >3) ÔÌ ÚËÛÈÌÔappleÔÈÒÓÙ Ù appleôùâï ÛÌ Ù CTC ÛÂ Ô È ÊÔÚÂÙÈÎ ÚÔÓÈÎ ÛËÌÂ Î È ÛÙËÓ appleúòùë Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ ÌÂÏ ÙË appleâèîfióèûë. ÃÚËÛÈÌÔappleÔÈÒÓÙ Ù appleôùâï ÛÌ Ù applefi ÙÈ appleúòùâ Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ ÌÂÏ Ù appleâèîfióèûë appleô appleú ÁÌ ÙÔappleÔÈ ıëî Ó 9,1 ± 2,9  ÔÌ Â ( È ÌÂÛË = 8,6  ÔÌ Â ) ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ ( ËÏ, Ë ÂÓ ÚÎÙ ÚÈ ÈÌÔÏË ), Ë È ÌÂÛË ÂappleÈ ˆÛË ÙˆÓ 307 (76%) ÛıÂÓÒÓ, appleô appleúôû ÈÔÚ ÛÙËΠapplefi ÙËÓ appleâèîfióèûë fiùè Ô Ó NPD, Ù Ó 19,1 Ì Ó (95% CI = 17,0 ˆ 23,1) ( ÈÎfiÓ 17, Ó Î 18). È ÙÔ 95 (24%) ÛıÂÓ appleô appleúôû ÈÔÚ ÛÙËΠ̠appleâèîfióèûë fiùè Ô Ó PD, Ë È ÌÂÛË ÂappleÈ ˆÛË Ù Ó 5,8 Ì Ó (95% CI = 4,4 ˆ 7,7). ŒÓ Û ÓÔÏÔ 320 ÛıÂÓÒÓ Ì MCRC appleô Ï ıëî Ó Û ÌÂÏ Ù appleâèîfióèûë appleô appleú ÁÌ ÙÔappleÔÈ ıëî Ó appleúèó Î È ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ appleâ ˆÛ Ó appleúèó ÈÂÍ ıâ Ë Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ ÌÂÏ ÙË appleâèîfióèûë Î È appleô Ï ıëî Ó Û ÍÈÔÏfiÁËÛË ÙÔ CTC 3-5  ÔÌ Â ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ (Ì ÛË ÙÈÌ = 3,8 ± 0,7  ÔÌ Â applefi ÙË ÛÙÈÁÌ ÙË ÂÓ ÚÎÙ ÚÈ ÈÌÔÏË, È ÌÂÛË ÙÈÌ = 4,0  ÔÌ Â ). È ÌÂÛË ÂappleÈ ˆÛË ÙˆÓ 282 (88%) ÛıÂÓÒÓ Ì  ÓÔ Î appleôùâï ÛÌ Ù CTC (CTC <3) Ù Ó 17,3 Ì Ó (95% CI = 15,0 ˆ 19,5 Ì Ó ) ( ÈÎfiÓ 18, Ó Î 18). È 38 ÛıÂÓ (12%) Ì ÌË Â ÓÔ Î appleôùâï ÛÌ Ù CTC (>3 CTC) Â Ó È ÌÂÛË ÂappleÈ ˆÛË 5,4 ÌËÓÒÓ (95% CI = 3,6 ˆ 9,4 Ì Ó ). 29-EL

È Ó appleúôû ÈÔÚÈÛÙÂ Â Ó ÔÈ ÍÈÔÏÔÁ ÛÂÈ CTC appleô appleú ÁÌ ÙÔappleÔÈ ıëî Ó appleïëûè ÛÙÂÚ ÛÙÔ ÚfiÓÔ ÙË appleâèîfióèûë Ô ÁËÛ Ó Û apple ÚfiÌÔÈ appleúôôappleùèî ÂappleÈ ˆÛË ÛÂ Û ÁÎÚÈÛË Ì ÍÈÔÏÔÁ ÛÂÈ CTC appleô appleú ÁÌ ÙÔappleÔÈ ıëî Ó 4  ÔÌ Â appleâú appleô ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ, Ó Ï ıëî Ó ÌfiÓÔ ÔÈ ÛıÂÓ Ì ÍÈÔÏÔÁ ÛÂÈ CTC appleô appleú ÁÌ ÙÔappleÔÈ ıëî Ó ÛÂ È ÛÙËÌ ± ÂÓfi Ì Ó applefi ÙËÓ appleúòùë Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ ÌÂÏ ÙË appleâèîfióèûë ( ÈÎfiÓ 19, Ó Î 18). ÚÈ ÎfiÛÈÔÈ ÂÍ ÓÙ Ù ÛÛÂÚÈ (364) applefi ÙÔ 402 ÛıÂÓ (91%) appleô Ï ıëî Ó Û ÍÈÔÏÔÁ ÛÂÈ CTC ÛÂ È ÛÙËÌ ÂÓfi Ì Ó applefi ÙËÓ appleúòùë Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ ÌÂÏ ÙË appleâèîfióèûë, appleô appleú ÁÌ ÙÔappleÔÈ ıëîâ 9,0 ± 2,9  ÔÌ Â ( È ÌÂÛË = 8,5  ÔÌ Â ) ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ. È ÌÂÛË ÂappleÈ ˆÛË ÙˆÓ 335 (92%) ÛıÂÓÒÓ Ì  ÓÔ Î appleôùâï ÛÌ Ù CTC Ù Ó 17,2 Ì Ó (95% CI = 15,0 ˆ 19,2 Ì Ó ). È ÙÔ 29 (8%) ÛıÂÓ Ì ÌË Â ÓÔ Î appleôùâï ÛÌ Ù CTC, Ë È ÌÂÛË ÂappleÈ ˆÛË Ù Ó 5,4 Ì Ó (95% CI 3,2 ˆ 7,5 Ì Ó ).  ÔÌ Ó Ù ÂÈÍ Ó fiùè ÔÈ ÍÈÔÏÔÁ ÛÂÈ CTC Î È ÛÙ Ô ÚÔÓÈÎ ÛËÌ apple ÚÂ Ó apple ÚfiÌÔÈ appleôùâï ÛÌ Ù Ì ÙÈ appleâèîôó ÛÂÈ appleô ÈÂÍ ıëû Ó appleâú appleô ÂÓÓÈ Â ÔÌ Â ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ.  ٠ÙË ÌÂÏ ÙË, Ë ÂÊ ÚÌÔÁ Ó Ï ÛË apple ÏÈÓ ÚfiÌËÛË appleôïï appleïòó ÌÂÙ ÏËÙÒÓ Î Ù Cox Ì ÛÎÔapplefi ÙËÓ appleúôû ÚÌÔÁ ÁÈ ÙËÓ appleâèîfióèûë apple ÂÈÍ fiùè ÙfiÛÔ Ù CTC fiûô Î È Ë appleâèîfióèûë Û ÂÙ ÔÓÙ È ÓÂÍ ÚÙËÙ Ì ÙË ÁÂÓÈÎ ÂappleÈ ˆÛË ÏÏ Ë ÙÈÌ CTC [appleúôû ÚÌÔÛÌ ÓÔ ÏfiÁÔ ÎÈÓ ÓˆÓ: 7,9 (4,6-13,6)] Â Ó È ÈÛ ÚfiÙÂÚÔ appleúôáóˆûùèîfi  ÎÙË applefi ÙËÓ appleâèîfióèûë [appleúôû ÚÌÔÛÌ ÓÔ ÏfiÁÔ ÎÈÓ ÓˆÓ: 3,1 (2,1-4,6)]. Ó Î 18: OS ÛıÂÓÒÓ Ì MCRC Ì ÍÈÔÏfiÁËÛË CTC ÛÂ È ÛÙËÌ ÂÓfi Ì Ó appleâú appleô ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ Î È ÂÓÙfi ÂÓfi Ì Ó applefi ÙËÓ ÎÙÈÓÔÏÔÁÈÎ ÍÈÔÏfiÁËÛË N È ÌÂÛË ÂappleÈ ˆÛË & (95% CI) ÛÂ Ì Ó A. appleâèîfióèûë 402 ÓÔ Î (NPD) 307 (76%) 19,1 (17,0 23,1) ªË  ÓÔ Î (PD) 95 (24%) 5,8 ( 4,4 7,7) B. CTC 3-5  ÔÌ ˆÓ 320 ÓÔ Î (CTC <3) 282 (88%) 17,3 (15,0-19,5) ªË  ÓÔ Î (CTC 3) 38 (12%) 5,4 ( 3,6-9,4) C. CTC (±1 Ì Ó appleâèîfióèûë ) 364 ªË  ÓÔ Î (CTC <3) 335 (92%) 17,2 (15,0-19,2) ªË  ÓÔ Î (CTC 3) 29 ( 8%) 5,4 ( 3,2-7,5) ÈÎfiÓ 17: Û ÙÈÛË ÙË ÎÙÈÓÔÏÔÁÈÎ Î È CTC ÍÈÔÏfiÁËÛË Ì ÙËÓ OS: OS ÛıÂÓÒÓ Ì MCRC Ì NPD PD ÛÙËÓ 1Ë Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ ÌÂÏ ÙË appleâèîfióèûë (N=402) 30-EL

ÈÎfiÓ 18: Û ÙÈÛË ÙË ÎÙÈÓÔÏÔÁÈÎ Î È CTC ÍÈÔÏfiÁËÛË Ì ÙËÓ OS: OS ÛıÂÓÒÓ Ì MCRC Ì CTC <3 >3 ÛÙËÓ 1Ë Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ ÌÂÏ ÙË ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ (N=320 ÈÎfiÓ 19: Û ÙÈÛË ÙË ÎÙÈÓÔÏÔÁÈÎ Î È CTC ÍÈÔÏfiÁËÛË Ì ÙËÓ OS: OS ÛıÂÓÒÓ Ì MCRC Ì CTC <3 >3 ÛÂ È ÛÙËÌ ±1 Ì Ó applefi ÙËÓ 1Ë Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ ÌÂÏ ÙË appleâèîfióèûë applefi ı Ó ÙÔ (N=364) 2.4.5 ÌÊˆÓ Â ÌÂÙ Í ÙÔ CTC Î È ÙË ÎÙÈÓÔÏÔÁÈÎ apple Ú ÎÔÏÔ ıëûë Û ÛıÂÓ Ì MCRC Ÿappleˆ ÂappleÈÛËÌ ÓıËΠapple Ú apple Óˆ, ÔÈ ÌÂÏ Ù appleâèîfióèûë appleôùâïô Ó Î ÚÈ Û ÓÈÛÙÒÛ ÙÔ ÙÚ ÔÓÙÔ appleúôù appleô Ì ÚÈÌÓ ÁÈ ÙÔÓ appleúôû ÈÔÚÈÛÌfi ÙË appleúô Ô Û ÓfiÛÔ Î È ÙËÓ applefiîúèûë ÛÙËÓ ÁˆÁ ÛÙÔ appleâúè ÏÏÔÓ ÌÂÙ ÛÙ ÙÈÎÔ Î ÚÎ ÓÔ ÙÔ apple Ô ÂÓÙ ÚÔ - ÔÚıÔ. È appleâú ÈÙ Úˆ appleôûù ÚÈÍË ÙË appleôùâïâûì ÙÈÎfiÙËÙ ÙˆÓ CTC ÛÙË ÈÂÍ ÁˆÁ ÙÒÓ ÙˆÓ ÎÏÈÓÈÎÒÓ ÍÈÔÏÔÁ ÛˆÓ, ËÌÈÔ ÚÁ ıëî Ó apple Ó Î ÈappleÏ ÂÈÛfi Ô ÙˆÓ Û ÌÊˆÓˆÓ Î È Û ÌÊˆÓˆÓ apple Ú ÙËÚ ÛÂˆÓ Ó ÌÂÛ ÛÙ CTC Î È ÛÙËÓ ÎÙÈÓÔÏÔÁÈÎ appleâèîfióèûë. È ÙËÓ applefiîúèûë Û ıâú appleâ, ˆ  ÓÔ Î ÔÚ ÛÙËÎÂ Ë ÔÌ ÛıÂÓÒÓ appleô Â Ó ÛÙ ıâúôappleô ËÛË ÙË ÓfiÛÔ (S), ÌÂÚÈÎ ÊÂÛË (PR) appleï ÚË ÊÂÛË (CR) ÛÂÈ ÙˆÓ ÎÚÈÙËÚ ˆÓ RECIST (ÌË appleúô Ô Û ÓfiÛÔ, NPD) Î È ˆ ÌË Â ÓÔ Î ÔÚ ÛÙËÎÂ Ë ÔÌ ÛıÂÓÒÓ appleô ÂÌÊ ÓÈÛ Ó appleúô Ô Û ÓfiÛÔ (PD). applefi ÙÔ 18 ÛıÂÓ appleô appleâ ˆÛ Ó appleúèó applefi ÌÈ Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ ÌÂÏ ÙË appleâèîfióèûë, 10 appleô Ï ıëî Ó Û Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ ÈÌÔÏË ÂÓÙfi 30 ËÌÂÚÒÓ appleúèó applefi ÙÔ ı Ó Ùfi ÙÔ Î È ÙÔ ÔÈ 10 ÛıÂÓ ΠÙËÁÔÚÈÔappleÔÈ ıëî Ó ˆ ÔÓÙ appleúô Ô Û ÓfiÛÔ (PD) ÁÈ ÙÔ ÛÎÔappleÔ ÙÒÓ ÙˆÓ Û ÁÎÚ ÛˆÓ. 31-EL

appleôùâï ÛÌ Ù CTC appleô ÂÏ ÊıËÛ Ó ÛÂ È ÛÙËÌ ± ÂÓfi Ì Ó applefi ÙË ÌÂÏ ÙË appleâèîfióèûë Î ÙËÁÔÚÈÔappleÔÈ ıëî Ó ˆ  ÓÔ Î (CTC <3) Î È ÌË Â ÓÔ Î (CTC >3). Ó Â Ó ÏËÊı appleâúèûûfiùâúâ applefi Ì ÙÈÌ CTC ÛÂ È ÛÙËÌ ± ÂÓfi Ì Ó applefi ÙË ÌÂÏ ÙË appleâèîfióèûë, ÚËÛÈÌÔappleÔÈ ıëîâ ÙÔ appleôù ÏÂÛÌ CTC appleô ÂÏ ÊıË appleïëûè ÛÙÂÚ ÛÙËÓ ËÌÂÚÔÌËÓ ÙË ÌÂÏ ÙË appleâèîfióèûë.  ٠ÙËÓ Ó Ï ÛË ÚËÛÈÌÔappleÔÈ ıëî Ó fiïâ ÔÈ appleôùèì ÛÈÌ ÈÌÔÏË Â applefi ÙÔ ÛıÂÓ appleúôîâèì ÓÔ Ó ÓÙÈÛÙÔÈ ÈÛÙÔ Ó Ù CTC Ì ÙÈ ÌÂÏ Ù appleâèîfióèûë, fi È ÌfiÓÔ Ù appleô ÂappleÈÏ ıëî Ó ÁÈ Ù Î ıôúèûì Ó ÚÔÓÈÎ ÛËÌ fiappleˆ appleâúèáú ÊÔÓÙ È ÛÙÔ 2.1 apple Ú apple Óˆ. ŒÓ Û ÓÔÏÔ 366 ÛıÂÓÒÓ Ì MCRC ÂÌÊ ÓÈÛ Ó appleôùâï ÛÌ Ù CTC ÛÂ È ÛÙËÌ ÂÓfi Ì Ó applefi ÙË ÌÂÏ ÙË appleâèîfióèûë ÙÔ ı Ó ÙÔ. Ô appleôù ÏÂÛÌ Ù ÙË Û ÁÎÚÈÛË Î Ù ÛıÂÓÂ Ó ÌÂÛ ÛÙËÓ ÙÈÌ CTC Î È ÛÙËÓ appleâèîfióèûë ( ÙÔ ı Ó ÙÔ) Ê ÓÂÙ È ÛÙÔÓ Ó Î 19. Ó Î 19: ÁÎÚÈÛË Î Ù ÛıÂÓ Ì MCRC Ó ÌÂÛ ÛÙ CTC Î È ÙËÓ appleâèîfióèûë applefiîúèûë ÛÙËÓ 1 Ë Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ ÌÂÏ ÙË appleâèîfióèûë CTC ÂÓÙfi ± 1 Ì Ó applefi ÙË ÌÂÏ ÙË appleâèîfióèûë ÙÔ ı Ó ÙÔ <3 CTC / 7,5mL >_ 3 CTC / 7,5mL ÓÔÏÔ ªË appleúô Ô Û ÓfiÛÔ 272 13 285 ÚÔ Ô Û ÓfiÛÔ 65 16 81 ÓÔÏÔ 337 29 366 ÙÒÙÂÚÔ ÓÒÙÂÚÔ ª ÙÚËÛË ÎÙ ÌËÛË 95% CI 95% CI ÂÙÈÎ Û ÌÊˆÓ % 20% 12% 30% ÚÓËÙÈÎ Û ÌÊˆÓ % 95% 92% 98% ÂÙÈÎ appleúôáóˆûùèî Í 55% 36% 74% ÚÓËÙÈÎ appleúôáóˆûùèî Í 81% 76% 85% ÂÓÈÎ Û ÌÊˆÓ 79% 74% 83% Èı ÓfiÙËÙ 5,2 2,4 11,2 applefi ÙÔ 384 ÛıÂÓ Ì MCRC ÌÂ Ì appleâúèûûfiùâúâ Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ ÌÂÏ Ù appleâèîfióèûë, appleú ÁÌ ÙÔappleÔÈ ıëî Ó Û ÓÔÏÈÎ 911 ÌÂÏ Ù appleâèîfióèûë appleô apple ˆÛ Ó ÂÊ ÚÌfiÛÈÌË ÎÙÈÓÔÏÔÁÈÎ ÓÙ applefiîúèûë. ŒÓ Û ÓÔÏÔ 805 applefi ÙÈ 911 (88%) ÌÂÏ Ù appleâèîfióèûë ˆÛ Ó appleôùâï ÛÌ Ù CTC appleô ÂÏ ÊıËÛ Ó ÛÂ È ÛÙËÌ ± ÂÓfi Ì Ó applefi ÙË ÌÂÏ ÙË appleâèîfióèûë. applefi ÙÔ 18 ÛıÂÓ appleô appleâ ˆÛ Ó appleúèó applefi ÌÈ Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ ÌÂÏ ÙË appleâèîfióèûë, 10 appleô Ï ıëî Ó Û Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ ÈÌÔÏË ÂÓÙfi 30 ËÌÂÚÒÓ appleúèó applefi ÙÔ ı Ó Ùfi ÙÔ Î È ÙÔ ÔÈ 10 ÛıÂÓ ΠÙËÁÔÚÈÔappleÔÈ ıëî Ó ˆ ÔÓÙ appleúfiô Ô ÙË ÓfiÛÔ (PD) ÁÈ ÙÔ ÛÎÔappleÔ ÙÒÓ ÙˆÓ Û ÁÎÚ ÛˆÓ. Ô appleôù ÏÂÛÌ Ù ÙË Û ÁÎÚÈÛË Î Ù apple Ú Ù ÚËÛË Ó ÌÂÛ ÛÙ CTC Î È ÛÙËÓ appleâèîfióèûë ( ÙÔ ı Ó ÙÔ) Ê ÓÂÙ È ÛÙÔÓ Ó Î 20. Ó Î 20: ÁÎÚÈÛË Î Ù apple Ú Ù ÚËÛË MCRC Ó ÌÂÛ ÛÙÔ CTC Î È ÙËÓ appleâèîfióèûë applefiîúèûë ÛÙËÓ 1 Ë Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ ÌÂÏ ÙË appleâèîfióèûë CTC ÂÓÙfi ± 1 Ì Ó applefi ÙË ÌÂÏ ÙË appleâèîfióèûë ÙÔ ı Ó ÙÔ ÓÔÏÔ <3 CTC / 7.5mL >_ 3 CTC / 7.5mL ªË appleúô Ô Û ÓfiÛÔ 597 33 630 ÚÔ Ô Û ÓfiÛÔ 147 38 185 ÓÔÏÔ 744 71 815 ÙÒÙÂÚÔ ÓÒÙÂÚÔ ª ÙÚËÛË ÎÙ ÌËÛË 95% CI 95% CI ÂÙÈÎ Û ÌÊˆÓ % 21% 15% 27% ÚÓËÙÈÎ Û ÌÊˆÓ % 95% 93% 96% ÂÙÈÎ appleúôáóˆûùèî Í 54% 41% 65% ÚÓËÙÈÎ appleúôáóˆûùèî Í 80% 77% 83% ÂÓÈÎ Û ÌÊˆÓ 78% 75% 81% Èı ÓfiÙËÙ 4,7 2.8 7,7 Â È Ô ÈÎ apple Ú ÙËÚ ÛÂÈ, ÌfiÓÔ ÌÈ ÌÂÈÔ ËÊ ÙˆÓ ÌÂÙ ÛÂˆÓ ÁÈ Ù appleôùâï ÛÌ Ù ÙË appleâèîfióèûë Ó ÌÂÛ ÛÙË ÌË appleúô Ô Û ÓfiÛÔ Î È ÛÙËÓ appleúô Ô Û ÓfiÛÔ Û Ó appleâûâ Ì ÙËÓ ÓÙ ÛÙÔÈ Ë ÌÂÙ ÛË Ó ÌÂÛ ÛÙÈ ÌÂÙÚ ÛÂÈ CTC Ó ÌÂÛ Û CTC <3 Î È >3 / 7,5 ml. 32-EL

appleâè Ë appleúôáóˆûùèî Í ÙˆÓ appleôùâïâûì ÙˆÓ CTC Û appleúôëáô ÌÂÓË ÚÔÓÈÎ ÛÙÈÁÌ Ù Ó ÈÛÔ Ó ÌË Ì ÂΠÓË ÙˆÓ appleôùâïâûì ÙˆÓ CTC Î Ù ÙË ÛÙÈÁÌ ÙË appleâèîfióèûë ( ÈÎfiÓ 18 & ÈÎfiÓ 19), appleú ÁÌ ÙÔappleÔÈ ıëîâ Û ÁÎÚÈÛË Î Ù ÛıÂÓ Ì ÛË Ù appleôùâï ÛÌ Ù ÌfiÓÔ ÙË 1Ë Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ ÌÂÏ ÙË appleâèîfióèûë, appleô ÈÂÍ ıë 9  ÔÌ Â appleâú appleô ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ Î È È ÌÔÚÊÒıËÎ Ó Ù appleôùâï ÛÌ Ù CTC appleô ÂÏ ÊıËÛ Ó 4  ÔÌ Â appleâú appleô ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ. ŒÓ Û ÓÔÏÔ 320 (80%) applefi ÙÔ 402 ÛıÂÓ ˆÛ Ó appleôùâï ÛÌ Ù CTC 3-5  ÔÌ Â ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ. Ô appleôù ÏÂÛÌ Ù ÙË Û ÁÎÚÈÛË Î Ù ÛıÂÓÂ Ó ÌÂÛ ÛÙ CTC Û ÌÈ appleúôëáô ÌÂÓË ÚÔÓÈÎ ÛÙÈÁÌ Î È ÛÙËÓ appleâèîfióèûë ( ÙÔ ı Ó ÙÔ) Ê ÓÂÙ È ÛÙÔÓ Ó Î 21. Ó Î 21: ÁÎÚÈÛË Î Ù ÛıÂÓ Ì MCRC Ó ÌÂÛ ÛÙ CTC Î È ÙËÓ appleâèîfióèûë applefiîúèûë ÛÙËÓ 1 Ë Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ ÌÂÏ ÙË appleâèîfióèûë CTC 3-5  ÔÌ ˆÓ ªÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ıâú appleâ Total <3 CTC / 7,5mL >_ 3 CTC / 7,5mL ªË appleúô Ô Û ÓfiÛÔ 228 18 246 ÚÔ Ô Û ÓfiÛÔ 54 20 74 ÓÔÏÔ 282 38 320 ÙÒÙÂÚÔ ÓÒÙÂÚÔ ª ÙÚËÛË ÎÙ ÌËÛË 95% CI 95% CI ÂÙÈÎ Û ÌÊˆÓ % 27% 17% 39% ÚÓËÙÈÎ Û ÌÊˆÓ %t 93% 89% 96% ÂÙÈÎ appleúôáóˆûùèî Í 53% 36% 69% ÚÓËÙÈÎ appleúôáóˆûùèî Í 81% 76% 85% ÂÓÈÎ Û ÌÊˆÓ 78% 73% 82% Èı ÓfiÙËÙ 4,7 2,3 9,5 2.4.6 CTC ˆ Û ÌappleÏËÚˆÌ ÙÈÎfi Ô ıëì appleâèîfióèûë ÓÒ Ë ÁÂÓÈÎ Û ÌÊˆÓ Ó ÌÂÛ ÛÙÔ CTC Î È ÛÙËÓ appleâèîfióèûë Ù Ó Î Ï (appleâú appleô 78%), ÛËÌÂÈÒıËÎÂ È ÊˆÓ ÛÙÔ 22% appleâú appleô ÙˆÓ ÛıÂÓÒÓ Ì MCRC. ıfiûôó ÔÈ appleïëúôêôú  applefi ÙÈ ÍÈÔÏÔÁ ÛÂÈ CTC appleúôôú ÔÓÙ È ÁÈ Ú ÛË ÛÂ Û Ó ÛÌfi Ì ÏÏÂ È ÁÓˆÛÙÈÎ ÏÂÈÙÔ ÚÁ  ÁÈ ÙË Ï Ë appleôê ÛÂˆÓ ıâú appleâ ÙÈÎÒÓ ÁˆÁÒÓ, Ë ÍÈÔÏfiÁËÛË CTC Û 3-5  ÔÌ Â appleâú appleô ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ Î È ÙË appleâèîfióèûë ÛÙÈ apple Ú Î Ùˆ ÔÌ Â Û ÁÎÚ ıëîâ Ì ÙË ÁÂÓÈÎ ÂappleÈ ˆÛË ÁÈ Ó appleúôû ÈÔÚÈÛÙ appleôèô applefi Ù Û ÌÊˆÓ appleôùâï ÛÌ Ù apple Ú ÂÈ Î Ï ÙÂÚË appleúfiáóˆûë ÁÈ ÙÔÓ ÛıÂÓ ( ÈÎfiÓ 20): Ì 1 (appleú ÛÈÓË Î Ìapple ÏË), 228 (71%) ÛıÂÓ Ì CTC <3 Û 3-5  ÔÌ Â Î È NPD. Ì 2 (ÌappleÏ ΠÌapple ÏË), 54 (17%) ÛıÂÓ Ì CTC <3 Û 3-5  ÔÌ Â Î È PD. Ì 3 (appleôúùôî Ï Î Ìapple ÏË), 18 (6%) ÛıÂÓ Ì CTC >3 Û 3-5  ÔÌ Â Î È NPD. Ì 4 (ÎfiÎÎÈÓË Î Ìapple ÏË), 20 (6%) ÛıÂÓ Ì CTC >3 Û 3-5  ÔÌ Â Î È PD ÈÎfiÓ 20: OS ÛıÂÓÒÓ Ì MCRC ÛÂ Ì Â 1, 2, 3 Î È 4 Ì ÛË ÙËÓ ÙÈÌ CTC 3-5  ÔÌ ˆÓ ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ (n=320) Î È ÙËÓ Î Ù ÛÙ ÛË ÙË ÓfiÛÔ appleô appleúôû ÈÔÚ ÛÙËΠÛÙËÓ 1 Ë Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ ÌÂÏ ÙË appleâèîfióèûë 33-EL

 ٠ÙË ÌÂÏ ÙË, Ô appleúôû ÈÔÚÈÛÌfi ÙË ÙÈÌ CTC Â Ó È Ó ÈÛ Úfi ÓÂÍ ÚÙËÙÔ appleúôáóˆûùèîfi apple Ú ÁÔÓÙ ÙË ÁÂÓÈÎ ÂappleÈ ˆÛË. appleôùâï ÛÌ Ù ÙË ÌÂÏ ÙË apple ÂÈÍ Ó fiùè Ô Û Ó ÛÌfi ÙÔ CTC Î È ÙˆÓ ÎÙÈÓÔÏÔÁÈÎÒÓ ÍÈÔÏÔÁ ÛÂˆÓ apple Ú ÂÈ ÙËÓ ÎÚÈ ÛÙÂÚË ÍÈÔÏfiÁËÛË ÙË appleúfiáóˆûë.. 3 ÛıÂÓ Ì ÌÂÙ ÛÙ ÙÈÎfi Î ÚÎ ÓÔ ÙÔ appleúôûù ÙË (MPC) Ú ÁÌ ÙÔappleÔÈ ıëîâ appleôï ÎÂÓÙÚÈÎ ÎÏÈÓÈÎ ÌÂÏ ÙË appleúôôappleùèî ÁÈ Ó appleúôû ÈÔÚÈÛÙ Π٠applefiûôó Ë ÙÈÌ ÙˆÓ CTC appleúô ÏÂapple ÙËÓ ÂÍ ÏÈÍË ÙË ÓfiÛÔ Î È ÙËÓ ÂappleÈ ˆÛË. ø ÛıÂÓ Ì ÌÂÙ ÛÙ ÙÈÎfi Î ÚÎ ÓÔ ÙÔ appleúôûù ÙË Û ٠ÙË ÌÂÏ ÙË ÔÚ ÛÙËÎ Ó ÔÈ ÛıÂÓ appleô ÂÌÊ ÓÈÛ Ó Ô È Ô ÈÎ Í ÛÂÈ ÙÔ Â ÎÙË ÂÈ ÈÎÔ appleúôûù ÙÈÎÔ ÓÙÈÁfiÓÔ (PSA) ÔÚÔ apple Óˆ applefi ÙÔ Âapple appleâ Ô Ó ÊÔÚ apple Ú ÙËÓ Ù appleèî ÔÚÌÔÓÈÎ È Â ÚÈÛË. ÙÔ ÔÈ ÛıÂÓ appleâúèáú ÊÔÓÙ È ˆ ÛıÂÓ appleô apple Û Ô Ó applefi Î ÚÎ ÓÔ ÙÔ appleúôûù ÙË, ÓÂÍ ÚÙËÙÔ applefi ÙË Ú ÛË ÙˆÓ Ó ÚÔÁfiÓˆÓ, ÔÚÌÔÓÔ ÓÙÔ Ô Î È ÓıÂÎÙÈÎfi ÛÙÔÓ Â ÓÔ ÈÛÌfi. ÙË ÌÂÏ ÙË ÂÓÙ ıëî Ó Û ÓÔÏÈÎ 231 ÛıÂÓ Ì ÌÂÙ ÛÙ ÙÈÎfi Î ÚÎ ÓÔ ÙÔ appleúôûù ÙË Ì ÂÓ Â ÍÂÈ ÂÍ ÏÈÍË ÙÔ PSA apple Ú ÙËÓ Ù appleèî ÔÚÌÔÓÈÎ ıâú appleâ Î È ÙËÓ Ó ÚÍË Ó ÁÚ ÌÌ Ù appleô ËÌÂÈÔıÂÚ appleâ. ÎÏÈÓÈÎ Â ÔÌ Ó Ó Ï ıëî Ó Ì ÛË ÙËÓ appleúfiıâûë ÁÈ ıâú appleâ. ËÌÔÁÚ ÊÈÎ ÛÙÔÈ Â ÙˆÓ ÛıÂÓÒÓ apple Ú Ù ıâóù È ÛÙÔÓ Ó Î 22. Ó Î 22: ËÌÔÁÚ ÊÈÎ ÛÙÔÈ Â ÛıÂÓÒÓ Ì MPC ÙËÁÔÚ ª ÛË ÙÈÌ ± appleèî applefiîïèûë ( È ÌÂÛË) ÚÈıÌfi ÛıÂÓÒÓ ÏÈÎ Î Ù ÙËÓ Ó ÚÍË (Û ÙË) 70 ± 9 (70) 231 ÚÈÓ applefi ÙË ıâú appleâ : PSA (ng/ml) 547 ± 1616 (144) 231 ÈÌÔÛÊ ÈÚ ÓË (g/dl) 12,3 ± 1,6 (12,4) 221 ÏÎ ÏÈΠʈÛÊ Ù ÛË (AlkPhos) (IU/mL) 235 ± 271 (144) 223 Ï ÎÙÈÎ Â ÚÔÁÔÓ ÛË(LDH) (IU/mL) 293 ± 228 (224) 219 Â ÎˆÌ Ù ÓË (g/dl) 3,9 ± 2,6 (3,8) 214 º Ï Ó ÚÎÙ ÚÈÔ ıìfi ECOG µ ıìôïôá Î Ù Gleason Ù ÈÔ ÙË appleúˆùôáâóô È ÁÓˆÛË Ú ÌÌ ıâú appleâ Taxotere ÛÙËÓ ÙÚ Ô Û ÁÚ ÌÌ ıâú appleâ ; ªÂÙ ÛÙ ÛË ÛÙ ÔÛÙ ªÂÙÚ ÛÈÌË ÓfiÛÔ ÔÈÏÈ Î ÌÂÙ ÛÙ ÛË ÂÚÈÁÚ Ê Î ÙËÁÔÚÈÒÓ Â Î ª ÚË ÕÏÏË 0 1 2 ÕÁÓˆÛÙÔ >_5 6 7 8 >_9 ÕÁÓˆÛÙÔ 1 2 3 4 ÕÁÓˆÛÙÔ 1st 2nd >_3rd Ÿ È È ÕÁÓˆÛÙÔ ÚÓËÙÈÎ ÂÙÈÎ ÕÁÓˆÛÙÔ Ÿ È È ÕÁÓˆÛÙÔ Ÿ È È ÕÁÓˆÛÙÔ ÚÈıÌfi ÛıÂÓÒÓ (% Û ÓfiÏÔ ) 209 (90%) 17 ( 7%) 5 ( 3%) 101 (44%) 100 (43%) 21 ( 9%) 9 ( 4%) 18 ( 8%) 28 (12%) 63 (27%) 45 (20%) 54 (23%) 23 (10%) 14 ( 6%) 30 (13%) 58 (25%) 19 ( 8%) 110 (48%) 154 (67%) 38 (16%) 39 (17%) 67 (29%) 162 (70%) 2 ( 1%) 20 ( 8%) 207 (90%) 4 ( 2%) 142 (62%) 88 (38%) 1 ( 0%) 141 (61%) 89 (39%) 1 ( 0%) 34-EL

ÂÓ ÚÎÙ ÚÈ Ì ÙÚËÛË CTC appleúôû ÈÔÚ ÛÙËΠappleúèó applefi ÙËÓ Ó ÚÍË ÌÈ ÁÚ ÌÌ ËÌÂÈÔıÂÚ appleâ. apple Ú Î Ùˆ ÚÔÓÈÎ appleï ÛÈ ÂappleÈÏ ıëî Ó ÁÈ ÂÎÙ ÌËÛË: Ó ÚÍË (appleúèó applefi ÙËÓ Ó ÚÍË ıâú appleâ ), 2-5  ÔÌ Â (14-41 ËÌ Ú applefi ÙËÓ Ó ÚÍË), 6-8  ÔÌ Â (42-62 ËÌ Ú applefi ÙËÓ Ó ÚÍË), 9-12  ÔÌ Â (63-90 ËÌ Ú applefi ÙËÓ Ó ÚÍË) Î È 13-20  ÔÌ Â (91-146 ËÌ Ú applefi ÙËÓ Ó ÚÍË) ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ. Ó appleâúèûûfiùâúâ applefi Ì ÈÌÔÏË Â ÂÓ appleèappleù Ó ÛÙ Î ıôúèûì Ó ÚÔÓÈÎ appleï ÛÈ, Ë ÈÌÔÏË appleô appleâ  appleâúèûûfiùâúô applefi ÙËÓ ÂÓ ÚÎÙ ÚÈ ÈÌÔÏË ÚËÛÈÌÔappleÔÈ ıëîâ ˆ appleôù ÏÂÛÌ ÁÈ Î ıâ ÚÔÓÈÎfi appleï ÛÈÔ 3.1 ÓfiÙËÙ CTC È ÔÈ 231 appleôùèì ÛÈÌÔÈ ÛıÂÓ Ì MPC appleô Ï ıëî Ó Û ÂÓ ÚÎÙ ÚÈ ÈÌÔÏË. È ÎfiÛÈÔÈ Â ÎÔÛÈ Ó (221) applefi ÙÔ ÙÔ ÛıÂÓ Ì MPC appleô Ï ıëî Ó ÛÂ Ì appleâúèûûfiùâúâ applefi ÙÈ Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ ÈÌÔÏË Â ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ıâú appleâ. applefi ÙÔ Î ÛıÂÓ Ì MPC appleô appleô Ï ıëî Ó ÛÂ Ì ÌfiÓÔ ÂÓ ÚÎÙ ÚÈ ÈÌÔÏË, ÙÚÂÈ appleâ ˆÛ Ó appleúèó appleô ÏËıÔ Ó Û Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ ÈÌÔÏË, ÛÂ Ó Ó apple Ú ÙËÚ ıëîâ ÂÍ ÏÈÍË ÙË ÓfiÛÔ Î È Ô ÛıÂÓ ÛÙ ÏıËΠÛÂ Û ÏÔ ÓÈ ÙˆÓ, Ó ÛıÂÓ È ÎÔ Â ÙË ËÌÂÈÔıÂÚ appleâ ÏfiÁˆ Î Ù ÁÌ ÙÔ ÙÔ ÌËÚÔ, Ó ÌÂÙ ÎfiÌÈÛÂ, ÙÚÂÈ ÚÓ ıëî Ó appleâú ÈÙ Úˆ ÈÌÔÏË Â Î È Ó appleô ÒÚËÛ applefi ÙË ÌÂÏ ÙË. ÌÌÂÙÂ Ó Û ÓÔÏÈÎ 214, 171, 158 Î È 149 ÛıÂÓ Ì MPC Ì Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ ÈÌÔÏË Â 2-5  ÔÌ Â, 6-8  ÔÌ Â, 9-12  ÔÌ Â Î È 13-20  ÔÌ Â ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ, ÓÙ ÛÙÔÈ. ÙÔ ÌÂÙ ÛÙ ÙÈÎfi Î ÚÎ ÓÔ ÙÔ appleúôûù ÙË, Ë ÂÍ ÏÈÍË ÙË ÓfiÛÔ appleúôû ÈÔÚ ÂÙ È Î Ú ˆ ÛÂÈ ÙˆÓ ÏÏ ÁÒÓ ÛÙÔ PSA. È ÙË ÌÂÏ ÙË Ù, Ë ÂÍ ÏÈÍË ÙË ÓfiÛÔ appleúôû ÈÔÚ ÛÙËΠapplefi Ù Î ÓÙÚ Ì ÛË ÙÔ PSA, ÙËÓ appleâèîfióèûë /Î È Ù ÎÏÈÓÈÎ ÛËÌÂ Î È Û ÌappleÙÒÌ Ù. È ÙÈ ÂÓ ÚÎÙ ÚÈÂ Ó Ï ÛÂÈ, Ë ÂappleÈ ˆÛË ˆÚ ÂÍ ÏÈÍË (PFS) appleúôû ÈÔÚ ÛÙËΠapplefi ÙÔ ÚfiÓÔ ÙË ÂÓ ÚÎÙ ÚÈ ÈÌÔÏË ˆ ÙÔÓ appleúôû ÈÔÚÈÛÌfi ÙË ÂÍ ÏÈÍË ÙÔ ı Ó ÙÔ Î È Ë ÁÂÓÈÎ ÂappleÈ ˆÛË (OS) appleúôû ÈÔÚ ÛÙËΠapplefi ÙË ÛÙÈÁÌ ÙË ÂÓ ÚÎÙ ÚÈ ÈÌÔÏË ˆ ÙËÓ ËÌÂÚÔÌËÓ ÙÔ ı Ó ÙÔ ÙËÓ ËÌÂÚÔÌËÓ ÙË ÙÂÏ ٠Âapple Ê Ì ÙÔÓ ÛıÂÓ. È ÙÈ Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ Ó Ï ÛÂÈ, Ë PFS ÌÂÙÚ ıëîâ applefi ÙË ÛÙÈÁÌ ÙË Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ ÈÌÔÏË ˆ ÙË È ÁÓˆÛË ÙË ÂÍ ÏÈÍË ÙÔ ı Ó ÙÔ Î È Ë OS appleúôû ÈÔÚ ÛÙËΠapplefi ÙË ÛÙÈÁÌ ÙË Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ ÈÌÔÏË ˆ ÙËÓ ËÌÂÚÔÌËÓ ı Ó ÙÔ ÙËÓ ËÌÂÚÔÌËÓ ÙË ÙÂÏ ٠Âapple Ê Ì ÙÔÓ ÛıÂÓ. ÛıÂÓ appleô apple ÚÔ Û Û Ó ÂÍ ÏÈÍË appleúèó applefi ÙËÓ ËÌÂÚÔÌËÓ ÍÈÔÏfiÁËÛË ÙË ÈÌÔÏË appleôîïâ ÛÙËÎ Ó applefi ÙÈ Ó Ï ÛÂÈ PFS ÙÔ Û ÁÎÂÎÚÈÌ ÓÔ ÚÔÓÈÎÔ ÛËÌÂ Ô Î È fiïâ ÙÈ ÌÂÙ appleâèù Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ ÈÌÔÏË Â. ÛıÂÓ appleô ÂÓ appleô Ï ıëî Ó Û appleúfiûıâùë Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ Ó Ï ÛË ÂappleÈ ˆÛË ÌÂÙ ÙËÓ ËÌÂÚÔÌËÓ ÂÎÙ ÌËÛË ÙË ÈÌÔÏË appleôîïâ ÛÙËÎ Ó applefi ÙÈ Ó Ï ÛÂÈ PFS & OS ÙÔ Û ÁÎÂÎÚÈÌ ÓÔ ÚÔÓÈÎÔ ÛËÌ Ô. ÙÔÓ Ó Î 23 ÂÌÊ Ó ÔÓÙ È ÔÈ ÚÈıÌÔ ÛıÂÓÒÓ Û Πıâ ÚÔÓÈÎfi ÛËÌÂ Ô appleô appleôîïâ ÛÙËÎ Ó applefi ÙÈ Ó Ï ÛÂÈ PFS PFS & OS Î È ÙÈ ÈÙ Â ÙÔ appleôîïâèûìô ÙÔ. Ó Î 23: appleôîïâèûìô applefi ÙÈ Ó Ï ÛÂÈ PFS Î È OS Û ÛıÂÓ Ì MPC ÃÚfiÓÔ ÈÌÔÏË Ì appleô ÂÓ Û ÏÏ ıëî  ªË appleôùèì ÛÈÌÔÈ ÛıÂÓ Ì MPC: ÓÔÏÈÎfi Ú. PFS & OS PFS ªfiÓÔ ÛıÂÓÒÓ Ì MPC appleôùèì ÛÈÌÔÈ Ì appleô Û ÏÏ ıëîâ 1-7 ËÌ Ú ÌÂÙ ÙË ÔÚ ÁËÛË ıâú appleâ Ì Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ Ó Ï ÛË ÌÂÙ ÙËÓ ËÌÂÚÔÌËÓ ÈÌÔÏË Ó Ó appleôù ÏÂÛÌ ÌË appleôùèì ÛÈÌ appleôùâï ÛÌ Ù CTC Ì appleô Û ÏÏ ıëîâ ÌÂÙ ÙËÓ ËÌÂÚÔÌËÓ ÂÍ ÏÈÍË ÙË ÓfiÛÔ ŒÓ ÚÍË 0 6 0 6 0 219 219 2-5  ÔÌ Â 17 0 0 11 4 199 203 6-8  ÔÌ Â 60 0 0 8 22 141 163 9-12  ÔÌ Â 73 1 0 8 15 134 149 13-20  ÔÌ Â 82 0 1 5 27 116 143 PFS OS appleôùâï ÛÌ Ù CTC appleô ÂÏ ÊıËÛ Ó applefi ÙËÓ Ó ÚÍË Î È ÙÈ Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ ÈÌÔÏË Â Û 2-5  ÔÌ Â, 6-8  ÔÌ Â, 9-12  ÔÌ Â Î È 13-20  ÔÌ Â ÛÙÂÚ applefi ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ Î ÙËÁÔÚÈÔappleÔÈ ıëî Ó ˆ  ÓÔ Î (<5 CTC) ÌË Â ÓÔ Î (>5 CTC). Âapple appleâ PSA, ÏÎ ÏÈΠʈÛÊ Ù ÛË Î È LDH, appleô Û ÓÔ ÛÙËÎ Ó ÛÙÔÓ apple Ó Î ËÌÔÁÚ ÊÈÎÒÓ ÛÙÔÈ Â ˆÓ Î È ÚËÛÈÌÔappleÔÈ ıëî Ó ÛÂ Ó Ï ÛÂÈ, ÌÂÙÚ ıëî Ó Û ÎÂÓÙÚÈÎfi ÂÚÁ ÛÙ ÚÈÔ Û  ÁÌ Ù ÔÚÔ appleô Û ÏÏ ıëî Ó Ù Ùfi ÚÔÓ Ì  ÁÌ Ù Ì ÙÔ appleô ÚËÛÈÌÔappleÔÈ ıëî Ó ÁÈ ÂÎÙ ÌËÛË CTC. Âapple appleâ ÈÌÔÛÊ ÈÚ ÓË Î È ÏÂ ÎˆÌ Ù ÓË appleô Û ÓÔ ÔÓÙ È ÛÙÔ apple Ó ÎÂ Î È ÚËÛÈÌÔappleÔÈ ıëî Ó ÛÙÈ Ó Ï ÛÂÈ Ù Ó ÙÈÌ appleô fiıëî Ó applefi Ù Î ÓÙÚ Î È Âapple ÏËı ÙËÎ Ó applefi ÙÔ È ÙÚÈÎfi Ú Â Ô ÙÔ ÛıÂÓÔ appleô appleúôû ÈÔÚ ÛÙËÎ Ó ÛÂ È ÛÙËÌ ± 30 ËÌÂÚÒÓ ÌÂÙ ÙËÓ ÂÓ ÚÎÙ ÚÈ ÂÎÙ ÌËÛË ÙˆÓ CTC. 35-EL

3.2 Ó Ï ÛË ÙË ÂappleÈ ˆÛË ˆÚ ÂÍ ÏÈÍË (PFS) Û ÛıÂÓ Ì MPC 3.2.1 appleè ˆÛË ˆÚ ÂÍ ÏÈÍË (PFS) Ì ÛË Ù ÂÓ ÚÎÙ ÚÈ appleôùâï ÛÌ Ù CTC È È ÎfiÛÈÔ ÂÎ ÂÓÓÈ (219) applefi ÙÔ 231 ÛıÂÓ appleôùèì ÛÈÌÔ ÛıÂÓ apple ÚÍÂ È ı ÛÈÌÔ ÂÓ ÚÎÙ ÚÈÔ appleôù ÏÂÛÌ CTC. È Ó Ï ÛË Kaplan-Meier, ÔÈ ÛıÂÓÂ È ˆÚ ÛÙËÎ Ó ÛÂ Ô ÔÌ Â, Û ÌÊˆÓ Ì ÙË Ì ÙÚËÛË CTC Î Ù ÙËÓ Ó ÚÍË:  ÓÔ Î ÔÌ (N=94), appleô appleô ËÏÒÓÂÙ È Ì appleú ÛÈÓÔ, appleâúèâï Ì Ó ÛıÂÓ Ì CTC <5. ÌË Â ÓÔ Î ÔÌ (N=125), appleô appleô ËÏÒÓÂÙ È Ì ÎfiÎÎÈÓÔ, appleâúèâï Ì Ó ÛıÂÓ Ì CTC >5. È ÌÂÛË PFS Ù Ó ÌÂÁ Ï ÙÂÚË ÛÙËÓ Â ÓÔ Î ÔÌ ÛÂ Û ÁÎÚÈÛË Ì ÙË ÌË Â ÓÔ Î ÔÌ (5,8 Ó ÓÙÈ 4,2 ÌËÓÒÓ, ÓÙ ÛÙÔÈ ). Ù Ù appleôùâï ÛÌ Ù ÂÌÊ Ó ÔÓÙ È ÛÙËÓ ÈÎfiÓ 21 Î È ÙÔÓ Ó Î 24 ÈÎfiÓ 21: PFS ÛıÂÓÒÓ Ì MPC Ì CTC <5 >5 Î Ù ÙËÓ ÂÓ ÚÎÙ ÚÈ ÈÌÔÏË (N = 219). 3.2.2 PFS Ì ÛË appleôùâï ÛÌ Ù applefi Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ ÌÂÙÚ ÛÂÈ CTC È Ó Ï ÛË Kaplan-Meier, ÔÈ ÛıÂÓ Ì MPC È ˆÚ ÛÙËÎ Ó ÛÂ Ô ÔÌ Â, Û ÌÊˆÓ Ì ÙÈ ÌÂÙÚ ÛÂÈ CTC Û Πıâìè applefi ÙÈ È ÊÔÚ Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ ÈÌÔÏË Â. È ÔÈ Ô ÔÌ Â ÛıÂÓÒÓ Û Πıâì applefi ÙÈ È ÊÔÚÂÙÈÎ Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ ÈÌÔÏË Â ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ ÁÈ PFS appleâèîôó ÔÓÙ È ÛÙËÓ ÈÎfiÓ 22. Â Ù Ó ÙËÓ ÂÈÎfiÓ ÂÌÊ Ó ÂÙ È Ë Ó ÙfiÙËÙ ÙˆÓ CTC Û ÛıÂÓ Ì MPC Ì CTC <5 Î È >5 appleúôîâèì ÓÔ Ó appleúô ÏÂÊıÂ Ô ÚfiÓÔ ˆ ÙËÓ ÎÏÈÓÈÎ ÂÍ ÏÈÍË ÙÔ ı Ó ÙÔ Û 2-5  ÔÌ Â (n=199), 6-8  ÔÌ Â (n=141), 9-12  ÔÌ Â (n=134) Î È 13-20  ÔÌ Â (n=116) ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ.  ÓÔ Î ÔÌ appleô appleô ËÏÒÓÂÙ È Ì Ï, ÌappleÏÂ, ̈ Î È Á Ï ÈÔ appleâúèâï Ì Ó ÛıÂÓ Ì CTC <5 ÛÙÈ 2-5, 6-8, 9-12 Î È 13-20  ÔÌ Â ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ıâú appleâ, ÓÙ ÛÙÔÈ. ÌË Â ÓÔ Î ÔÌ, appleô appleô ËÏÒÓÂÙ È Ì ΠÊ, Ì ÚÔ, ÁÎÚÈ Î È appleôúùôî Ï appleâúèâï Ì Ó ÛıÂÓ Ì CTC >5 ÛÙÈ 2-5, 6-8, 9-12 Î È 13-20  ÔÌ Â ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ıâú appleâ ÓÙ ÛÙÔÈ. 36-EL

ÈÎfiÓ 22: PFS ÛıÂÓÒÓ Ì MPC Ì CTC <5 >5 ÛÂ È ÊÔÚÂÙÈÎÔ ÚfiÓÔ apple Ú ÎÔÏÔ ıëûë Ó Î 24 Û ÓÔ ÂÈ Ù appleôùâï ÛÌ Ù ÙË Ó Ï ÛË PFS ÚËÛÈÌÔappleÔÈÒÓÙ Ù Âapple appleâ CTC Î È ÌÈ ÙÈÌ Î ÙˆÊÏ Ô CTC >5/7,5 ml Û Πı Ó applefi Ù È ÊÔÚÂÙÈÎ ÚÔÓÈÎ ÛËÌ ÈÌÔÏË. Ó Î 24: appleè ˆÛË ˆÚ ÂÍ ÏÈÍË (PFS) ÁÈ ÛıÂÓ Ì MPC Ì CTC <5 >5 ÛÂ È ÊÔÚÂÙÈÎ ÚÔÓÈÎ ÛËÌ 1 2 3 4 5 6 ÃÚfiÓÔ ÂÈÁÌ ÙÔÏË ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ N >_ 5 CTC È ÌÂÛË PFS ÛÂ Ì Ó (95% CI) <5 CTC >_ 5 CTC Log-rank p-value ŒÓ ÚÍË 219 125 (57%) 5,8 (5,0 7,9) 4,2 (3,1 4,9) 0,0008 2-5  ÔÌ Â 199 77 (39%) 6,5 (4,9 7,4) 2,1 (1,4 3,3) <0,0001 6-8  ÔÌ Â 141 38 (27%) 5,9 (4,2 7,0) 1,9 (1,3 2,7) <0,0001 9-12  ÔÌ Â 134 39 ( 24%) 4,9 (3,8 6,2) 1,6 (0,9 2,6) <0,0001 13-20  ÔÌ Â 116 27 (23%) 4,1 (3,3 5,8) 1,2 (0,5 1,5) <0,0001 Ÿappleˆ appleâèîôó ÂÙ È ÛÙËÓ ÈÎfiÓ 22 Î È ÙÔÓ Ó Î 24, ÛıÂÓ Ì MPC Ì ÍËÌ ÓË ÙÈÌ CTC (CTC >5/7,5 ml ÔÏÈÎÔ Ì ÙÔ ) Û ÔappleÔÈÔ appleôùâ applefi Ù ÚÔÓÈÎ ÛËÌÂ Â Ó appleôï ÌÂÁ Ï ÙÂÚË appleèı ÓfiÙËÙ Ù Â ÂÍ ÏÈÍË apple' fi,ùè ÔÈ ÛıÂÓ Ì CTC <5. ÙÔÓ Ó Î 24 ÛÙ ÏË 4 apple Ú Ù ıâóù È ÔÈ È ÌÂÛÔÈ ÚfiÓÔÈ PFS ÁÈ ÙÔ ÛıÂÓ Ì CTC <5 appleô Î Ì ÓıËÎ Ó applefi 4,1 ˆ 6,5 Ì ÓÂ Î È Ù Ó ÛËÌ ÓÙÈÎ ÌÂÁ Ï ÙÂÚÔÈ applefi ÙÔ È ÌÂÛÔ ÚfiÓÔ PFS ÁÈ ÙÔ ÛıÂÓ Ì CTC >5, appleô Î Ì ÓıËÎ Ó applefi 1,2 ˆ 4,2 Ì Ó (ÛÙ ÏË 5). 3.2.3 Ì ˆÛË Ë ÍËÛË ÙË ÙÈÌ CTC appleúô Ï appleâè ÂÏÙÈˆÌ ÓË ÌÂÈˆÌ ÓË ÂappleÈ ˆÛË ˆÚ ÂÍ ÏÈÍË (PFS) Elapsed PFS È È Ó ı ÓÙ ÚfiÓÔÈ PFS appleôïôá ÛÙËÎ Ó applefi ÙËÓ ÂÓ ÚÎÙ ÚÈ ÈÌÔÏË. È ÙËÓ Ó Ï ÛË Kaplan-Meier appleô apple Ú Ù ıâù È ÛÙËÓ ÈÎfiÓ 23, ÔÈ ÛıÂÓ Ì MPC È ˆÚ ÛÙËÎ Ó Û ٠ÛÛÂÚÈ ÔÌ Â Û ÌÊˆÓ Ì ÙÈ ÌÂÙÚ ÛÂÈ CTC Î Ù ÙËÓ ÂÓ ÚÎÙ ÚÈ Ï Ë, Û 2-5  ÔÌ Â, 6-8  ÔÌ Â, 9-12  ÔÌ Â Î È 13-20  ÔÌ Â ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ : Ì 1 (appleú ÛÈÓË Î Ìapple ÏË), 88 (38%) ÛıÂÓ Ì CTC <5 Û fiï Ù ÚÔÓÈÎ ÛËÌÂ. ÓÙ (6%) applefi ÙÔ ÙÔ ÛıÂÓÂ Â Ó ÌfiÓÔ ÂÓ ÚÎÙ ÚÈ ÈÌÔÏË ÂÓÒ ÂappleÙ (8%) Â Ó Ì ÈÌÔÏË ÌÂÙ Í ÙË appleúòùë Î È ÙË ÙÂÏ ٠ÈÌÔÏË appleô ÂÌÊ ÓÈÛ CTC >5. Ì 2 (ÌappleÏ ΠÌapple ÏË), 45 (20%) ÛıÂÓ Ì CTC >5 appleúèó applefi ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ ÏÏ ÂÌÊ ÓÈÛ Ó Ì ˆÛË Û CTC <5 Î Ù ÙÔ ÚfiÓÔ ÙË ÙÂÏ ٠ÈÌÔÏË ÙÔ. Ì 3 (appleôúùôî Ï Î Ìapple ÏË), 26 (11%) ÛıÂÓ Ì CTC <5 Û appleúòèìë Ï Ë (ÂÓ ÚÎÙ ÚÈ, 2-5  ÔÌ Â /Î È 6-8  ÔÌ Â ) ÏÏ ÂÌÊ ÓÈÛ Ó ÍËÛË Û CTC >5 Î Ù ÙÔ ÚfiÓÔ ÙË ÙÂÏ ٠ÈÌÔÏË ÙÔ. Ì 4 (ÎfiÎÎÈÓË Î Ìapple ÏË), 71 (31%) ÛıÂÓ Ì CTC >5 Û fiï Ù ÚÔÓÈÎ ÛËÌ ÈÌÔÏË. ÎÙÒ (11%) applefi ÙÔ ÙÔ ÛıÂÓÂ Â Ó ÌfiÓÔ ÂÓ ÚÎÙ ÚÈ ÈÌÔÏË Î È Ô (3%) Â Ó Ì ÈÌÔÏË ÌÂÙ Í ÙË appleúòùë Î È ÙË ÙÂÏ ٠ÈÌÔÏË appleô ÂÌÊ ÓÈÛ CTC <5. 37-EL

ÈÎfiÓ 23: Ì ˆÛË ÙË ÙÈÌ CTC Î Ùˆ applefi 5 ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ appleúô Ï appleâè ÌÂÁ Ï ÙÂÚË PFS Û ÛıÂÓ Ì MPC ÈÎfiÓ 23  ÓÂÈ fiùè ÛıÂÓ Ì MPC Ì CTC >5 Û fiï Ù ÚÔÓÈÎ ÛËÌ ( Ì 4) Â Ó Û ÓÙÔÌfiÙÂÚË È ÌÂÛË PFS, appleô Ù Ó ÛËÌ ÓÙÈÎ È ÊÔÚÂÙÈÎ ÛÂ Û ÁÎÚÈÛË Ì ÙË È ÌÂÛË PFS ÙË Ì 3, ÙË Ì 2 Î È ÙË Ì 1. È ÊÔÚ ÙË È ÌÂÛË PFS ÌÂÙ Í ÙÒÓ ÙˆÓ ÛıÂÓÒÓ appleô ÂÈÍ Ó Ì ˆÛË ÙË ÙÈÌ CTC ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ ( Ì 2) Ù Ó ÛËÌ ÓÙÈÎ ÌÂÁ Ï ÙÂÚË ÛÂ Û ÁÎÚÈÛË Ì ÙÔ ÛıÂÓ appleô ÂÈÍ Ó ÍËÛË ÙÔ CTC ( Ì 3). 3.3 Ó Ï ÛË ÁÂÓÈÎ ÂappleÈ ˆÛË (OS) ÛıÂÓÒÓ Ì MPC 3.3.1 Ó Ï ÛË ÁÂÓÈÎ ÂappleÈ ˆÛË (OS) Ì ÛË Ù ÂÓ ÚÎÙ ÚÈ appleôùâï ÛÌ Ù CTC È 119 (52%) applefi ÙÔ 231 ÛıÂÓ Ì MPC appleâ ˆÛ Ó ÂÓÒ Ô Ì ÛÔ ÚfiÓÔ apple Ú ÎÔÏÔ ıëûë ÁÈ ÙÔ 112 (48%) ÛıÂÓ appleô apple Ú ÌÂÈÓ Ó ÛÙË ˆ Ù Ó 16,1 ± 4,9 Ì Ó ( È ÌÂÛË = 16,5 Ì ÓÂ,  ÚÔ ÙÈÌÒÓ = 1,9 ˆ 25, 7 Ì Ó ). Ù ÙÔ ÚfiÓÔ ÙÒÓ ÙˆÓ Ó Ï ÛˆÓ, appleâ ˆÛ Ó ÔÈ 28 (30%) applefi ÙÔ 94 ÛıÂÓ ÙË Â ÓÔ Î ÔÌ (CTC <5 Î Ù ÙËÓ ÂÓ ÚÎÙ ÚÈ ÈÌÔÏË ) ÂÓÒ ÛÙË ÌË Â ÓÔ Î ÔÌ (CTC >5 Î Ù ÙËÓ ÂÓ ÚÎÙ ÚÈ ÈÌÔÏË ) appleâ ˆÛ Ó ÔÈ 83 (66%) applefi ÙÔ 125. È ÙËÓ Ó Ï ÛË Kaplan-Meier, ÔÈ 219 applefi ÙÔ 231 ÂÎÙÈÌÒÌÂÓÔ ÛıÂÓ appleô Â Ó ÂÓ ÚÎÙ ÚÈ appleôùâï ÛÌ Ù È ˆÚ ÛÙËÎ Ó ÛÂ Ô ÔÌ Â ÛÂÈ ÙË Ì ÙÚËÛË CTC ÛÙËÓ ÂÓ ÚÎÙ ÚÈ Ó Ï ÛË:  ÓÔ Î ÔÌ (N=94), appleô appleô ËÏÒÓÂÙ È Ì appleú ÛÈÓÔ, appleâúèâï Ì Ó ÛıÂÓ Ì CTC <5. ÌË Â ÓÔ Î ÔÌ (N=125), appleô appleô ËÏÒÓÂÙ È Ì ÎfiÎÎÈÓÔ, appleâúèâï Ì Ó ÛıÂÓ Ì CTC >5. È ÌÂÛË OS Ù Ó appleôï ÌÂÁ Ï ÙÂÚË ÛÙËÓ Â ÓÔ Î ÔÌ apple' fi,ùè ÛÙË ÌË Â ÓÔ Î ÔÌ (21,7 Ó ÓÙÈ 11,5 ÌËÓÒÓ, ÓÙ ÛÙÔÈ ). Ù Ù appleôùâï ÛÌ Ù ÂÌÊ Ó ÔÓÙ È ÛÙËÓ ÈÎfiÓ 24. 38-EL

ÈÎfiÓ 24: OS ÛıÂÓÒÓ Ì MPC Ì CTC <5 >5 Î Ù ÙËÓ ÂÓ ÚÎÙ ÚÈ ÈÌÔÏË (N = 219). 3.3.2 ÂÓÈÎ ÂappleÈ ˆÛË (OS) Ì ÛË appleôùâï ÛÌ Ù Âapple Ó ÏËappleÙÈÎÒÓ Ó Ï ÛÂˆÓ CTC È Ó Ï ÛÂÈ Kaplan-Meier Î È ÙˆÓ Ô ÔÌ ˆÓ ÛıÂÓÒÓ Ì MPC Û Πı Ó Ó applefi ÙÔ È ÊÔÚÂÙÈÎÔ ÚfiÓÔ Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ ÈÌÔÏË ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ appleâèîôó ÔÓÙ È ÛÙËÓ ÈÎfiÓ 25.  ٠ÙËÓ ÂÈÎfiÓ ÂÌÊ Ó ÂÙ È Ë Ó ÙfiÙËÙ ÙˆÓ CTC Û ÛıÂÓ Ì MPC Ì CTC <5 Î È 5 Û 2-5  ÔÌ Â (n=203), 6-8  ÔÌ Â (n=163), 9-12  ÔÌ Â (n=149) Î È 13-20  ÔÌ Â (n=143) ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ appleúôîâèì ÓÔ Ó appleúô ÏÂÊı ÙÔ ÚÔÓÈÎfi È ÛÙËÌ ˆ ÙÔ ı Ó ÙÔ. È ÚfiÓÔÈ OS appleôïôá ÛÙËÎ Ó applefi ÙË ÚÔÓÈÎ ÛÙÈÁÌ Î ıâ ÈÌÔÏË.  ÓÔ Î ÔÌ, appleô appleô ËÏÒÓÂÙ È Ì Ï, ÌappleÏÂ, ̈ Î È Á Ï ÈÔ, appleâúèâï Ì Ó ÛıÂÓ Ì CTC <5. ÌË Â ÓÔ Î ÔÌ, appleô appleô ËÏÒÓÂÙ È Ì ΠÊ, Ì ÚÔ, ÁÎÚÈ Î È appleôúùôî Ï, appleâúèâï Ì Ó ÛıÂÓ Ì CTC >5. ÈÎfiÓ 25: OS ÛıÂÓÒÓ Ì MPC Ì CTC <5 >5 ÛÂ È ÊÔÚÂÙÈÎÔ ÚfiÓÔ apple Ú ÎÔÏÔ ıëûë. Ó Î 25 Û ÓÔ ÂÈ Ù appleôùâï ÛÌ Ù ÙË Ó Ï ÛË OS ÚËÛÈÌÔappleÔÈÒÓÙ Ù Âapple appleâ CTC Î È ÙÈÌ Î ÙˆÊÏ Ô CTC >5 /7,5 ml Û Πı Ó applefi Ù È ÊÔÚÂÙÈÎ ÚÔÓÈÎ ÛËÌ ÈÌÔÏË. 39-EL

Ó Î 25: ÂÓÈÎ ÂappleÈ ˆÛË (OS) ÁÈ ÛıÂÓ Ì MPC Ì CTC <5 5 ÛÂ È ÊÔÚÂÙÈÎ ÚÔÓÈÎ ÛËÌ 1 2 3 4 5 6 ÃÚfiÓÔ ÂÈÁÌ ÙÔÏË ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ N >_ 5 CTC È ÌÂÛË OS ÛÂ Ì Ó (95% CI) <5 CTC >_ 5 CTC Log-rank ÈÌ p ŒÓ ÚÍË 219 125 (57%) 21,7 (21,3 - NR) 11,5 (9,3-13,7) <0,0001 2-5  ÔÌ Â 203 80 (39%) 20,7 (20,5 - NR) 9,5 (5,8-10,7) <0,0001 6-8  ÔÌ Â 163 53 (33%) 19,9 (17,9 - NR) 8,5 (5,0-10,2) <0,0001 9-12  ÔÌ Â 149 49 (33%) 19,6 (18,5 - NR) 7,6 (6,2-8,6) <0,0001 13-20  ÔÌ Â 143 44 (31%) 19,8 (17,1 - NR) 6,7 (4,9-7,6) <0,0001 Ÿappleˆ appleâèîôó ÂÙ È ÛÙËÓ ÈÎfiÓ 25 Î È ÙÔÓ Ó Î 25 ÛÙÈ ÛÙ Ï 4 & 5, ÔÈ ÛıÂÓ Ì MPC Ì CTC >5 Û ÔappleÔÈÔ appleôùâ applefi Ù ÚÔÓÈÎ ÛËÌ ÂÌÊ ÓÈÛ Ó appleôï ÌÂÁ Ï ÙÂÚË appleèı ÓfiÙËÙ Ó appleô ÈÒÛÔ Ó ÓˆÚ ÙÂÚ applefi ÂΠÓÔ appleô Â Ó CTC <5. È È ÌÂÛÔÈ ÚfiÓÔÈ OS ÁÈ' ÙÔ ÙÔ ÛıÂÓ Ì CTC <5 Î Ì ÓıËÎ Ó applefi 19,6 ˆ 21,7 Ì ÓÂ Î È Ù Ó ÛËÌ ÓÙÈÎ ÌÂÁ Ï ÙÂÚÔÈ applefi ÙÔ È ÌÂÛÔ ÚfiÓÔ OS ÁÈ ÙÔ ÛıÂÓ Ì CTC >5, appleô Î Ì ÓıËÎ Ó applefi 6,7 ˆ ÙÔ 11,5 Ì ÓÂ. 3.3.3 Ì ˆÛË Ë ÍËÛË ÙË ÙÈÌ CTC appleúô Ï appleâè ÂÏÙÈˆÌ ÓË ÌÂÈˆÌ ÓË OS È È Ó ı ÓÙ ÚfiÓÔÈ OS appleôïôá ÛÙËÎ Ó applefi ÙËÓ ÂÓ ÚÎÙ ÚÈ ÈÌÔÏË. È ÙËÓ Ó Ï ÛË Kaplan-Meier ( ÈÎfiÓ 26), ÔÈ ÛıÂÓÂ È ˆÚ ÛÙËÎ Ó Û ٠ÛÛÂÚÈ ÔÌ Â, Û ÌÊˆÓ Ì ÙÈ ÌÂÙÚ ÛÂÈ CTC Î Ù ÙËÓ ÂÓ ÚÎÙ ÚÈ Ï Ë, Û 2-5  ÔÌ Â, 6-8  ÔÌ Â, 9-12  ÔÌ Â Î È 13-20  ÔÌ Â ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ : Ì 1 (appleú ÛÈÓË Î Ìapple ÏË), 88 (38%) ÛıÂÓ Ì CTC <5 Û fiï Ù ÚÔÓÈÎ ÛËÌÂ. ÓÙ (6%) applefi ÙÔ ÙÔ ÛıÂÓ appleô Ï ıëî Ó ÌfiÓÔ Û ÂÓ ÚÎÙ ÚÈ ÈÌÔÏË ÂÓÒ ÂappleÙ (8%) appleô Ï ıëî Ó ÛÂ Ì ÈÌÔÏË ÌÂÙ Í ÙË appleúòùë Î È ÙË ÙÂÏ ٠ÈÌÔÏË appleô ÂÌÊ ÓÈÛ CTC >5 Ì 2 (ÌappleÏ ΠÌapple ÏË), 45 (20%) ÛıÂÓ Ì CTC >5 appleúèó applefi ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ ÏÏ ÂÌÊ ÓÈÛ Ó Ì ˆÛË Û CTC <5 Î Ù ÙÔ ÚfiÓÔ ÙË ÙÂÏ ٠ÈÌÔÏË ÙÔ Ì 3 (appleôúùôî Ï Î Ìapple ÏË), 26 (11%) ÛıÂÓ Ì CTC <5 Û appleúòèìë Ï Ë, ÔÈ ÔappleÔ ÔÈ fiìˆ ÂÌÊ ÓÈÛ Ó ÍËÛË Û CTC >5 ÙË ÚÔÓÈÎ ÛÙÈÁÌ ÙË ÙÂÏ ٠ÙÔ ÈÌÔÏË Ì 4 (ÎfiÎÎÈÓË Î Ìapple ÏË), 71 (31%) ÛıÂÓ Ì CTC >5 Û fiï Ù ÚÔÓÈÎ ÛËÌ ÈÌÔÏË. ÎÙÒ (11%) applefi ÙÔ ÙÔ ÛıÂÓ ÌfiÓÔ Â Ó ÂÓ ÚÎÙ ÚÈ ÈÌÔÏË Î È Ô (3%) Â Ó Ì ÈÌÔÏË ÌÂÙ Í ÙË appleúòùë Î È ÙË ÙÂÏ ٠ÈÌÔÏË appleô ÂÌÊ ÓÈÛ CTC <5 ÈÎfiÓ 26: Ì ˆÛË ÙË ÙÈÌ CTC Î Ùˆ applefi 5 ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ appleôùâïâ appleúfiáóˆûë ÌÂÁ Ï ÙÂÚË OS ÂÓÒ Ë ÍËÛË ÙÔ CTC Û ÙÈÌ ÛË ÌÂÁ Ï ÙÂÚË ÙÔ 5 appleôùâïâ appleúfiáóˆûë Û ÓÙÔÌfiÙÂÚË OS Û ÛıÂÓ Ì MPC 40-EL

ÈÎfiÓ 26  ÓÂÈ fiùè ÔÈ ÛıÂÓ Ì CTC >5 Û ÔappleÔÈÔ appleôùâ ÚÔÓÈÎfi ÛËÌÂ Ô ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ ÂÌÊ ÓÈÛ Ó appleôï ÌÂÁ Ï ÙÂÚË appleèı ÓfiÙËÙ Ó appleô ÈÒÛÔ Ó ÓˆÚ ÙÂÚ. ÛıÂÓ Ì CTC >5 Û fiï Ù ÚÔÓÈÎ ÛËÌ ( Ì 4) Â Ó ÙË Û ÓÙÔÌfiÙÂÚË È ÌÂÛË OS, appleô È ÊÂÚ ÛËÌ ÓÙÈÎ ÛÂ Û ÁÎÚÈÛË Ì ÙË È ÌÂÛË OS ÙË Ì 2 Î È ÙË Ì 1 ÏÏ fi È ÙË Ì 3. ÛıÂÓ Ì CTC <5 Û fiï Ù ÚÔÓÈÎ ÛËÌ ( Ì 1) ÂÌÊ ÓÈÛ Ó ÙË ÌÂÁ Ï ÙÂÚË È ÌÂÛË OS, appleô Ù Ó appleôï È ÊÔÚÂÙÈÎ ÛÂ Û ÁÎÚÈÛË Ì ÙË È ÌÂÛË OS ÙË Ì 4 Î È ÙË Ì 3, ÏÏ fi È ÙË Ì 2. ÙËÓ ÈÎfiÓ 26 Ê ÓÂÙ È Âapple ÛË fiùè ÔÈ ÛıÂÓ appleô ÂÌÊ ÓÈÛ Ó Ì ˆÛË ÙÔ CTC ( Ì 2) ÂÏÙÈÒÓÔ Ó ÙÈ appleèı ÓfiÙËÙ ÂappleÈ ˆÛ ÙÔ Î È Â Ó È ÌÂÛË OS apple ÚfiÌÔÈ ÌÂ Ù Ó ÙˆÓ ÛıÂÓÒÓ Ì  ÓÔ Î CTC Û fiïâ ÙÈ ÈÌÔÏË Â ( Ì 1). ÙËÓ ÂÈÎfiÓ ÂÌÊ Ó ÂÙ È Âapple ÛË fiùè Ù Âapple appleâ CTC ÙË ÌË Â ÓÔ Î ÔÌ ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ıâú appleâ Ì ˆÛ Ó ÛËÌ ÓÙÈÎ ÙË ÁÂÓÈÎ ÂappleÈ ˆÛË ( Ì 3 Î È Ì 4). 3.3.4 Ó Ï ÛË apple ÏÈÓ ÚfiÌËÛË Ì ÌÂÙ ÏËÙ Î Ù Cox Û ÛıÂÓ Ì MPC Ó Ï ÛË apple ÏÈÓ ÚfiÌËÛË Ó ÏÔÁÈÎÒÓ ÎÈÓ ÓˆÓ Ì ÌÂÙ ÏËÙ Î Ù Cox ÚËÛÈÌÔappleÔÈ ıëîâ ÁÈ ÍÈÔÏfiÁËÛË ÙË Û Ó ÊÂÈ ÙˆÓ apple Ú Î Ùˆ apple Ú Ì ÙÚˆÓ appleúèó applefi ÙË ıâú appleâ Ì ÙÈ PFS Î È OS: ÛÙ ÈÔ ÓfiÛÔ Î Ù ÙË È ÁÓˆÛË (1-4), ËÏÈÎ ÛıÂÓÔ (>70 <70 ÂÙÒÓ), ÛÙ ÈÔ ECOG appleúèó applefi ÙËÓ Ó ÚÍË Ó ÁÚ ÌÌ ıâú appleâ (0-2), ıìôïôá Î Ù Gleason (2-10), Âapple appleâ Ô ÈÌÔÛÊ ÈÚ ÓË ÂÓÙfi ± 30 ËÌÂÚÒÓ applefi ÙËÓ ÂÓ ÚÎÙ ÚÈ ÈÌÔÏË (g/dl, Û Ó ), Âapple appleâ Ô ÏÂ ÎˆÌ Ù ÓË ÂÓÙfi ± 30 ËÌÂÚÒÓ applefi ÙËÓ ÂÓ ÚÎÙ ÚÈ ÈÌÔÏË (g/dl, Û Ó ), Âapple appleâ Ô ÙÂÛÙÔÛÙÂÚfiÓË Î Ù ÙËÓ ÂÓ ÚÎÙ ÚÈ ÈÌÔÏË (ng/ml, Û Ó ), Âapple appleâ Ô LDH Î Ù ÙËÓ ÂÓ ÚÎÙ ÚÈ ÈÌÔÏË (IU/mL, Û Ó ), Âapple appleâ Ô ÏÎ ÏÈΠʈÛÊ Ù ÛË Î Ù ÙËÓ ÂÓ ÚÎÙ ÚÈ ÈÌÔÏË (IU/mL, Û Ó ), Âapple appleâ Ô PSA Î Ù ÙËÓ ÂÓ ÚÎÙ ÚÈ ÈÌÔÏË (ng/ml, Û Ó ), ÚfiÓÔ ÈappleÏ ÛÈ ÛÌÔ PSA appleúèó applefi ÙË ıâú appleâ (Ì ÓÂ, Û Ó ), Ù ÙËÙ PSA appleúèó applefi ÙË ıâú appleâ (ng/ml/ì Ó, Û Ó ), ÁÚ ÌÌ ıâú appleâ (1 Ë, 2 Ë, 3 Ë, 4 Ë, 5 Ë 6 Ë ), Ù appleô ıâú appleâ ( Ó appleâúèï Ì ÓÂÙ È fi È taxotere), apple ÚÔ Û ÌÂÙÚ ÛÈÌË ÓfiÛÔ (Ó È fi È), apple ÚÔ Û ÌÂÙ ÛÙ ÛË ÛÙ ÔÛÙ, apple ÚÔ Û ÎÔÈÏÈ Î ÌÂÙ ÛÙ ÛË (Ó È fi È) Î È ÂÓ ÚÎÙ ÚÈÔ Âapple appleâ Ô CTC (>5 CTC/7,5 ml <5 CTC/7,5 ml) Î È Âapple Ó ÏËappleÙÈÎ ÌÂÙÚ ÛÂÈ CTC ÛÙÈ 2-5, 6-8, 9-12 Î È 13-20  ÔÌ Â. È ÙÈ Ó Ï ÛÂÈ Ù, ÔÈ È Ó ı ÓÙ ÚfiÓÔÈ ÁÈ ÙÈ PFS Î È OS appleôïôá ÛÙËÎ Ó applefi ÙÔ ÚfiÓÔ ÙË ÂÓ ÚÎÙ ÚÈ ÈÌÔÏË. appleôùâï ÛÌ Ù apple ÏÈÓ ÚfiÌËÛË Î Ù Cox ( ËÏ, Ô ÏfiÁÔ ÎÈÓ ÓˆÓ Î È ÙÔ Û ÂÙÈ fiìâóô È ÛÙËÌ ÂÌappleÈÛÙÔÛ ÓË 95%, ÙÔ appleôù ÏÂÛÌ ÙÔ ÂÏ Á Ô ÙÂÙÚ ÁˆÓÔ Î È ÔÈ Û ÂÙÈ fiìâóâ ÙÈÌ p) ÁÈ ÙËÓ ÈÎ ÓfiÙËÙ ÙˆÓ apple Ú Ì ÙÚˆÓ appleúôîâèì ÓÔ Ó appleúô ÏÂÊıÔ Ó ÓÂÍ ÚÙËÙ ÔÈ ÙÈÌ PFS Î È OS apple Ú ÔÓÙ È ÛÙÔÓ Ó Î 26 Î ıò Î È Ô ÚÈıÌfi ÙˆÓ ÛıÂÓÒÓ Û Πıâ ÂÎÙ ÌËÛË. 41-EL

Ó Î 26: Ó Ï ÛË apple ÏÈÓ ÚfiÌËÛË Ì ÌÂÙ ÏËÙ Î Ù Cox Û ÛıÂÓ Ì MPC ÙËÁÔÚ Â ÓÔÏÈÎfi Ó ÓÔ PFS applefi Ó ÓÔ OS applefi Ú. ÙËÓ Ó ÚÍË ÙËÓ Ó ÚÍË Ú ÌÂÙÚÔ ÛıÂÓÒÓÌ ÂÙÈÎ ÚÓËÙÈÎ HR ÙÈÌ p MPC 2 HR ÙÈÌ p 2 Ù ÈÔ ÙË appleúˆùôáâóô È ÁÓˆÛË 4 vs. 3 vs. 2 vs. 1 121 0,88 0,206 0,83 0,174 ÏÈÎ Î Ù ÙËÓ ÂÓ ÚÎÙ ÚÈ ÈÌÔÏË >_ 70 <70 231 0,96 0,764 1,28 0,178 Ù ÛÙ ÛË ECOG Î Ù ÙËÓ ÓÙ ÍË ÛÙË ÌÂÏ ÙË 2 vs. 1 vs. 0 222 1,34 0,011 2,36 <0,001 µ ıìôïôá Î Ù Gleason 10 to 2 208 1,01 0,919 1,02 0,717 ÃÚfiÓÔ ÈappleÏ ÛÈ ÛÌÔ PSA appleúèó applefi ÙË ıâú appleâ (ª Ó ) Ó 230 0,97 0,542 0,97 0,664 ÙËÙ PSA appleúèó applefi ÙË ıâú appleâ (ng/ml/ì Ó ) Ó 230 1,00 0,200 1,00 0,544 Ó ÚÎÙ ÚÈ ÈÌÔÛÊ ÈÚ ÓË (g/dl) Ó 221 0,87 0,002 0,71 <0,001 Ó ÚÎÙ ÚÈ ÏÂ ÎˆÌ Ù ÓË (g/dl) Ó 214 0,99 0,748 1,02 0,557 Ó ÚÎÙ ÚÈ ÙÂÛÙÔÛÙÂÚfiÓË (ng/ml) 1 Ó 223 1,07 0,900 2,71 0,060 Ó ÚÎÙ ÚÈÔ LDH (IU/mL) 1 Ó 219 1,001 <0,001 1,002 <0,001 Ó ÚÎÙ ÚÈ ÏÎ ÏÈΠʈÛÊ Ù ÛË (IU/mL) 1 Ó 223 1,00 0,158 1,0008 0,001 Ú ÌÌ ıâú appleâ Ó (1-6) 231 1,23 0,003 1,28 0,003 appleô ıâú appleâ (Taxotere: È/Ÿ È) È Ÿ È 229 0,57 <0,001 0,59 0,006 ªÂÙÚ ÛÈÌË ÓfiÛÔ ; È Ÿ È 230 1,00 0,993 1,28 0,181 ªÂÙ ÛÙ ÛË ÛÙ ÔÛÙ ; È Ÿ È 227 1,02 0,933 2,22 0,057 ÔÈÏÈ Î ÌÂÙ ÛÙ ÛË; È Ÿ È 230 1,01 0,918 1,26 0,216 Ó ÚÎÙ ÚÈÔ PSA (ng/ml) 1 Ó 231 1,00 0,746 1,00 0,907 PSA 2-5  ÔÌ ˆÓ (ng/ml) 1 Ó 207 1,00 0,819 1,00 0,794 PSA 6-8  ÔÌ ˆÓ (ng/ml) 1 Ó 167 1,00 0,426 1,00 0,654 PSA 9-12  ÔÌ ˆÓ (ng/ml) 1 Ó 155 1,00 0,684 1,00 0,324 PSA 13-20  ÔÌ ˆÓ (ng/ml) 1 Ó 143 1,00 0,639 1,00 0,205 ªÂ ˆÛË PSA Û 2-5  ÔÌ Â applefi ÙËÓ Ó ÚÍË (%) 1 <30% >_ 30% 207 1,56 0,006 1,24 0,318 ªÂ ˆÛË PSA Û 6-8  ÔÌ Â applefi ÙËÓ Ó ÚÍË (%) 1 <30% >_ 30% 167 2,21 <0,001 2,27 0,001 ªÂ ˆÛË PSA Û 9-12  ÔÌ Â applefi ÙËÓ Ó ÚÍË (%) 1 <30% >_ 30% 155 2,76 <0,001 2,30 <0,001 ªÂ ˆÛË PSA Û 13-20  ÔÌ Â applefi ÙËÓ Ó ÚÍË (%) 1 <30% >_ 30% 143 2.69 <0,001 3,19 <0,001 Ó ÚÎÙ ÚÈ ÙÈÌ CTC >_ 5 <5 219 1,62 0,001 3,33 <0,001 ÈÌ CTC Û 2-5  ÔÌ Â >_ 5 <5 203 2,34 <0,001 4,46 <0,001 ÈÌ CTC Û 6-8  ÔÌ Â >_ 5 <5 163 3,29 <0,001 3,66 <0,001 ÈÌ CTC Û 9-12  ÔÌ Â >_ 5 <5 149 3,23 <0,001 5,82 <0,001 ÈÌ CTC Û 13-20  ÔÌ Â >_ 5 <5 144 4,82 <0,001 7,18 <0.001 1 ÚÔÛ ÈÔÚ ÛÙËΠapplefi ÙÔÓ ÔÚfi appleô Û ÏÏ ıëîâ ÙËÓ È ËÌÂÚÔÌËÓ Ì ÙÔ Ì appleô Û ÏÏ ıëîâ ÁÈ ÙË Ì ÙÚËÛË CTC 2 ÙÈÌ p applefi ÔÎÈÌ Wald ÛÙ ÙÈÛÙÈÎ Z 3.3.5 Ó Ï ÛË apple ÏÈÓ ÚfiÌËÛË appleôïï appleïòó ÌÂÙ ÏËÙÒÓ Î Ù Cox Û ÛıÂÓ Ì MPC Ó Ï ÛÂÈ apple ÏÈÓ ÚfiÌËÛË appleôïï appleïòó ÌÂÙ ÏËÙÒÓ Î Ù Cox ÈÂÍ ıëû Ó ÁÈ ÙËÓ ÍÈÔÏfiÁËÛË ÙË appleúôáóˆûùèî ÈÛ Ô ÙˆÓ CTC Ì appleúôû ÚÌÔÁ ÙˆÓ ÁÓˆÛÙÒÓ ÛËÌ ÓÙÈÎÒÓ ÎÏÈÓÈÎÒÓ apple Ú ÁfiÓÙˆÓ appleô Â Ó È ÛÙ ÙÈÛÙÈÎÒ ÛËÌ ÓÙÈÎÔ Î Ù ÙÈ Ó Ï ÛÂÈ Ì ÌÂÙ ÏËÙ. CTC È appleèûùòıëîâ fiùè appleôùâïô Ó ÈÛ Úfi appleúôáóˆûùèîfi apple Ú ÁÔÓÙ ÛÙ appleâúèûûfiùâú ÚÔÓÈÎ ÛËÌÂ ÙˆÓ PFS Î È OS ( Ó Î 27). 42-EL

Ó Î 27: Ó Ï ÛË apple ÏÈÓ ÚfiÌËÛË appleôïï appleïòó ÌÂÙ ÏËÙÒÓ Î Ù Cox Û ÛıÂÓ Ì MPC Ú ÌÂÙÚÔ Ú. ÛıÂÓÒÓ Ó ÓÔ PFS applefi ÙËÓ Ó ÚÍË Ó ÓÔ OS applefi ÙËÓ Ó ÚÍË HR ÙÈÌ p 2 HR ÙÈÌ p 2 Ó ÚÎÙ ÚÈ CTC (<5 Ó ÓÙÈ >5) 1,14 0,455 1,92 0,009 Ó ÚÎÙ ÚÈ Î Ù ÛÙ ÛË ECOG (0 Ó ÓÙÈ 1 Ó ÓÙÈ 2) 1,00 0,982 1,46 0,032 Ó ÚÎÙ ÚÈ ÈÌÔÛÊ ÈÚ ÓË (g/dl) 3 0,88 0,027 0,81 0,007 Ó ÚÎÙ ÚÈÔ LDH (IU/mL) 1, 3 188 1,0007 0,018 1,002 <0,001 Ó ÚÎÙ ÚÈ ÏÎ ÏÈΠʈÛÊ Ù ÛË (IU/mL) 1, 3 --- --- 1,00 0,410 Ú ÌÌ ıâú appleâ (1 Ë ˆ 6 Ë ) 1,14 0,145 1,07 0,547 appleô ıâú appleâ (Taxotere: È/Ÿ È) 0,63 0,009 0,70 0,139 CTC 2-5  ÔÌ ˆÓ (<5 Ó ÓÙÈ >5) 1,48 0,041 2,91 <0,001 ªÂ ˆÛË PSA Û 2-5  ÔÌ Â applefi ÙËÓ Ó ÚÍË (>30% Ó ÓÙÈ <30%) 1 1,40 0,077 1,13 0,637 Ó ÚÎÙ ÚÈ Î Ù ÛÙ ÛË ECOG (0 Ó ÓÙÈ 1 Ó ÓÙÈ 2) 0,97 0,836 1,46 0,054 Ó ÚÎÙ ÚÈ ÈÌÔÛÊ ÈÚ ÓË (g/dl) 3 173 0,93 0,246 0,89 0,141 Ó ÚÎÙ ÚÈÔ LDH (IU/mL) 1, 3 1,002 0,002 1,003 <0,001 Ó ÚÎÙ ÚÈ ÏÎ ÏÈΠʈÛÊ Ù ÛË (IU/mL) 1, 3 --- --- 1,00 0,622 Ú ÌÌ ıâú appleâ (1 Ë ˆ 6 Ë ) 1,11 0,274 1,11 0,399 appleô ıâú appleâ (Taxotere: È/Ÿ È) 0,75 0,133 0,80 0,397 CTC 6-8  ÔÌ ˆÓ (<5 Ó ÓÙÈ >5) 2,14 <0,001 2,13 0,009 ªÂ ˆÛË PSA Û 6-8  ÔÌ Â applefi ÙËÓ Ó ÚÍË (?30% Ó ÓÙÈ <30%) 1 1,88 0,002 2,38 0,007 Ó ÚÎÙ ÚÈ Î Ù ÛÙ ÛË ECOG (0 Ó ÓÙÈ 1 Ó ÓÙÈ 2) 1,04 0,810 1,52 0,088 Ó ÚÎÙ ÚÈ ÈÌÔÛÊ ÈÚ ÓË (g/dl) 3 139 0,97 0,695 0,79 0,013 Ó ÚÎÙ ÚÈÔ LDH (IU/mL) 1, 3 1,002 0,003 1,004 <0,001 Ó ÚÎÙ ÚÈ ÏÎ ÏÈΠʈÛÊ Ù ÛË (IU/mL) 1, 3 --- --- 1,00 0,780 Ú ÌÌ ıâú appleâ (1 Ë ˆ 6 Ë ) 1,37 0,001 1,35 0,035 appleô ıâú appleâ (Taxotere: È/Ÿ È) 0,80 0,278 1,45 0,276 CTC 9-12  ÔÌ ˆÓ (<5 Ó ÓÙÈ >5) 1,74 0,015 3,94 <0,001 ªÂ ˆÛË PSA Û 9-12  ÔÌ Â applefi ÙËÓ Ó ÚÍË (>30% Ó ÓÙÈ <30%) 1 2,23 <0,001 1,46 0,221 Ó ÚÎÙ ÚÈ Î Ù ÛÙ ÛË ECOG (0 Ó ÓÙÈ 1 Ó ÓÙÈ 2) 1,21 0,307 1,89 0,004 Ó ÚÎÙ ÚÈ ÈÌÔÛÊ ÈÚ ÓË (g/dl) 3 125 0,93 0,322 0,97 0,758 Ó ÚÎÙ ÚÈÔ LDH (IU/mL) 1, 3 1,00 0,190 1,003 <0,001 Ó ÚÎÙ ÚÈ ÏÎ ÏÈΠʈÛÊ Ù ÛË (IU/mL) 1, 3 --- --- 1,00 0,989 Ú ÌÌ ıâú appleâ (1 Ë ˆ 6 Ë ) 1,25 0,052 1,11 0,499 appleô ıâú appleâ (Taxotere: È/Ÿ È) 0,97 0,903 1,26 0,486 CTC 13-20  ÔÌ ˆÓ (<5 Ó ÓÙÈ >5) 2,95 <0,001 3.75 0,001 ªÂ ˆÛË PSA Û 13-20  ÔÌ Â applefi ÙËÓ Ó ÚÍË (>30% Ó ÓÙÈ <30%) 1 1,97 0,002 1,52 0,275 Ó ÚÎÙ ÚÈ Î Ù ÛÙ ÛË ECOG (0 Ó ÓÙÈ 1 Ó ÓÙÈ 2) 0,98 0,919 1,98 0,002 Ó ÚÎÙ ÚÈ ÈÌÔÛÊ ÈÚ ÓË (g/dl) 3 123 1,03 0,723 0,87 0,232 Ó ÚÎÙ ÚÈÔ LDH (IU/mL) 1, 3 1,00 0,380 1,003 <0,001 Ó ÚÎÙ ÚÈ ÏÎ ÏÈΠʈÛÊ Ù ÛË (IU/mL) 1, 3 --- --- 1,00 0,078 Ú ÌÌ ıâú appleâ (1 Ë ˆ 6 Ë ) 1,25 0,050 1,06 0,751 appleô ıâú appleâ (Taxotere: È/Ÿ È) 1,04 0,882 0,90 0,770 1 ÚÔÛ ÈÔÚ ÛÙËΠapplefi ÙÔÓ ÔÚfi appleô Û ÏÏ ıëîâ ÙËÓ È ËÌÂÚÔÌËÓ Ì ÙÔ Ì appleô Û ÏÏ ıëîâ ÁÈ ÙË Ì ÙÚËÛË CTC 2 ÙÈÌ p applefi ÔÎÈÌ Wald ÛÙ ÙÈÛÙÈÎ Z 3 ÍÈÔÏÔÁ ıëîâ ˆ Û Ó apple Ú ÌÂÙÚÔ 43-EL

3.4 ÃÚ ÛË ÙˆÓ CTC ÁÈ ÙËÓ apple Ú ÎÔÏÔ ıëûë ÙË ÎÏÈÓÈÎ Î Ù ÛÙ ÛË ÙˆÓ ÛıÂÓÒÓ Ì ÌÂÙ ÛÙ ÙÈÎfi Î ÚÎ ÓÔ ÙÔ appleúôûù ÙË 3.4.1 ÛË ÌÂÙ Í ÙË ÂappleÈ ˆÛË, ÙˆÓ CTC Î È ÙË ÍÈÔÏfiÁËÛË ÙË ÓfiÛÔ Ì ÛË ÙÔ PSA Ù ÙË ÛÙÈÁÌ, Ë Ì ˆÛË ÙÔ PSA Â Ó È Ó applefi Ù Î ÚÈ Ì Û ÁÈ ÙÔÓ appleúôû ÈÔÚÈÛÌfi ÙË applefiîúèûë ÙˆÓ ÛıÂÓÒÓ Ì MPC ÛÙË ıâú appleâ. È Ó appleúôû ÈÔÚÈÛÙÂ Ë Û ÛË ÙË ÎÏÈÓÈÎ Î Ù ÛÙ ÛË fiappleˆ appleúôû ÈÔÚ ÂÙ È applefi ÌÈ ÙÈÌ PSA appleúô Ù CTC, Ë Ì ˆÛË Î Ù >30% >50% ÙˆÓ PSA Î È CTC ÌÂÙÚ ıëîâ ÛÙÈ 2-5  ÔÌ Â, 6-8  ÔÌ Â, 9-12  ÔÌ Â Î È 13-20  ÔÌ Â ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ Î È Û ÁÎÚ ıëîâ Ì ÙË ÁÂÓÈÎ ÂappleÈ ˆÛË. È ÙËÓ Ó Ï ÛË Kaplan-Meier ÔÈ È Ó ı ÓÙ ÚfiÓÔÈ OS appleôïôá ÛÙËÎ Ó applefi ÙË ÚÔÓÈÎ ÛÙÈÁÌ ÙË ÈÌÔÏË. È ÛıÂÓÂ È ˆÚ ÛÙËÎ Ó Û  ÓÔ Î ÔÌ Â ÛÂÈ ÙÈÌ CTC <5 Î Ù ÙËÓ ÍÈÔÏfiÁËÛË Î È Ì ˆÛË >30% ÙÔ PSA applefi ÙËÓ Ó ÚÍË ˆ ÙË ÛÙÈÁÌ ÙË ÍÈÔÏfiÁËÛË. È ÛıÂÓÂ È ˆÚ ÛÙËÎ Ó Û ÌË Â ÓÔ Î ÔÌ Â ÛÂÈ ÌÈ ÙÈÌ CTC >5 Î È ÌÈ Ì ˆÛË ÙÔ PSA Î Ù <30% applefi ÙËÓ Ó ÚÍË ˆ ÙË ÛÙÈÁÌ ÙË ÍÈÔÏfiÁËÛË. ÙËÓ ÈÎfiÓ 27 ÂÌÊ Ó ÔÓÙ È Ù appleôùâï ÛÌ Ù ÙË Ó Ï ÛË ÛÙÈ 2-5  ÔÌ Â ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ, ÛÙËÓ ÈÎfiÓ 28 Ë Ó Ï ÛË ÙˆÓ 6-8  ÔÌ ˆÓ ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ, ÛÙËÓ ÈÎfiÓ 29 Ë Ó Ï ÛË ÙˆÓ 9-12  ÔÌ ˆÓ ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ Î È ÛÙËÓ ÈÎfiÓ 30 Ë Ó Ï ÛË ÙˆÓ 13-20  ÔÌ ˆÓ ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ. ÈÎfiÓ 27: OS ÛıÂÓÒÓ Ì MPC ÛÙÈ 2-5  ÔÌ Â ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ A. CTC 2-5  ÔÌ ˆÓ B. ªÂ ˆÛË PSA >30% ÛÙÈ 2-5  ÔÌ Â ÈÎfiÓ 28: OS ÙˆÓ ÛıÂÓÒÓ Ì MPC ÛÙÈ 6-8  ÔÌ Â ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ A. CTC 6-8  ÔÌ ˆÓ B. ªÂ ˆÛË PSA >30% ÛÙÈ 6-8  ÔÌ Â 44-EL

ÈÎfiÓ 29: OS ÛıÂÓÒÓ Ì MPC ÛÙÈ 9-12  ÔÌ Â ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ A. CTC 9-12  ÔÌ ˆÓ B. ªÂ ˆÛË PSA >30% ÛÙÈ 9-12  ÔÌ Â ÈÎfiÓ 30: OS ÛıÂÓÒÓ Ì MPC ÛÙÈ 13-20  ÔÌ Â ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ A. CTC 13-20  ÔÌ ˆÓ B. ªÂ ˆÛË PSA >30% ÛÙÈ 13-20  ÔÌ Â ÙÔÓ Ó Î 28 appleâèîôó ÂÙ È Ë Û ÁÎÚÈÛË ÙË È ÌÂÛË ÁÂÓÈÎ ÂappleÈ ˆÛË ÛÂ È ÊÔÚÂÙÈÎ ÚÔÓÈÎ ÛËÌ ÌÂÙ ÙË ıâú appleâ Ì CTC, Ì ˆÛË ÙÔ PSA Î Ù 30% Î È Ì ˆÛË ÙÔ PSA Î Ù 50% Ó Î 28: ÁÎÚÈÛË È ÌÂÛË OS ÌÂÙ Í Â ÓÔ Î Î È ÌË Â ÓÔ Î ÔÌ CTC Î È ÔÌ Ì ˆÛË PSA. ÃÚÔÓÈÎfi CTC / 7.5mL ªÂ ˆÛË PSA 30% applefi ÙËÓ Ó ÚÍË ªÂ ˆÛË PSA 50% applefi ÙËÓ Ó ÚÍË ÛËÌÂ Ô È ÌÂÛ OS logrank È ÌÂÛ OS logrank È ÌÂÛ OS logrank N >_5 (%) HR N <30 (%) HR N <50 (%) HR ÙÈÌ p p-value p-value <5 >_5 >_30% <30% >_50% <50% 2-5 Weeks 203 39% 20,7 9,5 <0,0001 4,5 207 71% 17,2 15,2 0,3653 1,2 207 83% 17,5 16,2 0,5599 1,2 6-8 Weeks 163 33% 19,9 8,5 <0,0001 3,6 167 60% 22,8 11,5 0,0011 2,2 167 75% 22,8 14,4 0,0117 2,1 9-12 Weeks 149 33% 19,6 7,6 <0,0001 5,3 155 46% 18,5 10,2 0,0007 2,2 155 59% 19,6 10,8 0,0006 2,3 13-20 Weeks 143 31% 19,8 6,7 <0,0001 6,5 142 41% 17,7 8,7 <0,0001 2,9 142 46% 17,7 9,9 0,0001 2,6  ÔÌ Ó applefi ÙËÓ ÈÎfiÓ 27 ˆ ÙËÓ ÈÎfiÓ 30 Î È ÙÔÓ Ó Î 28, appleâèîôó Ô Ó ÌÈ ÂÍ ÈÚÂÙÈÎ ÛËÌ ÓÙÈÎ È ÊÔÚ ÛÙË ÁÂÓÈÎ ÂappleÈ ˆÛË ÌÂÙ Í ÛıÂÓÒÓ Ì ÌË Â ÓÔ Î CTC Î È Â ÓÔ Î CTC Û fiï Ù ÚÔÓÈÎ ÛËÌ appleô ÂÍÂÙ ÛÙËÎ Ó, ÂÓÒ ÔÈ ÍÈÔÏÔÁ ÛÂÈ PSA ÂÓ Ù Ó ÛËÌ ÓÙÈÎ ˆ ÙÈ 6-8  ÔÌ Â ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ. ÚfiÏÔ appleô ÔÈ È ÊÔÚ ÛÙË È ÌÂÛË OS ÌÂÙ Í ÙË Â ÓÔ Î (Ì ˆÛË PSA Î Ù >30% >50% applefi ÙËÓ Ó ÚÍË) Î È ÌË Â ÓÔ Î (Ì ˆÛË PSA Î Ù <30% <50% applefi ÙËÓ Ó ÚÍË) ÔÌ Ì ˆÛË PSA Ù Ó ÛËÌ ÓÙÈÎ, Ô È ˆÚÈÛÌfi ÌÂÙ Í ÙË Â ÓÔ Î (<5 CTC) Î È ÌË Â ÓÔ Î (>5 CTC) ÔÌ CTC ÂÌÊ Ó ÂÙ È ÌÂÁ Ï ÙÂÚÔ Î È Ù Ó ÛËÌ ÓÙÈÎfi Û fiï Ù ÚÔÓÈÎ ÛËÌ ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ. 3.4.2 ÌÊˆÓ Â ÌÂÙ Í ÙˆÓ ÏÏ ÁÒÓ CTC Î È PSA Û ÛıÂÓ Ì MPC Ù ÙË ÛÙÈÁÌ, ÚËÛÈÌÔappleÔÈÂ Ù È applefi ÎÔÈÓÔ ÌÈ Ì ˆÛË ÙÔ PSA Î Ù >30% >50% ÁÈ ÙËÓ ÍÈÔÏfiÁËÛË ÙË ÂÍ ÏÈÍË ÙË ÓfiÛÔ Û ÛıÂÓ Ì ÌÂÙ ÛÙ ÙÈÎfi Î ÚÎ ÓÔ ÙÔ appleúôûù ÙË. appleôì Óˆ, ÁÈ Ó appleúôû ÈÔÚÈÛÙÂ Ë Û ÛË ÌÂÙ Í ÙÔ CTC Î È ÙˆÓ ÏÏ ÁÒÓ ÙÔ PSA, ËÌÈÔ ÚÁ ıëî Ó apple Ó Î ÈappleÏ ÂÈÛfi Ô ÙˆÓ Û ÌÊˆÓˆÓ Î È Û ÌÊˆÓˆÓ apple Ú ÙËÚ ÛÂˆÓ ÌÂÙ Í ÙˆÓ CTC Î È ÙˆÓ ÏÏ ÁÒÓ ÙÔ PSA ÁÈ Î ıâ ÚÔÓÈÎfi ÛËÌÂ Ô ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ. ÚfiÏÔ appleô appleôïôá ÛÙËÎ Ó ÔÈ Û ÁÎÚ ÛÂÈ ÙˆÓ CTC Ì ÙËÓ ÏÏ Á ÙÔ PSA ÛÙ Ô ÌÂÁ ıë, Ó Ê ÚÔÓÙ È ÌfiÓÔ Ù Â ÔÌ Ó applefi Ù CTC ÛÂ Û ÛË Ì ÙËÓ ÏÏ Á PSA Î Ù >30%. Ù Ë applefiê ÛË Û ÛÙËΠ۠appleúfiûê ÙË ËÌÔÛ Â ÛË (J Nat Ca Inst. 98 (8):p.516-521, 2006) appleô  ÓÂÈ fiùè ÌÈ 3ÌËÓÈ Ì ˆÛË ÙÔ PSA 45-EL

Î Ù 30% ÂÈÍ ÌÂÁ Ï ÙÂÚË Û Ó ÊÂÈ Ì Ì ˆÛË ÁÈ Î Ó ÓÔ ı Ó ÙÔ apple' fi,ùè ÌÈ Ì ˆÛË ÙÔ PSA Î Ù 50%. appleèappleï ÔÓ, Û ÁÎÚÈÛË ÙˆÓ appleôùâïâûì ÙˆÓ Î Ù ÛıÂÓÂ Î È Î Ù apple Ú Ù ÚËÛË applefi ÙË Ì ˆÛË ÙÔ PSA Î Ù 30% Î È Î Ù 50% Ì ÙÈ Ó Ï ÛÂÈ ÙˆÓ CTC ÂÓ ÂÈÍÂ Ô ÛÈ ÛÙÈÎ È ÊÔÚ ÛÙË ıâùèî Û ÌÊˆÓ %, ÙËÓ ÚÓËÙÈÎ Û ÌÊˆÓ % Î È ÙË ÁÂÓÈÎ Û ÌÊˆÓ Û Πı Ó applefi Ù apple Ú ÙËÚÔ ÌÂÓ ÚÔÓÈÎ ÛËÌÂ. ŒÓ Û ÓÔÏÔ 197, 159, 146 Î È 138 ÛıÂÓÒÓ appleô Ï ıëîâ ÛÂ Ó Ï ÛË ÂÈÁÌ ÙˆÓ ÔÚÔ applefi ÙÔ ÎÂÓÙÚÈÎfi ÂÚÁ ÛÙ ÚÈÔ Î È ˆÛ appleôùèì ÛÈÌ appleôùâï ÛÌ Ù CTC ÁÈ ÙÈ 2-5  ÔÌ Â, ÙÈ 6-8  ÔÌ Â, ÙÈ 9-12  ÔÌ Â Î È ÙÈ 13-20  ÔÌ Â ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ, ÓÙ ÛÙÔÈ. È Ó appleúôû ÈÔÚÈÛÙÂ Ë applefiîúèûë ÂÓfi ÛıÂÓÔ ÛÙË ıâú appleâ, Ë appleôûôûùè ÏÏ Á ÙÔ PSA applefi ÙËÓ ÂÓ ÚÎÙ ÚÈ ÙÈÌ appleôïôá ÛÙËΠÁÈ Î ı Ó applefi Ù ÚÔÓÈÎ ÛËÌ ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ. È ÙÈ ÏÏ Á ÙÔ PSA Û Πıâ ÚÔÓÈÎfi ÛËÌ Ô, Ë Â ÓÔ Î ÔÌ appleâúèâï Ì Ó ÛıÂÓ Ì Ì ˆÛË ÙÔ PSA Î Ù >30% Î È Ë ÌË Â ÓÔ Î ÔÌ appleâúèâï Ì Ó ÛıÂÓ Ì Ì ˆÛË ÙÔ PSA Î Ù <30%. È ÙËÓ ÙÈÌ CTC Û Πıâ ÚÔÓÈÎfi ÛËÌ Ô, Ë Â ÓÔ Î ÔÌ appleâúèâï Ì Ó ÛıÂÓ appleô Â Ó CTC <5 Ó 7,5 ml Ì ÙÔ Î È Ë ÌË Â ÓÔ Î ÔÌ appleâúèâï Ì Ó ÛıÂÓ appleô Â Ó CTC >5. appleâè Ù appleôùâï ÛÌ Ù ÙˆÓ CTC Ó ÓÙÈ ÙÔ PSA ÁÈ ÙÈ Û ÁÎÚ ÛÂÈ Î Ù ÛıÂÓ ÌÂÙ Í ÙÔ CTC Î È Ì ˆÛË ÙÔ PSA Î Ù >30% ÛÙÈ 2-5  ÔÌ Â Î È ÛÙÈ 13-20  ÔÌ Â ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ ÂÈÍ Ó ÙËÓ appleèô ÛËÌ ÓÙÈÎ Û ÌÊˆÓ Î È Û ÌʈÓ, ÓÙ ÛÙÔÈ, Ù Ù appleôùâï ÛÌ Ù apple Ú Ù ıâóù È ÛÙÔÓ Ó Î 29 Î È ÙÔÓ Ó Î 30, ÓÙ ÛÙÔÈ. Ó Î 29: ÁÎÚÈÛË ÙˆÓ ÙÈÌÒÓ CTC Î È ÙË Ì ˆÛË ÙÔ PSA Î Ù 30% Û ÛıÂÓ Ì MPC Û 2-5  ÔÌ Â ÔÛÔÛÙÈ Ì ˆÛË ÙÔ PSA applefi ÙËÓ Ó ÚÍË ÛÙÈ 2-5  ÔÌ Â ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ ÙÒÙÂÚÔ ÓÒÙÂÚÔ ª ÙÚËÛË ÎÙ ÌËÛË 95% CI 95% CI ÂÙÈÎ Û ÌÊˆÓ % 49% 41% 58% ÚÓËÙÈÎ Û ÌÊˆÓ % 82% 70% 91% ÂÙÈÎ appleúôáóˆûùèî Í 86% 76% 93% ÚÓËÙÈÎ appleúôáóˆûùèî Í 42% 33% 51% ÂÓÈÎ Û ÌÊˆÓ 59% 52% 66% Èı ÓfiÙËÙ 4,4 2,1 9,2 ÈÌ CTC Û 2-5  ÔÌ Â ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ <5 CTCs/7,5mL >_ 5 CTCs/ 7,5mL ÓÔÏÔ ªÂ ˆÛË ÙÔ PSA Î Ù >30% 50 11 61 ªÂ ˆÛË ÙÔ PSA Î Ù <30% 69 67 136 ÓÔÏÔ 119 78 197 Ó Î 30: ÁÎÚÈÛË Î Ù ÛıÂÓ MPC ÙˆÓ ÙÈÌÒÓ CTC Î È ÙË Ì ˆÛË PSA Î Ù 30% ÛÙÈ 13-20  ÔÌ Â. ÔÛÔÛÙÈ Ì ˆÛË ÙÔ PSA applefi ÙËÓ Ó ÚÍË ÛÙÈ 13-20  ÔÌ Â ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ ÈÌ CTC ÛÙÈ 13-20  ÔÌ Â ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ıâú appleâ <5 CTC >_ 5 CTC ÓÔÏÔ >_30% Reduction in PSA 72 9 81 <30% Reduction in PSA 23 34 57 Total 95 43 138 ÙÒÙÂÚÔ ÓÒÙÂÚÔ ª ÙÚËÛË ÎÙ ÌËÛË 95% CI 95% C ÂÙÈÎ Û ÌÊˆÓ % 60% 46% 72% ÚÓËÙÈÎ Û ÌÊˆÓ % 89% 80% 95% ÂÙÈÎ appleúôáóˆûùèî Í 79% 64% 90% Negative Predictive Value 76% 66% 84% ÂÓÈÎ Û ÌÊˆÓ 77% 69% 84% Èı ÓfiÙËÙ 11,8 4,9 28,3 46-EL

appleôùâï ÛÌ Ù ÌÈ Î Ù apple Ú Ù ÚËÛË Û ÁÎÚÈÛË ÙˆÓ ÏÏ ÁÒÓ CTC Î È PSA ÚËÛÈÌÔappleÔÈÒÓÙ ÙÈÌ Î ÙˆÊÏ Ô Ì ˆÛË Î Ù >30% ÛÙÈ 2-5  ÔÌ Â, 6-8  ÔÌ Â, 9-12  ÔÌ Â Î È 13-20  ÔÌ Â ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ Û Ó ÛÙÈÎ apple Ú Ù ıâóù È ÛÙÔÓ Ó Î 31. Ó Î 31: ÁÎÚÈÛË Î Ù apple Ú Ù ÚËÛË MPC ÌÂÙ Í ÙˆÓ ÙÈÌÒÓ CTC Î È ÙË Ì ˆÛË PSA Î Ù 30%. ÔÛÔÛÙÈ Ì ˆÛË ÙÔ PSA applefi ÙËÓ Ó ÚÍË ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ CTC ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ <5 CTC >_ 5 CTC ÓÔÏÔ ªÂ ˆÛË ÙÔ PSA Î Ù 30% 243 41 284 ªÂ ˆÛË ÙÔ PSA Î Ù <30% 175 181 356 ÓÔÏÔ 418 222 640 ÙÒÙÂÚÔ ÓÒÙÂÚÔ ª ÙÚËÛË ÎÙ ÌËÛË 95% CI 95% CI ÂÙÈÎ Û ÌÊˆÓ % 51% 46% 56% ÚÓËÙÈÎ Û ÌÊˆÓ % 86% 81% 89% ÂÙÈÎ appleúôáóˆûùèî Í 82% 76% 86% ÚÓËÙÈÎ appleúôáóˆûùèî Í 58% 53% 63% ÂÓÈÎ Û ÌÊˆÓ 66% 62% 70% Èı ÓfiÙËÙ 6,1 4,1 9,1 ÁÂÓÈÎ Û ÌÊˆÓ ÌÂÙ Í ÙˆÓ ÏÏ ÁÒÓ ÙˆÓ CTC Î È PSA ÛÙ È ÊÔÚ ÚÔÓÈÎ ÛËÌ ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ıâú appleâ Î Ì ÓıËΠapplefi 59% ˆ 77% fiù Ó Û ÁÎÚ ıëîâ Ì Ì ˆÛË ÙÔ PSA Î Ù >30% Î È applefi 52% ˆ 75% fiù Ó Û ÁÎÚ ıëîâ Ì Ì ˆÛË ÙÔ PSA Î Ù >50%,  ÓÔÓÙ fiùè apple Ú Â Û ÌÊˆÓ ÌÂÙ Í ÙˆÓ CTC Î È ÙˆÓ ÏÏ ÁÒÓ ÙÔ PSA ÛÙÔ ~25% ˆ 40% ÙˆÓ ÛıÂÓÒÓ. 3.4.3 Ó ÛÌfi ÂappleÈapple ˆÓ CTC Î È Ì ˆÛË ÙÔ PSA ÁÈ appleúfi ÏÂ Ë ÙË ÁÂÓÈÎ ÂappleÈ ˆÛË Û ÛıÂÓ Ì MPC È Ó appleúôû ÈÔÚÈÛÙ appleôèô applefi Ù Û ÌÊˆÓ appleôùâï ÛÌ Ù ÏˆÓÂ Î Ï ÙÂÚ ÙËÓ appleúfiáóˆûë ÙÔ ÛıÂÓÔ, Ë ÍÈÔÏfiÁËÛË ÙˆÓ CTC Î È ÔÈ ÏÏ Á ÙÔ PSA Û 2-5  ÔÌ Â, 6-8  ÔÌ Â, 9-12  ÔÌ Â Î È 13-20  ÔÌ Â ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ Û ÁÎÚ ıëî Ó Ì ÙË ÁÂÓÈÎ ÂappleÈ ˆÛË. È È Ó ı ÓÙ ÚfiÓÔÈ OS appleôïôá ÛÙËÎ Ó applefi ÙËÓ ÂÎÙÈÌÒÌÂÓË ÈÌÔÏË. È ÙËÓ Ó Ï ÛË Kaplan-Meier, ÔÈ ÛıÂÓ ÙË ÈÎfiÓ 31 ( Ó Î A, B, Î È ) È ˆÚ ÛÙËÎ Ó Û ٠ÛÛÂÚÈ ÔÌ Â Û ÌÊˆÓ Ì ÙÈ ÌÂÙÚ ÛÂÈ CTC Î È ÙË Ì ˆÛË ÙÔ PSA Û 2-5  ÔÌ Â, 6-8  ÔÌ Â, 9-12  ÔÌ Â Î È 13-20  ÔÌ Â ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ, ÓÙ ÛÙÔÈ. Ì 1 (appleú ÛÈÓË Î Ìapple ÏË), ÛıÂÓ Ì CTC <5 Î Ù ÙËÓ ÂÎÙ ÌËÛË Î È Ì ˆÛË ÙÔ PSA Î Ù >30% applefi ÙËÓ Ó ÚÍË Ì ÚÈ ÙË ÛÙÈÁÌ ÙË ÂÎÙ ÌËÛË. Ì 2 (ÌappleÏ ΠÌapple ÏË), ÛıÂÓ Ì CTC <5 Î Ù ÙËÓ ÂÎÙ ÌËÛË Î È Ì ˆÛË ÙÔ PSA Î Ù <30% applefi ÙËÓ Ó ÚÍË ˆ ÙË ÛÙÈÁÌ ÙË ÂÎÙ ÌËÛË. Ì 3 (appleôúùôî Ï Î Ìapple ÏË), ÛıÂÓ Ì CTC >5 ÙË ÛÙÈÁÌ ÙË ÂÎÙ ÌËÛË Î È Ì ˆÛË ÙÔ PSA Î Ù 30% applefi ÙËÓ Ó ÚÍË ˆ ÙË ÛÙÈÁÌ ÙË ÂÎÙ ÌËÛË. Ì 4 (ÎfiÎÎÈÓË Î Ìapple ÏË), ÛıÂÓ Ì CTC >5 ÙË ÛÙÈÁÌ ÙË ÂÎÙ ÌËÛË Î È Ì ˆÛË ÙÔ PSA Î Ù <30% applefi ÙËÓ Ó ÚÍË ˆ ÙË ÛÙÈÁÌ ÙË ÂÎÙ ÌËÛË. 47-EL

ÈÎfiÓ 31: Ó ÛÌfi ÂappleÈapple ˆÓ CTC Î È ÏÏ ÁÒÓ ÙÔ PSA ÁÈ Ó appleúô ÏÂÊıÂ Ë OS ÛÂ 2-5 Â ÔÌ Â ( Ó Î A), 6-8 Â ÔÌ Â ( Ó Î B), 9-12 Â ÔÌ Â ( Ó Î ) Î È 13-20 Â ÔÌ Â ( Ó Î ) ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ A. 2-5 Â ÔÌ Â B. 6-8 Â ÔÌ Â 48-EL

. 9-12  ÔÌ Â. 13-20  ÔÌ Â ÈÎfiÓ 31  ÓÂÈ fiùè ÔÈ ÛıÂÓ Ì CTC >5 Û ÔappleÔÈÔ appleôùâ ÛËÌÂ Ô ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ ÂÌÊ ÓÈÛ Ó appleôï ÌÂÁ Ï ÙÂÚË appleèı ÓfiÙËÙ Ó appleô ÈÒÛÔ Ó ÓˆÚ ÙÂÚ, ÓÂÍ ÚÙËÙ applefi ÙÈ ÏÏ Á ÙˆÓ ÂappleÈapple ˆÓ ÙÔ PSA applefi ÙËÓ Ó ÚÍË. È ÛıÂÓ Ì CTC >5 Û fiï Ù ÚÔÓÈÎ ÛËÌ ( Ì 3 Î È Ì 4) Â Ó ÙÈ ÌÈÎÚfiÙÂÚ ÙÈÌ È ÌÂÛË ÁÂÓÈÎ ÂappleÈ ˆÛË, appleô ÂÓ È ÊÂÚ Ó ÛËÌ ÓÙÈÎ. øûùfiûô, Ë È ÌÂÛË OS ÙÒÓ ÙˆÓ Ô ÔÌ ˆÓ È ÊÂÚ ÛËÌ ÓÙÈÎ ÛÂ Û ÛË Ì ÙË È ÌÂÛË OS ÙˆÓ ÛıÂÓÒÓ Ì CTC <5 Û fiï Ù ÚÔÓÈÎ ÛËÌ ( Ì 1 Î È Ì 2). Ù ÔÈ Ô ÔÌ Â ( Ì 1 Î È Ì 2) Â Ó ÙÈ ÌÂÁ Ï ÙÂÚ ÙÈÌ È ÌÂÛË ÁÂÓÈÎ ÂappleÈ ˆÛË, appleô ÂÓ Ù Ó ÛËÌ ÓÙÈÎ È ÊÔÚÂÙÈÎ. Ô ÛËÌ ÓÙÈÎfi  ÚËÌ appleô appleâèîôó ÂÙ È ÛÙËÓ ÈÎfiÓ 31 Â Ó È fiùè apple ÚfiÏÔ appleô Ë Ì ˆÛË ÙÔ PSA Û ÌÂÚÈÎ ÚÔÓÈÎ ÛËÌ ÌÂÙ ÙËÓ Ó ÚÍË ÙË ıâú appleâ ÌappleÔÚÂ Ó appleôîù ÛÂÈ ÛËÌ Û ÁÈ ÙËÓ appleúfiáóˆûë ÁÈ ÂappleÈ ˆÛË, Ë Â ÓÔ Î CTC Û Πıâ ÚÔÓÈÎfi ÛËÌÂ Ô Ù Ó ÎÚÈ ÛÙÂÚË applefi ÙËÓ ÂÎÙ ÌËÛË ÙÔ PSA. appleú ÎÙÈÎ Û Ó appleâè Â Ó È Ë Ú ÛË ÙË Ó Ï ÛË ÙˆÓ CTC appleúôîâèì ÓÔ Ó ÂÎÙÈÌËıÂ Ë appleèı ÓfiÙËÙ ÁÈ ÂappleÈ ˆÛË ÙˆÓ ÛıÂÓÒÓ Ì MPC.  appleâúèappleùòûâè appleô Ë ÙÈÌ CTC Î È Ë ÏÏ Á ÙÔ PSA Ù Ó Û ÌʈÓÂ, Ë ÙÈÌ CTC apple Ú  ÙËÓ ÎÚÈ ÛÙÂÚË ÍÈÔÏfiÁËÛË ÙË appleúfiáóˆûë. 49-EL