Mục tiêu SINH LÝ HỌC TẾ BÀO THẦN KINH - Trình bày cấu tạo của một neuron và chức năng của chúng. - Trình bày các loại khác nhau của TB đệm (TB gian TK) và chức năng của chúng. - Mô tả tính chất hóa học của myelin, tóm tắt những cách thức khác biệt mà các neuron có myelin hay không có myelin dẫn truyền xung động. - Định nghĩa sự vận chuyển thuộc trục thuận chiều hay ngược chiều (orthograde and retrogade axonal transport), và các vận động phân tử liên quan đến mỗi hình thức đó. - Mô tả sự thay đổi của các kênh trong điện thế trương điện, điện thế động, và sự tái cực. - Liệt kê các loại sợi thần kinh được tìm thấy ở hệ TK của ĐV có vú. - Mô tả các chức năng của neurotrophins. Các thành phần trong TB TK trung ương Giới thiệu Hình 1: Các bào quan trong neuron Hệ thần kinh trung ương của con người (CNS) chứa khoảng 10 11 (100.000.000.000) neuron (TBTK). Các TBTK đệm gấp 10-50 lần số lượng này. CNS là một cơ quan phức tạp; người ta tính toán được rằng trong sự hình thành của nó, có ít nhất 40% các gene của con người tham gia. Các neuron, là các khối xây dựng cơ bản của hệ thần kinh, đã tiến hóa từ các neuron hạch (cơ) nguyên thủy, phản ứng với các kích thích khác nhau bằng cách co lại. Trong các loài động vật phức tạp hơn, sự co lại đã trở thành chức năng chuyên biệt của các tế bào cơ, trong khi điều phối và truyền xung thần kinh đã trở thành các chức năng chuyên biệt của neuron. Chương này
mô tả các thành phần tế bào của CNS và khả năng kích thích của các neuron, liên quan đến nguồn gốc của các tín hiệu điện cho phép neuron điều phối và truyền xung động (điện thế động, điện thế thụ thể, và điện thế xi-náp). Các yếu tố trong TB TK trung ương TB đệm(tb gian TK) Sau rất nhiều năm nghiên cứu, các TBTK đệm (gliacyte) được xem như là mô liên kết thần kinh trung ương. Thật ra, glia trong tiếng Hy Lạp là keo. Tuy nhiên, ngày nay các tế bào này đã được công nhận vai trò thông tin liên lạc của chúng trong CNS khi hợp tác với các neuron. Không giống như các neuron, các TBTK đệm tiếp tục trải qua phân chia tế bào ở tuổi trưởng thành và khả năng sinh sản nhanh, đặc biệt đáng chú ý sau khi chấn thương não (ví dụ như một cơn đột quỵ). Có hai loại tế bào thần kinh đệm chính trong hệ thống thần kinh động vật có xương sống: microglia và macroglia. Microglia là những tế bào tiêu hóa tương tự như các đại thực bào, loại bỏ các mảnh vỡ do chấn thương, nhiễm trùng, và bệnh tật (ví dụ như đa xơ cứng, mất trí nhớ liên quan đến AIDS, bệnh Parkinson và bệnh Alzheimer). Microglia phát sinh từ các đại thực bào nằm ở ngoài hệ thần kinh; theo sinh lý học và mô phôi thì không liên quan đến các loại tế bào thần kinh khác. Có ba loại macroglia: tế bào ít nhánh (oligodendrocyte), các tế bào Schwann, và astrocyte. Tế bào ít nhánh và các tế bào Schwann tham gia vào việc hình thành myelin quanh sợi trục thần kinh trung ương và ngoại biên tương ứng. Astrocyte, được tìm thấy trong não, có hai phân nhóm. Astrocyte xơ, chứa nhiều sợi trung gian, được tìm thấy chủ yếu trong chất trắng. Astrocyte nguyên sinh được tìm thấy trong chất xám và có tế bào chất dạng hạt. Cả hai loại này đều có nhánh đến các mạch máu tạo ra các mao mạch để tạo các mối nối chặt chẽ tạo thành vòng tuần hoàn mạch máu não. Chúng cũng có các nhánh đến vỏ synapsesevà bề mặt của neuron. Astrocyte nguyên sinh có một điện thế màng thay đổi theo nồng độ K + bên ngoài nhưng không tạo ra điện thế lan truyền. Chúng sản xuất các chất cung cấp cho neuron, và giúp duy trì nồng độ thích hợp của các ion, các chất dẫn truyền thần kinh bằng cách tăng K + và các dẫn truyền thần kinh như glutamate và aminobutyrate (GABA).
Hình 2: Các loại TBTK đệm chủ yếu trong hệ thần kinh. A) Các tế bào ít nhánh nhỏ với số lượng nhánh tương đối ít. Các TB này trong chất trắng cung cấp myelin, và trong chất xám thì nâng đỡ các neuron. B) Các tế bào Schwann cung cấp myelin cho hệ thần kinh ngoại biên. Mỗi tế bào hình thành một phân đoạn của vỏ myelin dài khoảng 1 mm; vỏ đảm đương hình dạng của nó như cái lưỡi bên trong của tế bào Schwann bao xung quanh trục vài lần, gói trong các lớp đồng tâm. Khoảng cách giữa các phân đoạn của myelin là các eo Ranvier. C) Astrocyte là những TBTK đệm phổ biến nhất trong thần kinh trung ương và đặc trưng bởi hình dạng ngôi sao. Chúng liên lạc với cả mao mạch và neuron, được cho là có chức năng dinh dưỡng. Chúng cũng tham gia vào việc hình thành vòng tuần hoàn mạch máu não. Bao myelin
Hình 3: Bao myelin ở hệ thần kinh ngoại biên có chứa tế bào Schawann. Không phải tất cả sợi thần kinh đều được myelin hóa nhưng hầu hết sợi chủ ý đều được myelin hóa. Myelin ở hệ thần kinh trung ương và hệ thần kinh ngoại biên đều có các thành phần cấu tạo là protein và lipid; nhưng myelin hệ thần kinh ngoại biên có nhiều sphingomyelin và các glycoprotein hơn. Có 3 loại protein quan trọng là MBP (myelin basic protein), PLP (proteolipid protein) và MPZ (myelin protein zero). MBP là protein bào tương gắn vào màng tế bào, có cả ở hai hệ thần kinh. PLP là tetraspanin protein chỉ có ở hệ thần kinh trung ương, có vai trò trong sự hình thành neuron và là thành phần cấu tạo myelin. Đột biến gene PLP và yếu tố phiên mã của nó (protein DM20) gây ra bệnh
Pelizaeus-Mebacher di truyền liên kết giới tính X thoái hóa myelin, bệnh nhân nam bị thiếu chất trắng và tế bào ít nhánh. Biểu hiện chính của bệnh là bệnh nhân hay chớp mắt và chậm phát triển vận động thần kinh. Protein chính của myelin ở hệ thần kinh ngoại biên là MPZ, có vai trò giống PLP ở hệ thần kinh trung ương. Vùng ngoại bào của 2 MPZ tương tác với 2 MPZ ở màng phía đối diện. Cấu trúc đồng tetramer tạo sự kết dính chặt chẽ các màng, làm đặc myelin. Vùng nội bào của MPZ có vai trò tạo tín hiệu điều hòa sự tạo myelin. Ở hệ thần kinh trung ương, các PLP màng tế bào tương tác với nhau giúp ổn định cấu trúc. Điều cầu hết sức lưu ý là các protein tạo myelin là kháng nguyên quan trọng ở các bệnh tự miễn như bệnh đa xơ hóa có thoái hóa myelin lan tỏa ở hệ thần kinh trung ương ở hội chứng Guillain- Barré có thoái hóa myelin ở hệ thần kinh ngoại biên. Vai trò của bao myelin: - Nó tạo nên một vùng cách điện để ngăn chặn việc phát các xung thần kinh ngắn giữa các sợi thần kinh. - Nhờ có bao myelin mà sự dẫn truyền xung động thần kinh được nhanh hơn. - Bao myelin giúp tái tạo các sợi thần kinh ngoại biên. Tế bào Schwann giúp duy trì môi trường của sợi trục và các kênh của nó, do vậy cho phép tái liên kết với một thụ thể hay một chất tác hiệu. Sợi thần kinh trung ương không có khả năng này. Synapse Synapse là một khớp nối đặc biệt (specialized junctions), qua đó tín hiệu từ tế bào thần kinh sẽ truyền qua một tế bào thần kinh khác cũng như qua một loại tế bào không phải là tế bào thần kinh (như tế bào cơ hoặc tế bào tuyến). Synapse được phân loại theo vị trí tiếp xúc với neuron hậu synapse: - Synapse trục gai, nút tiền synapse sợi trục tiếp xúc với gai sợi nhánh. - Synapse trục nhánh, nút tiền synapse sợi trục tiếp xúc với sợi nhánh. - Synapse trục thân, nút tiền synapse tiếp xúc với thân neuron. - Synapse trục trục, nút tiền synapse sợi trục tiếp xúc với synapse sợi trục neuron hậu synapse. Neurotransmitter được tải vào túi synapse (synaptic vesicles) bởi H + - linked antiport proteins Có rất nhiều các phân tử nhỏ hoạt động như là một neurotransmitter tại các synapse khác nhau, ngoại lệ là acetylcholine, một loại neurotransmitter có bản chất là một dẫn xuất của amino acid. Các nucleotide, như ATP chẳng hạn và những nucleoside tương ứng (không gắn gốc phosphate) cũng đóng vai trò là neurotransmitter. Mỗi neuron có khả năng sản xuất chỉ một loại neurotransmitter mà thôi. Tất cả các neurotransmitter cổ điển (classic neurotransmitter) đều được tổng hợp trong tế bào chất và được vận chuyển ra các túi synapse bám màng tại đầu tận của sợi trục và được dự trữ ở
đó. Những túi synapse này có đường kính khoảng 40-50 nm, và có tính acid, được tổng hợp bởi sự hoạt động của nhóm V bơm H + (V-class proton pump) tại màng tế bào của túi. Ví dụ, acetylcholine được tổng hợp từ acetyl coenzyme A (chất trung gian trong quá trình thoái hóa glucose và acid béo) và choline với sự xúc tác của choline acetyltransferase: Hình4: Phản ứng tạo thành acetylcholine Túi synapse thu giữ acetylcholine từ bào tương thông qua quá trình vận chuyển ngược với radient nồng độ bằng cách sử dụng H + /acetylcholine antiporter tại màng tế bào. Có điều lạ là gene mã hóa cho cái antiporter này có vị trí tại vùng intron đầu tiên của gene mã hóa cho choline acetyltransferase, cách sắp đặt này là nguyên nhân bảo tồn được cơ chế điều hòa tương tác rất chặt chẽ biểu hiện của cả hai protein này. Ngoài ra còn có những protein H + /neurotransmitter antiport khác được sử dụng để đưa các loại neurotransmitter khác vào trong túi synapse. Dòng Ca 2+ nhập bào thông qua kênh cổng điện thế Ca 2+ (Voltage-gated Ca 2+ channels) kích thích tiết neurotransmitter Neurotransmitter được giải phóng qua quá trình xuất bào. Quá trình này có sự hỗ trợ của các tải nội bào chế tiết và các protein xuyên màng. Có 2 điều làm cho sự xuất bào ở synapse khác với những tế bào chế tiết khác: - Sự tiết liên quan chặt chẽ đến hoạt động điện thế màng tại đầu tận của sợi trục. - Túi synapse được tái cấu trúc tại khu vực hoạt động của nó, ngoại trừ acetylcholine. Sự khử cực của màng tế bào không thể tự gây ra sự hòa màng của các túi synapse. Để có sự hòa màng xảy ra, một hoạt động điện nhất thiết phải được biến đổi thành một tín hiệu hóa học sự gia tăng nồng độ Ca 2+ trong tế bào chất. Kênh cổng điện thế Ca 2+ sẽ mở ra để dòng Ca 2+ nhập bào khi sự khử cực xảy ra. Dòng Ca 2+ nhập bào này làm gia tăng nồng độ Ca 2+ trong tế bào chất của các túi synapse kế cận từ <0.1μM ở điện thế nghỉ lên đến từ 1-100μM. Ion Ca 2+ sẽ bám vào
protein nối kết với túi synapse và màng tế bào, đưa neurotransmitter xuất bào. Bơm Ca 2+ sau đó sẽ nhanh chóng đưa Ca 2+ xuất bào thông qua quá trình vận chuyển tiêu tốn ATP, đưa điện thế nội bào về lại trạng thái nghỉ (resting state), giúp cho đầu tận sợi trục sẵn sàng đáp ứng với các kích thích điện thế khác. Có một thí nghiệm đã chứng tỏ được tầm quan trọng của kênh cổng điện thế Ca 2+ trong quá trình giải phóng neurotransmitter. Bằng cách khóa kênh này bằng tetrodotoxin (thuốc ức chế kênh cổng điện thế Na + ) để ngăn chặn sự thay đổi điện thế hoạt động của tế bào, người ta thấy rằng không có sự chế tiết neurotransmitter. Nếu màng tế bào của sợi trục sau đó được khử cực bằng cách sử dụng 100mM KCl, neurotransmitter lại tiếp tục được giải phóng bởi vì dòng Ca 2+ lại vào được tế bào thông qua kênh cổng điện thế Ca 2+, tương tự như quá trình khử cực bằng kênh cổng điện thế Na +. Luồng tín hiệu tại synapse thường kết thúc bởi sự thoái giáng hoặc tái hấp thu neurotransmitter Hình 5: Minh họa quá trình tiết neurotransmitter, sự tái tạo synapse vesicle và sự tái hấp thu neurotransmitter.
Sự co cơ và sự mở kênh acetylcholinegated cation Hình 6: Trình tự hoạt hóa sự co cơ. Điện thế nơi tận tại presynapse của neuron vận động làm mở kênh cổng điện thế Ca2+ (b1) và kích thích giải phóng acetylcholine, hoạt hóa sự mở thụ thể acetylcholine tại màng tế bào cơ (b2). Kết quả của quá trình trên là sự nhập bào của Na+, rồi khử điện thế màng gây hiện tượng mở kênh cổng điện thế Na+, Na+ tiếp tục nhập bào gây ra một điện thế hoạt động (b3). Khi sự khử cực truyền tế ống T, nó tạo ra kích thích mở kênh cổng điện thế Ca2+ trên màng tế bào. Ca2+ của sarcoplasmic reticulum sẽ đi vào tế bào chất (b4). Chính Ca2+ này sẽ kích thích quá trình co cơ (có thể tìm hiểu cơ chế cụ thể ở các tài liệu khác). (Theo Guyton s medical physiology)
Hình 7: Các tiểu đơn vị và polymere của thụ thể neurotransmitter Hoạt động của chất trung gian ở neuron hậu synapse Chức năng của thụ thể Hình 8: Minh họa hoạt động của chất trung gian ở neuron hậu synapse (Theo Guyton s Medical physiology)
Màng neuron hậu synapse chứa rất nhiều protein thụ thể. Các thụ thể này được cấu tạo bởi 2 thành phần chính: (1) protein bám màng, hướng ra màng đến khe synapse đây là nơi tiếp nhận chất dẫn truyền thần kinh từ đầu tận của thần kinh tiền synapse, (2) các ion được truyền từ màng vào bên trong của thần kinh hậu synapse bởi các thể mang ion. Các thể mang ion này tồn tại ở 2 dạng (1) kênh ion cho phép 1 số ion chuyên biệt qua màng, (2) chất kích hoạt chất thông tin thứ hai phân tử này hướng về phía bào tương và kích hoạt một hoặc nhiều chất bên trong neuron hậu synapse chứ không đơn thuần là một kênh ion. Các kênh ion ở màng thần kinh hậu synapse có 2 loại (1) kênh cation (chủ yếu là Na+ đôi khi cũng cho K + và Ca 2+ đi qua), (2) kênh anion(kênh này chủ yếu cho Cl và 1 số ít các anion khác đi qua). Kênh Na + mang điện tích âm. Chính điện tích âm này giúp kênh vận chuyển đượcion Na + khi đường kính của kênh lớn hơn đường kính của ion Na +. Anion Cl và các anion khác không qua được kênh này mà đi qua các kênhdành riêng cho chúng (có đường kính đủ lớn). Nguyên nhân chủ yếu làm cho Na +, K +, Ca 2+ không qua được các kênh dành cho anion là vì thể hydrate hóa của các ion này có kích thước quá lớn. Các chất dẫn truyền trung gian có nhiệm vụ mở kênh cation được gọi là chất dẫn truyền kích hoạt, ngược lại các chất làm nhiệm vụ mở kênh anion được gọi là chất dẫn truyền ức chế. Các kênh ion được mở ngay lập tức khi các chất dẫn truyền trung gian kích hoạt chúng (chưa đến 1 ms) và khi các chất dẫn truyền trung gian không còn nữa các kênh này sẽ được đóng lại với tốc độ tương tự. Vậy, sự điều khiển của các neuron hậu synapse được nhanh chóng là nhờ sự đóng-mở các kênh ion. Hệ thống chất thông tin thứ 2 ở neuron hậu synapse Một vài chức năng của hệ thần kinh như sự ghi nhớ cần có những thay đổi trong neuron từ vài giây đến hằng tháng kể từ khi chất dẫn truyền thần kinh không còn nữa. Kênh ion đóng trong vòng vài ms sau khi chất dẫn truyền biến mất nên nó không có khả năng gây ra những thay đổi neuron hậu synapse kéo dài. Thay vào đó, các kích thích hoặc hạn chế các thay đổi neuron hậu synapse bằng cách kích thích hệ thống chất thông tin thứ 2 ở trong chính những neuron hậu synapse đó. Và chất thông tin thứ 2 sẽ giúp kéo dài sự thay đổi. Hệ thống chất thông tin thứ 2 có nhiều loại. Loại phổ biến nhất là GProteins. Gprotein bám vào phần thụ thể hướng vào bên trong tế bào. Gprotein gồm 3 phần phần α phần kích hoạt và phần β, phần γ bám vào phần α và bên trong màng tế bào kế cận của protein thụ thể. Khi có kích thích thần kinh, phần α tách khỏi phần β và γ để găn vào bào tương. Trong bào tương, tùy vào từng loại neuron mà phần α thực hiện 1 hay nhiều nhiệm vụ khác nhau. Hình thể hiện 4 thay đổi có thể xảy ra. Đó là các dạng: 1. Mở 1 vài kênh ion thông qua màng tế bào hậu synapse. 2. Kích hoạt camp hay cgmp ở trong tế bào thần kinh. camp, cgmp có khả năng kích hoạt những hệ thống chuyển hóa chuyên biệt trong neuron nên chúng có thể gây ra sự thay đồi lâu dài trong cấu trúc tế bào, và chúng cũng nhạy cảm với các kích thích của neuron. 3. Sự kích hoạt các enzyme nội bào. Gprotein có thể kích hoạt một hoặc nhiều enzyme nội bào. Các enzyme này sẽ thực hiện một vài chức năng hóa học nhất định trong tế bào.