ĐẠI CƯƠNG VỀ SINH DƯỢC HỌC Trần Văn Thành 1

ĐẠI CƯƠNG VỀ SINH DƯỢC HỌC Trần Văn Thành 1

Khái niệm Sinh dược học (SDH) là một môn khoa học nghiên cứu sự liên quan giữa tác dụng sinh học của thuốc và tính chất lý hóa của dạng bào chế. Thuật ngữ tính chất lý hóa của dạng bào chế bao gồm đặc điểm lý hóa của cả hệ thống phức tạp gồm hoạt chất, tá dược, cấu trúc và sự hình thành dạng thuốc dưới tác động của kỹ thuật, công nghệ, trang thiết bị. => SDH bào chế Tác dụng sinh học của thuốc là kết quả tổng hợp của các yếu tố dược chất, dạng thuốc, đường sử dụng thuốc và các yếu tố sinh lý, bệnh lý của cơ thể người dùng thuốc. => SDH lâm sàng 2

Ý nghĩa nghiên cứu SDH SDH nghiên cứu ảnh hưởng của các yếu tố lý hóa, kỹ thuật bào chế, sinh lý cơ thể đến tác dụng của thuốc nhằm hướng đến việc tạo ra dạng thuốc tốt nhất, cách dùng thuốc có hiệu quả nhất, ít tác dụng không mong muốn nhất. SDH là cơ sở để phát triển dược phẩm với những tính năng và đặc điểm mới. SDH giúp người thầy thuốc có cơ sở kê đơn dùng thuốc đúng đắn nhất, biết phối hợp thuốc một cách khoa học, kể cả phối hợp với chế độ ăn uống, lựa chọn thuốc, cho liều phù hợp với từng bệnh nhân. 3

Khái niệm sinh khả dụng SINH KHẢ DỤNG SKD của thuốc là đặc tính chỉ tốc độ và mức độ của thành phần hoạt tính, gốc hoạt tính và chất chuyển hóa có hoạt tính được hấp thu vào tuần hoàn chung và sẵn sàng ở nơi tác động. Phần liều thuốc được hấp thu nguyên vẹn gọi là liều khả dụng. TỐC ĐỘ - CƯỜNG ĐỘ - TRƯỜNG ĐỘ 4

Khái niệm sinh khả dụng SINH KHẢ DỤNG TỐC ĐỘ - CƯỜNG ĐỘ - TRƯỜNG ĐỘ 3 thông số Tmax Cmax AUC (diện tích dưới đường cong) 5

Khái niệm sinh khả dụng SINH KHẢ DỤNG SKD của thuốc là đặc tính chỉ tốc độ và mức độ của thành phần hoạt tính, gốc hoạt tính và chất chuyển hóa có hoạt tính được hấp thu vào tuần hoàn chung và sẵn sàng ở nơi tác động. Đối với chất không hấp thu vào máu, SKD được đo lường bằng các tiêu chí phản ánh tốc độ và mức độ mà thành phần có hoạt tính hoặc nhóm hoạt tính sẵn sàng ở nơi tác động. Có hai loại SKD: tuyệt đối và tương đối 6

Sinh khả dụng tuyệt đối SKD tuyệt đối là tỉ lệ thuốc nguyên vẹn so với liều dùng được hấp thu: F: SKD tuyệt đối (%) (AUC T ) abs : diện tích dưới đường cong toàn thể của dạng thử (đơn vị mcg/l.h) (AUC T ) IV : diện tích dưới đường cong toàn thể của dạng tiêm tĩnh mạch Nếu dùng khác liều công thức được điều chỉnh D IV, D ABS : liều của dạng tiêm tĩnh mạch và dạng thử được sử dụng từ một đường hấp thu khác. SKD tuyệt đối cho phép đánh giá ảnh hưởng của đường sử dụng trên hiệu qủa sinh học. 7

Sinh khả dụng tương đối SKD tương đối : trường hợp dược chất không thể sử dụng đường tiêm tĩnh mạch, người ta dùng SKD tương đối. SKD tương đối được xác định bằng cách lập tỉ lệ giữa dạng thử so với dạng chuẩn thường là một dung dịch nước đã được biết là hấp thu tốt hoặc so với một chế phẩm thương mại (trường hợp SKD so sánh) có hiệu quả lâm sàng tốt đã được tín nhiệm.` (AUC T ) TEST x D STANDARD F = x 100 (AUC T ) STANDARD x D TEST D STANDARD : là liều của dạng chuẩn D TEST : là liều của dạng thử 8

Sinh khả dụng tương đối Ý nghĩa: Những thuốc có SKD > 50% được coi là tốt khi dùng theo đường uống. Những thuốc có SKD > 80% thì có thể coi khả năng hấp thu của thuốc qua đường uống tương đương với đường tiêm và những trường hợp này chỉ được tiêm trong trường hợp bệnh nhân không thể uống được. SKD tương đối hay được dùng để đánh giá chế phẩm mới hoặc chế phẩm xin đăng ký lưu hành với 1 chế phẩm có uy tín trên thị trường. Nếu tỷ lệ này từ 80-120% thì có thể coi 2 chế phẩm thuốc đó tương đương nhau và có thể thay thế nhau trong điều trị. 9

1. Tìm SKD tuyệt đối của viên nang có liều 100mg có AUC là 20mg/dl.h và dạng tiêm tĩnh mạch với liều 100mg có AUC là 25 mg/dl.h. 10

2. Tìm SKD tuyệt đối của viên nén như sau: 11

3. Tìm SKD tương đối của viên nén như sau: 12

Các khái niệm tương đương Tuơng đương dược học (tương đương bào chế) Là các chế phẩm cùng dạng bào chế, cùng hàm lượng và loại dược chất, cùng đường sử dụng, được sản xuất tuân theo GMP và đạt các tiêu chuẩn chất lượng quy định, có thể khác nhau về tá dược, hình dạng, tuổi thọ, cơ chế phóng thích, nhãn Các thuốc tương đương bào chế có thể có hiệu quả trị liệu giống nhau hoặc khác nhau. 13

Các khái niệm tương đương Thay thế dược học Là các dược phẩm có gốc hoạt tính giống nhau như vậy có thể: Khác nhau ở dạng muối, ester, phức Ví dụ: tetracyclin clohydrat và tetracyclin phosphat Khác nhau về dạng thuốc. Ví dụ: viên nén và viên nang. Khác nhau về hàm lượng. Ví dụ: viên paracetamol 325 mg và 500 mg. Khác nhau về hệ thống. Ví dụ: dạng phóng thích kéo dài và dạng phóng thích tức thời. 14

Các khái niệm tương đương Tương đương sinh học Là các chế phẩm tương đương dược học hoặc thay thế dược học có SKD giống nhau, như vậy là hai chế phẩm có tmax, Cmax, AUC không khác nhau có ý nghĩa thống kê (mức khác biệt được chấp nhận không quá 20%). Chế phẩm tương đương sinh học hoặc có thể được xem là có hiệu quả trị liệu tương đương. Trường hợp mức độ hấp thu (AUC, Cmax) không khác nhau, sự khác nhau về tốc độ hấp thu (tmax) do cố ý, được ghi trong nhãn, không quan trọng với việc đạt nồng độ trị liệu trong cơ thể trường hợp bệnh mạn tính và được xem không có ý nghĩa lâm sàng, vẫn được chấp nhận tương đương sinh học. 15

Các khái niệm tương đương Tương đương sinh học Nồng độ thuốc trong huyết tương theo thời gian sau khi dùng liều duy nhất của 320mg Valsartan. 16

Các khái niệm tương đương Tương đương trị liệu Là các chế phẩm chứa cùng loại, cùng hàm lượng hoạt chất, cho kết quả trị liệu và có phản ứng phụ tiềm ẩn như nhau, theo điều kiện được ghi trên nhãn, có thể khác nhau về màu, mùi, hình dạng, tuổi thọ, nhãn Để so sánh tương đương trị liệu, hai chế phẩm phải tương đương sinh học. Thay thế trị liệu Là các chế phẩm chứa hoạt chất khác nhau được chỉ định cho mục tiêu trị liệu lâm sàng giống nhau (ví dụ: ibuprofen và aspirin). 17

Pha sinh dược học Bao gồm các quá trình từ khi dùng thuốc đến khi dược chất được hấp thu vào cơ thể. Tùy dạng thuốc và đường sử dụng, pha SDH có thể gồm các quá trình khác nhau. Ví dụ: với viên nén, pha SDH gồm: Quá trình rã (giải phóng dược chất). Quá trình hòa tan. Quá trình hấp thu. Đối với dung dịch nước không có quá trình rã và hòa tan mà dược chất sẵn sàng để hấp thu. SDH nghiên cứu các quá trình trong pha SDH và ảnh hưởng của nó đến SKD của thuốc. 18

Pha dược động học dược lực học Pha dược động học Bao gồm các quá trình hấp thu, phân bố, chuyến hóa, thải trừ. Môn dược động học nghiên cứu các quá trình của pha dược động học. Pha dược lực học Bao gồm các quá trình thuốc kết hợp với thụ thể dược lý để gây tác động sinh học và thu được hiệu quả điều trị. Môn dược lực học nghiên cứu các động thái này. 19

Các yếu tố ảnh hưởng SKD thuốc dược chất Kích thước tiểu phân chất rắn Nồng độ trong huyết tương của Griseofulvin sau khi dùng liều duy nhất của dạng bột A Siêu mịn 500mg B Siêu mịn 250mg C Bột mịn 500mg 20

Các yếu tố ảnh hưởng SKD thuốc dược chất Dạng kết tinh và vô định hình Dạng vô định hình có độ tan cao hơn dạng kết tinh (Chloramphenicol, Insulin kẽm) Dạng đa hình Dược chất có thể có nhiều dạng kết tinh khác nhau, có độ tan và tốc độ tan khác nhau. Ví dụ Chloramphenicol có nồng độ dạng bêta trong máu cao gấp 10 lần dạng alpha. Dạng hydrat hóa Thường dạng khan tan nhanh hơn dạng ngậm nước (hydrat). Hệ số phân bố dầu nước Dược chất tan trong dầu cao hơn trong nước với một tỉ lệ nhất định phù hợp dễ hấp thu do màng tế bào chủ yếu là lipid. 21

Các yếu tố ảnh hưởng SKD thuốc dược chất Khả năng ion hóa của phân tử Các dạng ion hóa dễ tan trong nước, không tan trong lipid, nên sự hấp thu qua màng rất kém. Cấu trúc muối và este Cấu trúc muối dễ ion hóa làm dược chất dễ tan trong nước nhưng khó hấp thu. Cấu trúc este dễ bị thủy phân hoặc khó hòa tan, làm ảnh hưởng đến SKD của thuốc. 22

Các yếu tố ảnh hưởng SKD thuốc kỹ thuật bào chế Mỗi dạng bào chế có đặc điểm riêng về thành phần công thức, cấu trúc, kỹ thuật bào chế, các khác biệt này có ảnh hưởng đến SKD của thuốc. SKD của thuốc có khuynh hướng giảm theo thứ tự sau: DUNG DỊCH NƯỚC > HỖN DỊCH NƯỚC > NANG THUỐC > VIÊN NÉN > VIÊN BAO. Ngoài ra trang thiết bị cũng ảnh hưởng đến cấu trúc lý hóa của dạng thuốc, do đó ảnh hưởng đến SKD. 23

Tiến bộ kỹ thuật trong bào chế Hệ thống phóng thích kéo dài Các hệ thống hay dạng thuốc có khả năng phóng thích hoạt chất một cách liên tục hoặc gián đoạn theo thời gian, để duy trì nồng độ hoạt chất trong phạm vi điều trị trong khoảng thời gian dài, nhằm giảm bớt số lần dùng thuốc, nâng cao hiệu quả điều trị, giảm bớt tác dụng không mong muốn 24

Tiến bộ kỹ thuật trong bào chế Hệ thống phóng thích có kiểm soát Khi hoạt chất được phóng thích từ hệ thống có tốc độ phóng thích hằng định, có thể tiên đoán và chậm hơn bình thường. Các dạng thuốc hay các hệ thống tạo được tác dụng trị liệu và duy trì được hiệu lực điều trị trong khoảng thời gian dài hơn so với dạng quy ước có cùng dược chất thường dạng dụng kéo dài được bào chế bằng cách kéo dài sự phóng thích hoạt chất, do đó 2 thuật ngữ này được dùng để thay thế nhau. 25

Tiến bộ kỹ thuật trong bào chế Hệ thống trị liệu đưa thuốc đến mục tiêu Hệ thống trị liệu đưa thuốc đến mục tiêu là hệ thống được kiểm soát sao cho phần lớn tác nhân trị liệu được phân phối một cách chọn lọc đến đích tác động, hạn chế đến mức tối thiểu sự phân phối đến cơ quan khác gây tác dụng không mong muốn. Hệ thống trị liệu đưa thuốc đến mục tiêu có thể phóng thích dược chất tức thời hoặc phóng thích kéo dài, được xem là hệ thống phóng thích có kiểm soát theo vị trí tác động. 26

Tiến bộ kỹ thuật trong bào chế Công nghệ nano áp dụng trong ngành dược Các phân tử thuốc được đóng trong các chất mang có kích thước nano. Chất mang và hoạt chất xuyên qua hàng rào mô và xâm nhập vào tế bào mục tiêu, sau đó hoạt chất được phóng thích và thể hiện hoạt tính. 27

Tiến bộ kỹ thuật trong bào chế Công nghệ nano áp dụng trong ngành dược Ưu điểm: - Tăng độ hòa tan của hoạt chất nên tăng tác dụng điều trị. - Độc tính hoạt chất giảm do liposom màng bao phủ hoạt chất. - Thúc chỉ tác động trên tế bào mục tiêu mà không tổn hại đến các tế bào lành. - Giảm lượng thuốc sử dụng. - Ứng dụng trong điều trị K bằng hóa trị. 28

CÂU HỎI ÔN TẬP THỬ 29

Câu 1: Cho biết nên dùng thuốc sau theo đường nào? liều (mg) AUC (mcg/ml.h) viên nén 100 80 dung dịch uống 80 100 thuốc dán 70 60 thuốc tiêm IV 40 70

Câu 2: Các thông số đánh giá sinh khả dụng của thuốc là a. nồng độ tối đa, thời gian bán thải, hằng số tốc độ thải trừ b. thời gian bán thải, thời gian đạt nồng độ tối đa, hằng số tốc độ hấp thu. c. hằng số tốc độ hấp thu, diện tích dưới đường cong d. nồng độ tối đa, thời gian đạt nồng độ tối đa, diện tích dưới đường cong

Câu 3: Hai dược phẩm có cùng loại hoạt chất có diện tích dưới đường cong bằng nhau a. cung cấp cùng lượng dược chất cho cơ thể nên được xem là tương đương sinh học b. cung cấp cùng lượng dược chất cho cơ thể nhưng không nhất thiết được xem là tương đương sinh học c. bắt buộc phải xem là tương đương sinh học d. là tương đương sinh học khi đáp ứng tiêu chuẩn dược điển.

Câu 4: Nồng độ tối đa trong huyết tương tương ứng với a. thời điểm có tác động dược lý tối đa b. thời điểm có sự hấp thu và thải trừ tương đương c. thời điểm thuốc bắt đầu bị chuyển hóa d. thời điểm có nồng độ tối đa của dược chất trong nước tiểu.

Câu 5: Cho biết viên nén A và viên nén B có cùng hoạt chất và tương đương sinh học, hãy cho biết khoảng AUC có thể đạt được của viên A liều (mg) AUC (mcg/ml.h) viên nén A 500????? viên nén B 80 100