KHUYẾN CÁO SỬ DỤNG CLOPIDOGREL TRONG HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP (CẬP NHẬT ACC/AHA 2011, ESC 2011, ACCF/SCAI/AHA/SCCT 2012) PGS.TS HOÀNG QUỐC HÒA GIÁM ĐỐC BV NHÂN DÂN GIA ĐỊNH QUẢNG NINH 10/2012
Mức độ khuyến cáo và bằng chứng
ESC Scientific Activities Clinical Practice Guidelines - Provisional Programme 2011 Non ST elevation Myocardial Infarction Dyslipidemia Peripheral Artery Disease Pregnancy 2012 Cardiovascular Disease Prevention Valvular Heart Disease Heart Failure Acute Myocardial Infarction with ST elevation Diabetes and cardiovascular diseases
Những vấn đề mới nổi bật Diagnostic High-sensitive troponin introduced Echocardiography standard Coronary CT for rule-out in low/intermediate risk patients Risk Stratification 3-hour fast rule-out protocol Bleeding risk score (CRUSADE) Medical treatment Ticagrelor and prasugrel introduced Revascularization Timing of revascularization
HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP (ACS) Đau thắt ngực không ổn định. Nhồi máu cơ tim không ST chênh lên. Nhồi máu cơ tim ST chênh lên
Nguồn: ACCF (American College of cardiology foundation) 2012 SCAI (Society for Cardiovascular Angio and Intervention) 2012 SCCT (Society of Cardiovascular Computed Tomography) 2012 ĐAU THẮT NGỰC KHÔNG ỔN ĐỊNH (UA) NHỒI MÁU CƠ TIM KHÔNG ST CHÊNH (NSTEMI) A. Nguy cơ cao cho tử vong ngắn hạn và NMCT không tử vong Một trong các dấu chứng sau: Bệnh sử: dấu chứng TMCT tăng mạnh 48 giờ trước đó. Đau thắt ngực > 20 phút, lúc nghĩ. Bệnh cảnh lâm sàng: Phù phổi Gallop T3 Hở 2 lá mới Tụt HA, nhịp nhanh, nhịp chậm Tuổi > 75
Nguồn: ACCF (American College of cardiology foundation) 2012 SCAI (Society for Cardiovascular Angio and Intervention) 2012 SCCT (Society of Cardiovascular Computed Tomography) 2012 ĐAU THẮT NGỰC KHÔNG ỔN ĐỊNH (UA) NHỒI MÁU CƠ TIM KHÔNG ST CHÊNH (NSTEMI) A. Nguy cơ cao cho tử vong ngắn hạn và NMCT không tử vong Một trong các dấu chứng sau: Hình ảnh ĐTĐ: ST > 0,5mm (hoặc chênh xuống) lúc nghĩ. Block nhánh mới xuất hiện. Nhịp nhanh thất kéo dài. Marker tim: Tăng ctnt, ctni hoặc CKMB (ctn I hoặc ctnt > 0,1 ng/ml)
ĐAU THẮT NGỰC KHÔNG ỔN ĐỊNH (UA) NHỒI MÁU CƠ TIM KHÔNG ST CHÊNH (NSTEMI) B. Thang điểm TIMI Score cho những bệnh nhân nghi ngờ hội chứng mạch vành cấp không ST chênh: Tuổi 65 3 YTNC (THA, ĐTĐ, lipid, thuốc lá, T/c gia đình) Biết hẹp ĐMV 50%. ASA 7 ngày trước đó. Đau thắt ngực nặng 2 cơn trong vòng 24 giờ. Thay đổi ST 0,5mm. Men tim tăng. Nguy cơ tử vong hoặc TMCT trong 14 ngày là: Thấp: 0-2 điểm ( < 8% biến cố) Trung bình: 3-4 điểm ( < 19,3% biến cố). Cao: 5-7 điểm (41% biến cố) Nguồn: ACCF (American College of cardiology foundation) 2012, SCAI (Society for Cardiovascular Angio and Intervention) 2012, SCCT (Society of Cardiovascular Computed Tomography) 2012
ĐAU THẮT NGỰC KHÔNG ỔN ĐỊNH (UA) NHỒI MÁU CƠ TIM KHÔNG ST CHÊNH (NSTEMI) C. Tỷ lệ tử vong lúc nằm viện và sau 6 tháng theo thang điểm GRACE: Thang điểm GRACE (Global Registry of Acute Coronary Events) dựa vào 8 tiêu chí sau: 1. Tuổi: 0-100 điểm 2. Tiền căn: suy tim 24 điểm, NMCT 12 điểm. 3. Nhịp tim lúc nhập viện (nghĩ): 0-43 điểm 4. HA tâm thu: 0-24 điểm. 5. Creatinin: 1-20 điểm. 6. Đoạn ST : 11 điểm. 7. Men tim tăng: 15 điểm 8. Không có PCI trong lúc nằm viện: 14 điểm Nguồn: ESC Guidelines for ACS without ST Elevation 2011, p 11-12
ĐAU THẮT NGỰC KHÔNG ỔN ĐỊNH (UA) NHỒI MÁU CƠ TIM KHÔNG ST CHÊNH (NSTEMI) C. Tỷ lệ tử vong lúc nằm viện và sau 6 tháng theo thang điểm GRACE: Nguồn: ESC Guidelines for ACS without ST Elevation 2011, p 11-12
ĐAU THẮT NGỰC KHÔNG ỔN ĐỊNH (UA) NHỒI MÁU CƠ TIM KHÔNG ST CHÊNH (NSTEMI) D. Nguy cơ chảy máu lúc nằm viện theo thang điểm CRUSADE (Can Rapid risk stratification of Unstable angina patients Suppress Adverse outcome with Early implementation) Nguồn: ESC Guidelines for ACS without ST Elevation 2011
Bleeding risk score 80 điểm nguy cơ chảy máu cao
CÁC NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN ĐẾN CLOPIDOGREL Nghiên cứu CURE 2001, không PCI 12 562 bn HCMVC ko ST chênh (NSTE-ACS). Nhóm NC: 6259 bn, clopidogrel 300mg 75mg thêm ASA 75-325 mg 9-12 tháng. Nhóm placebo: 6303 bn ASA đơn thuần. Biến cố chính: tử vong, NMCT không tử vong, đột quỵ. Sau 12 tháng: nhóm Clopi 9,3%, nhóm Placebo 11,4% (p < 0,001). Biến cố chảy máu nặng nhóm Clopi > placebo ( p< 0,001). Kết luận: Clopidogrel rất hiệu quả ngừa các biến cố tim mạch ở bn HCMVC ko ST chênh, điều trị bảo tồn (ko PCI), tuy nhiên nguy cơ chảy máu nặng tăng. (Ghi chú: CURE= Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events) Nguồn: N EngL J Med 2001; 345: 494-502- August 16, 2001
CÁC NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN ĐẾN CLOPIDOGREL Nghiên cứu PCI-CURE 2001, dùng Clopidogrel trước PCI 2 658 bn HCMVC ko ST chênh (NSTE-ACS) có PCI. NC ngẫu nhiên, mù đôi Nhóm NC: 1 313 bn, clopidogrel 300mg 75mg thêm ASA, cho 6 ngày trước PCI. Nhóm placebo: 1 345 bn Clopidogrel 75mg và ASA cho sau PCI. Biến cố chính: tử vong, NMCT không tử vong, tái thông mạch vành khẩn. Sau 30 ngày biến cố chính nhóm NC 4,5%, nhóm Placebo 6,4% (p = 0,03). Biến cố chảy máu nặng không khác biệt giữa 2 nhóm ( p= 0,69). Kết luận: Clopidogrel làm giảm các biến cố tim mạch chính rất hiệu quả, sử dụng trước khi can thiệp ở bn HCMVC ko ST chênh. Nguồn: The Lancet, Vol 358, p 527-533, 18 August 2001
Liều nạp 600 mg Clopidogrel ở bn ĐTN Ổn định và HCMVC ko ST chênh có PCI (N/C ARMYDA-2) Nguồn: Patti, G. et al. Circulation 2005;111:2099-2106
Kết quả NC ARMYDA-2 Kết luận: liều nạp 600 mg Clopidogrel cho trước PCI 6 giờ ở bn ĐTNÔĐ và HCMVC ko ST chênh, cho kết quả tốt hơn liều 300 mg. Biến cố chính: tử vong, MI, TVR sau 30 ngày 12% 4%
CÁC NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN ĐẾN CLOPIDOGREL Nghiên cứu CURRENT- OASIS7 2010, dùng Clopidogrel liều cao trước can thiệp (PCI và CABG). 25 086 bn đều can thiệp, NSTE-ACS 63%, STEMI 37%. Bn được chia 2 nhóm: Nhóm Clopi liều cao: 600 150mg x 7 ngày 75mg x 22 ngày + ASA (100-325). Nhóm Clopi liều BT: 300 75mg x 29 ngày + ASA (100-325). Biến cố chính: tử vong tim mạch, NMCT, đột quỵ. Sau 30 ngày biến cố chính 2 nhóm không khác biệt (p=0,3) Nguồn: NEJM 2010, 363: 930-942, http://www.the Lancet.com.
CÁC NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN ĐẾN CLOPIDOGREL Nghiên cứu CURRENT- OASIS7 2010, dùng Clopidogrel liều cao trước can thiệp (PCI và CABG). Tuy nhiên phân tích dưới nhóm (subgroup) ở 17 263 bn PCI ghi nhận: Biến cố chính ở nhóm liều cao giảm so với nhóm liều BT (p=0,039). Huyết khối trong stent cũng giảm ở nhóm liều cao (p=0,0001) Chảy máu nặng ở nhóm liều cao: cao hơn (p=0,009). Kết luận: Liều nạp cao (600mg) giảm các biến cố tim mạch chính ở bn PCI, giảm huyết khối trong stent tốt hơn liều thông thường, nhưng biến chứng xuất huyết nặng tăng. Ghi chú OASIS= Optimal Antiplatelet Strategy for InterventionS Nguồn: NEJM 2010, 363: 930-942, http://www.the Lancet.com.
CÁC NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN ĐẾN CLOPIDOGREL ARMYDA-6MI 2011: 600mg trước PCI ở bn NMCT ST. 201 bn NMCT ST (<12 giờ đầu) PPCI 103 bn với liều Clopidogerl 600mg, 98 bn liều 300 mg trước PCI, sau can thiệp cả 2 nhóm đều được dùng 100mg ASA và 75mg Clopidogrel. Tiêu chí đánh giá: Chính: kích thước vùng nhồi máu: CKMB và Troponin I Phụ: TIMI, LVEF lúc xuất viện, MACE sau 30 ngày. Kết quả: tất cả tiêu chí chính và phụ ở nhóm liều 600mg đều tốt hơn liều 300mg (p<0,0001 0,049). Kết luận: những bn NMCT ST, dùng Clopidogrel liều nạp 600mg trước PPCI cho kết quả tốt hơn hẳn liều 300mg. (ARMYDA: Antiplatelet therapy for Reduction of Myocardial during Angioplasty) Nguồn: J Am Coll of Cardiology 2011, vol 58, No 15: 1592-9
CÁC NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN ĐẾN CLOPIDOGREL NC ACAPULCO (2010) 900mg Clopidogrel trước PCI 37bn HCMVC ko ST được làm PCI. NC: ngẫu nhiên, bắt chéo, cho thuốc như hình bên Tiêu chí đánh giá: Đo MPA (maximum platelet aggregation) 2 thời điểm 14 ngày và 28 ngày. Kết quả: cộng cả 2 thời điểm mức độ chống kết tập tiểu cầu của nhóm Clopi 150mg đều thấp hơn Prasugrel 10mg. Kết luận: liều nạp Clopi 900mg, duy trì 150mg có độ chống kết tập tiểu cầu yếu hơn liều duy trì Prasugrel 10mg. Vậy nên chăng chỉ cần dùng liều nạp của Clopidogrel 600mg là đủ? Nguồn: Thromb Heamost 2010; 103: 213-223
von Beckerath, N. et al. Circulation 2005;112:2946-2950 LiỀU NẠP TỐI ĐA CLOPIDOGREL? active metabolite clopidogrel Liều nạp 600mg cho nồng độ Clopidogrel và các chất hoạt hóa cao hơn liều nạp 300mg (p=0,03) Khi nâng lên liều nạp 900mg thì nồng độ không cao hơn liều 600mg (p=0,38). carboxyl metabolite Kết luận: chỉ cần dùng liều nạp 600mg là đủ 300 mg (xanh) 600 mg (đỏ) 900 mg (xanh lục)
LiỀU TƯƠNG QUAN VỚI THỜI GIAN ĐẠT ĐỈNH Without a loading dose, clopidogrel 75 mg daily induces inhibition of ADP-induced platelet aggregation as early as 2 hours after the first dose but requires 3 to 7 days to achieve maximal inhibition of platelet aggregation The 3- to 7-day delay can be shortened to 6 hours with a loading dose of 300 mg With 600 mg loading (as compared with the 300-mg dose): the maximal platelet inhibition is achieved at 2 hours the level of inhibition of platelet aggregation is increased the number of low responders decreased Kết luận: Nên chăng liều nạp 300mg dùng trước PCI 6 giờ, 600mg dùng trước 2 giờ Bates ER: Circulation 2005;111:2557-2559 Hochholzer W: Circulation 2005;111:2560-2564
DUY TRÌ LiỀU CAO CLOPIDOGREL 150 MG/NGÀY CÓ NÊN KHÔNG?
DUY TRÌ LiỀU CLOPIDOGREL 150MG/NGÀY TRONG 7 NGÀY ĐẦU Theo NC CURRENT-OASIS 7 (25 086bn HCMVC có can thiệp) Không có sự khác biệt giữa 2 nhóm 150mg và 75mg gồm các tiêu chí chính sau 30 ngày là: tử vong tim mạch, NMCT và đột quỵ. Nhưng có sự khác biệt giữa 2 nhóm về tiêu chí phụ (huyết khối trong stent ở 17 263 bn làm PCI) nhóm 150mg thấp hơn 75mg (p=0,001). Do vậy khuyến cáo ESC 2011: Duy trì liều cao Clopidogrel 150mg trong 7 ngày đầu cho những bn PCI không có nguy cơ chảy máu cao (CRUSADE 80 điểm). Nguồn: N.Engl J Med 2010; 363:930-942, September 2,2010. ESC guidelines for ACS- Non STE 2011, page 20 of 56
DUY TRÌ LiỀU CLOPIDOGREL 150MG/NGÀY 30 NGÀY 1 NC ở Trung Quốc: 813 bn HCMVC được PCI stent thuốc (DES). Liều nạp Clopidogrel 600mg, duy trì 150mg/30ngày+300mg ASA. Sau dùng liều nạp chia 2 nhóm 150mg và 75 mg/ngày x 30ngày Tiêu chí chính: tử vong tim mạch, NMCT không tử vong, tái thông mạch đích khẩn cấp (UTVR). Tiêu chí phụ: huyết khối trong stent, chảy máu. Kết quả: Tiêu chí chính: không có sự khác biệt giữa 2 nhóm (p>0,05). Chảy máu nhẹ và nặng cũng không khác biệt (p>0,05). Huyết khối trong stent nhóm liều 150mg thấp hơn (p<0,05). Kết luận: duy trì liều cao 150mg giảm nguy cơ huyết khối trong stent trong tháng đầu ở bn HCMVC đã PCI stent thuốc Nguồn: Chin Med J (EngL) 2009 Apr 5: 122(7): 793-797, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19493391
DUY TRÌ LiỀU CLOPIDOGREL 150MG/NGÀY 30 NGÀY NC của tác giả Tavassoli, Neda: 52 bn đề kháng Clopidogrel có PCI và đặt stent (đề kháng Clopidogrel đánh giá kết tập TC qua ADP). 300 mg Clopidogrel cho cả 52 bn, chia 2 nhóm 150 và 75mg. Kết quả: nhóm liều cao (150mg) huyết khối trong stent cũng như biến cố tim mạch nặng đều thấp hơn (MACE) nhóm 75mg. Kết luận: liều duy trì cao biến cố tim mạch và huyết khối trong stent Nguồn: American Journal of Cardiovascular Drugs. 1 Feb 2010 Vol 10 Issue 1 p 29-35
Tóm lược duy trì liều cao và thời gian dùng Clopidogrel Duy trì liều 150mg tốt hơn 75mg ở những bn PCI, tuy nhiên tỷ lệ xuất huyết tăng. Dùng Thienopyridine + ASA cho tất cả các loại stent sau PCI tối thiểu 12 tháng Nguồn: Doson Chua et al- Update on Clopidogrel April 20, 2010
P2Y12 inhibitors Clopidogrel Prasugrel Ticagrelor Nhóm Thienopyridine Thienopyridine Triazlopyridine Chuyển hóa đảo ngược Cách thức tác động của thuốc Thời gian bắt đầu tác dụng Thời gian kéo dài tác dụng Ngưng thuốc trước phẫu thuật lớn Không thể Không thể Có thể Tiền chất, ảnh hưởng bởi chuyển hóa Tiền chất, không ảnh hưởng bởi chuyển hóa Tác dụng trực tiếp 2-4 giờ 30 phút 30 phút 3-10 ngày 5-10 ngày 3-4 ngày 5 ngày 7 ngày 5 ngày
Thời gian dùng Thienopyridine Thời gian dùng Thienopyridine tùy theo cập nhật khuyến cáo từng năm. Theo khuyến cáo 2009: tối thiểu 12 tháng cho tất cả các loại stent. Nguồn: Doson Chua et al- Update on Clopidogrel April 20, 2010
Thời gian dùng Thienopyridine Tiếp tục dùng Clopidogrel hay Prasugrel sau 15 tháng, có thể nên xem xét ở những bn đặt stent phủ thuốc (DES) Nguồn: Doson Chua et al- Update on Clopidogrel April 20, 2010
Thời gian dùng Thienopyridine NC Clopidogrel 30 tháng đang tiến hành trên 20 000 bn, tốn 100 triệu dollar Mỹ (thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên RCT: Randomized Clinical Trial)
VẤN ĐỀ DÙNG CHUNG CLOPIDOGREL VỚI ỨC CHẾ BƠM PROTON (PPI)?
Nguồn: Doson Chua et al- Update on Clopidogrel April 20, 2010 CÁC N/C DÙNG CLOPIDOGREL VỚI PPI Có tương tác giữa Clopidogrel và PPI hay không? Tùy từng N/C
DÙNG CLOPIDOGREL VỚI PPI TỪ N/C TRITON-TIMI 38 Tiêu chí tim mạch chính: tử vong, NMCT và đột quỵ không có sự khác biệt giữa 2 nhóm có hay không có dùng PPI (p=0,8)
KẾT QUẢ TỪ N/C COGENT Theo dõi sau 133 ngày. Các biến cố đường tiêu hóa: XHTH trên, đau do viêm, loét tiêu hóa
KẾT QUẢ TỪ N/C COGENT Kết luận từ nghiên cứu CoGent: Không làm tăng các biến cố tim mạch. Giảm biến cố bất lợi của đường tiêu hóa Nguồn: Doson Chua et al- Update on Clopidogrel April 20, 2010
CÁC N/C HỒI CỨU NGẪU NHIÊN VỀ CLOPIDOGREL VÀ PPI NC trong labo có tương tác NC hồi cứu có và không NC ngẫu nhiên, số lượng bn lớn không Nguồn: Doson Chua et al- Update on Clopidogrel April 20, 2010
KẾT LUẬN VÀ HƯỚNG DẪN DÙNG CLOPIDOGREL VÀ PPI Guidelines của ESC 2011: dùng ức chế bơm proton (PPI) kết hợp với kháng tiểu cầu kép (DAPT) (Clopidogrel + ASA) khuyến cáo cho những bn tiền căn XHTH hoặc loét tiêu hóa: Nhiễm Helicobacter pylori Bn 65 tuổi. Phối hợp với kháng đông hoặc steroids Nguồn: ESC Guidelines for ACS Non STE p 20 of 56
VẤN ĐỀ KHÁNG CLOPIDOGREL? TẦM SOÁT VÀ HƯỚNG GIẢI QUYẾT
SƠ ĐỒ CHUYỂN HÓA CLOPIDOGREL & PRASUGREL Prasugrel Este hóa (> 60%) 2 oxo-prasugrel (thiolactone) Các cytocchromes 3A4 3A5 2B6 2C9 2C19 Prasugrel (dạng hoạt động) Chống kết tập tiểu cầu Clopidogrel ESTE HÓA > 85% (dạng bất hoạt) (10-15%) Các cytocchromes 1A2 2B6 2C19 2C9 2C19 2 oxoclopidogrel (thiolactone) Các cyto 3A4 3A5 2B6 2C9 2C19 Clopidogrel (dạng hoạt động) Chuyển hóa của Prasugrel: 60% dạng hoạt động, không ảnh hưởng bởi CYP2C19 vì vậy chống kết tập TC mạnh hơn Clopidogrel 5-10 lần. Clopidogrel: 15% dạng hoạt động, 2 lần cần sự hoạt hóa của CYP2C19. CYP2C19 * 2 dương tính (bệnh lý) lần lượt:da trắng 30%, đen 40%, Đông Nam Á 55-60% Nguồn: Hoàng Quốc Hòa- Bệnh mạch vành chẩn đoán và điều trị 2011, tr 182-183
Chất huyến hóa Clopidogrel (Log AUC 0-t ) Clopidogrel thành chất chuyển hóa hoạt tính S O C N Cl O CH 3 Clopidogrel 75 mg Clopidogrel (tiền chất) hce1 85% chất chuyển hóa không hoạt tính CYPs: 2C19 1A2 2B6 O C O CH 3 O S HOOC * HS N Cl O N Cl OCH Chất chuyển hóa có hoạt tính 3 CYPs: 2C19 3A 2B6 2C9 JAMA. 2011;306(20):doi:10.1001/jama.2011.1703 CYP2C19 Reduced- Function Alleles 0 (non-carriers/ wild-type) 1 (dị hợp tử) 26% 2 (đồng hợp tử) 2% 28% Người mang gien Mega JL, Close SL, Wiviott SD et al. N Eng J Med. 2009;360:354-62.
GiẢ THUYẾT CỦA NC ELEVATE-TIMI 56 1. Nâng liều duy trì của Clopidogrel ở những bn mang gen CYP2C19 * 2 giảm được hoạt tính của TC hay không? 2. Những bn mang gen CYP2C19 * 2 với liều duy trì cao Clopidogrel giảm hoạt tính của TC ngang bằng với những bn không mang gen này, với liều chuẩn 75mg Clopidogrel hằng ngày hay không?
Thiết kế nghiên cứu Investigator-Initiated Study IND #: 107635 335 BN Bệnh MV mạn đang điều trị Clopidogrel 75 mg/ngày (>4 tuần và <6 tháng sau NMCT hay PCI) 333 test gen mù 2BN không làm test gen được 247 không mang gen CYP2C19*2 86 mang gen CYP2C19*2 (80 dị hợp tử; 6 đồng hợp tử) Chia ngẫu nhiên và mù vào các nhóm dùng clopidogrel hàng ngày khác nhau Chia ngẫu nhiên và mù vào các nhóm dùng clopidogrel hàng ngày khác nhau 75 mg 150 mg 75 mg 150 mg 75 mg 150 mg 225 mg 300 mg Mỗi loại liều được cho khoảng ~14 ngày sau khi đã test chức năng TC (bằng VASP và VerifyNow P2Y 12 ) cùng lúc đánh giá các biến cố JAMA. 2011;306(20):doi:10.1001/jama.2011.1703
KẾT LUẬN TỪ NC ELEVATE-TIMI 56 Những bn mạch vành mãn: Với kiểu gen CYP2C19 * 2 dị hợp tử (heterozygotes): nâng liều duy trì Clopidogrel lên gấp 3 lần (225mg/ngày) đạt được mức ức chế hoạt tính TC ngang bằng với liều chuẩn (75mg/ngày) ở những bn không mang gen trên. Với kiểu gen CYP2C19 * 2 đồng hợp tử (homozygotes) thì có tăng Clopidogrel 300mg/ngày thì cũng không đạt được ức chế tiểu cầu tối ưu (tỷ lệ bệnh nhân mang gen này rất thấp). Từ NC ELEVATE TIMI 56: những bn bệnh mạch vành có kiểu gen CYP2C19 * 2 đồng hợp tử nên chuyển sang dùng Prasugrel?
VẬY LỢI ÍCH CỦA PRASUGREL LÀ GÌ?
TRial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet InhibitioN with Prasugrel TRITON-TIMI 38 AHA 2007 Orlando, Florida Disclosure Statement: The TRITON-TIMI 38 trial was supported by a research grant to the Brigham and Women s Hospital from Daiichi Sankyo Co. Ltd and Eli Lilly & Co.
Study Design ACS (STEMI or UA/NSTEMI) & Planned PCI ASA Double-blind N= 13,600 CLOPIDOGREL 300 mg LD/ 75 mg MD PRASUGREL 60 mg LD/ 10 mg MD Median duration of therapy - 12 months 1 o endpoint: CV death, MI, Stroke 2 o endpoints: Stent Thrombosis (ARC definite/prob.), UTVR Safety endpoints: TIMI major bleeds, Life-threatening bleeds Key Substudies: Pharmacokinetic, Genomic
Conclusions Higher IPA to Support PCI Prasugrel 60 mg LD/10mg MD vs Clopidogrel 300 mg LD/ 75 mg MD Efficacy 1. A significant reduction in: CV Death/MI/Stroke 19% Stent Thrombosis 52% utvr 34% MI 24% 2. An early and sustained benefit Clinical benefit significantly favored Prasugrel Safety Significant increase in serious bleeding (32% increase) Avoid in pts with prior CVA/TIA
VẤN ĐỀ THIẾU MÁU VÀ TRUYỀN MÁU Ở BN HCMV CẤP Thiếu máu chung tiên lượng bn HCMV cấp xấu đi (tử vong tim mạch, NMCT, tái TMCT. Chỉ truyền máu khi huyết động không ổn định, Haematocrit < 25% hoặc Hb < 7 g/dl. Ngừng truyền máu ngay khi huyết động ổn định, Hct > 25%, Hb > 7 g/dl. Bởi truyền máu có thể xấu đi kết quả (outcome) của điều trị. Nguồn: ESC Guidelines for ACS 2011, p 39-56
Antiplatelet Therapy in ACS ASA - 22% ASA + Clopidogrel ASA + Prasugrel - 20% - 19% Reduction in Ischemic Events + 60% + 38% + 32% Increase in Major Bleeds Placebo APTC CURE TRITON-TIMI 38 Single Antiplatelet Rx Dual Antiplatelet Rx Higher IPA
Publication of Primary Results NEJM 357: 2001-2015, 2007 www.nejm.org Slides and Full Listing of Trial Participants at www.timi.org
KẾT LUẬN RÚT RA TỪ NC TRITON-TIMI 38 Prasugrel với liều nạp 60mg, duy trì 10mg cho kết quả tốt hơn hẳn Clopidogrel liều 300-75mg với các biến cố: tử vong, NMCT, đột quỵ, tái thông mạch vành khẩn, huyết khối trong stent. Tuy nhiên Prasugrel làm tăng chảy máu nặng. Không dùng Prasugrel cho những bn sau: Tiền căn xuất huyết hoặc nhồi máu não, kể cả TIA. Bệnh nhân 75 tuổi. Bệnh nhân cân nặng < 60 kg
TiỂU CẦU ĐÓNG VAI TRÒ GÌ? TRONG QUÁ TRÌNH CLOPIDOGREL VÀ SAU KHI NGỪNG THUỐC (CLOPIDOGREL)
NC EXCELSIOR Gồm 765 bn PCI và đặt stent sau khi dùng liều nạp Clopidogrel 600mg. Kèm ASA 100mg/ngày, duy trì Clopidogrel 75mg/ngày x 30 ngày với stent kim loại, 6 tháng cho stent thuốc. Chức năng tiểu cầu được đo bằng nồng độ kết tập tiểu cầu tồn lưu = RPA (Residual Platelet Agregation) ( 14% & > 14%) với ADP 5 mol/l. Mục tiêu của NC: liệu nồng độ kết tập TC tồn dư cao ảnh hưởng đến kết cục lâm sàng: NMCT, tử vong tim mạch ở bn sau đặt stent hay không? Nguồn: Dietmar Trenk, Willibad Hochholrer, Christian Valina, Congress of ESC 2008- Munich- Germany 30 August- 3Sep 2008
KẾT QUẢ NC EXCELSIOR RPA > 14 RPA > 14 Ngày sau PCI RPA < 14 Ngày sau PCI RPA < 14 Tử vong và NMCT sau 12 tháng theo dõi. Biến cố kết cục tính theo RPA lúc xuất viện Tử vong và NMCT sau 12 tháng theo dõi. Biến cố kết cục tính theo loại stent và RPA lúc xuất viện Mặc dù đang Clopidogrel sau đặt stent, tỷ lệ tử vong ở nhóm có nồng độ kết tập TC tồn dư cao (RPA > 14%) cao hơn so với nhóm có RPA 14% (p=0,004), đặc biệt ở nhóm stent phủ thuốc (p=0,004). Nguồn: Dietmar Trenk, Willibad Hochholrer, Christian Valina, Congress of ESC 2008- Munich- Germany 30 August- 3Sep 2008
KẾT QUẢ NC EXCELSIOR Kết luận: sau khi ngừng Clopidogrel tỷ lệ tử vong và NMCT ở nhóm có nồng độ kết tập TC tồn dư cao (RPA > 14%) cao hơn so với nhóm có RPA thấp (p=0,04) đặc biệt ở nhóm stent phủ thuốc (p=0,01) Nguồn: Dietmar Trenk, Willibad Hochholrer, Christian Valina, Congress of ESC 2008- Munich- Germany 30 August- 3Sep 2008
KẾT LUẬN TỪ NC EXCELSIOR Hoạt tính TC cao trong khi đang điều trị Clopidogrel nó sẽ kéo dài sau thời gian dùng thuốc. Thậm chí sau khi ngừng Clopidogrel thì tỷ lệ tử vong và NMCT vẫn cao, đặc biệt ở nhóm stent phủ thuốc. Vì vậy tích cực chống kết tập TC kép giảm các biến cố tim mạch trong và sau khi ngừng Clopidogrel. Nguồn: Dietmar Trenk, Willibad Hochholrer, Christian Valina, Congress of ESC 2008- Munich- Germany 30 August- 3Sep 2008
MÁY ĐO CHỨC NĂNG TiỂU CẦU MÁY ĐO ĐÁP ỨNG CỦA ASA & CLOPIDOGREL (CHỨC NĂNG CỦA TC) KẾT QUẢ CHO SAU 5 PHÚT The PFA-100 MÁY ĐO CHỨC NĂNG CỦA TiỂU CẦU KẾT QUẢ CHO SAU 4-8 PHÚT
KHUYẾN CÁO CỦA ESC 2011 Nâng liều duy trì Clopidogrel dựa vào chức năng TC chưa là xét nghiệm thường quy, nên xem xét tùy từng trường hợp. Xét nghiệm gen và/hoặc chức năng tiểu cầu sẽ được xem xét chọn lọc tùy trường hợp khi sử dụng Clopidogrel. Nguồn: ESC 2011 p 20of 56
VẤN ĐỀ DÙNG CHUNG ỨC CHẾ GP IIb/IIIa VỚI 2 THUỐC CHỐNG KẾT TẬP TiỂU CẦU (DAPT) Ở BN HCMV CẤP Những bn đã được 2 thuốc chống kết tập TC, chỉ thêm ức chế thụ thể GPIIb/IIIa khi nguy cơ cao (tăng men tim, có huyết khối) có làm PCI, với nguy cơ chảy máu thấp (CRUSADE SCORE < 80). Eptifibatide hoặc Tirofiban + ASA trước can thiệp chỉ xem xét ở bn nguy cơ cao, và không dùng liều nạp thienopyridine (class IIa, level C). Ức chế GPIIb/IIIa không dùng đồng loạt trước can thiệp (class III, level A). Ức chế GPIIb/IIIa không khuyến cáo cho những bn bảo tồn bằng 2 thuốc chống kết tập TC. Nguồn: ESC guidelines for ACS 2011, p 23 of 56.
KẾT LUẬN 1. Điều trị chống kết tập TC kép ở bn BMVlà bắt buộc, bất kể bảo tồn hay can thiệp (trừ chống chỉ định) nên lưu ý nguy cơ chảy máu. 2. Liều nạp clopidogrel 600mg, duy trì 150mg x 7 ngày nên cho bn PCI, nguy cơ huyết khối cao. Lưu ý những bn có nguy cơ chảy máu, dựa thang điểm CRUSADE 80đ. 3. Chưa có khuyến cáo dùng liều nạp 900mg. 4. Duy trì Clopidogrel 150mg/ngày 30 ngày giảm tỷ lệ huyết khối trong stent ở những bn PCI, tuy nhiên số lượng NC và số bn được NC còn rất hạn chế
KẾT LUẬN 5. Thời gian dùng Clopidogrel tối thiểu 12 tháng cho tất cả cac loai stent, rieng stent phủ thuốc 15 tháng, 30 tháng trong tương lai gần? 6. Clopidogrel có thể dùng chung voi ức chế bơm proton (PPI) nhưng nên tránh dùng Omeprazole, có thể chuyển sang dùng antih2 (H2 receptor antagonists). 7. Vấn đề xét nghiệm gen CYP2C19 * 2 và chức năng tiểu cầu hy vọng trong tương lai gần. 8. Cân nhắc kỹ khi truyền máu ở bn HCMV cấp không ST (Hct < 25% hoặc Hb<7g/dl).
CÁC CHỮ ViẾT TẮT CỦA CÁC NC CURE= Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events CURRENT-OASIS: CURRENT- Optimal Antiplatelet Strategy for InterventionS CRUSADE: Can Rapid risk stratification of Unstable angina patients Suppress ADverse outcome with Early implementation. ISAR-REACT: Intracoronary Stenting and Antithrombotic Regimen- Rapid Early Action for Coronary Treatment. ISAR-SAFE: Intracoronary Stenting and Antithrombotic Regimen- Safety And efficacy of 6 months DualAntiplatelet therapy after drug-eluting stenting study. CREDO: Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation. CURRENT: Clopidogrel optimal loading dose Usage to Reduce Recurrent EveNTs.
CÁC CHỮ ViẾT TẮT CỦA CÁC NC GRACE: Global Registry of Acute Coronary Events. OPTIMUS: Optimizing antiplatelet Therapy In diabetes MellitUS. EXCELSIOR: Extent of Clopidogrel-induced platelet inhibition during Elective Stent Implantation On clinical event Rate. TACTICS: Treat angina with Aggrastat and determine Cost of Therapy with Invasive or Conservative Strategy TRITON-TIMI 38:TRial to assess Improvement in Therapeutic Outcomes by optimizing platelet inhibition with prasugrel- Thrombosis In MI
XIN CẢM ƠN QUÝ ĐỒNG NGHIỆP