ANM indd

Bản ghi

1 Can thiệp dinh dưỡng trong phòng ngừa dị ứng Các cơ chế Khởi đầu sự Dung nạp Anna Nowak-Węgrzyn a Pantipa Chatchatee b a Phân khoa Dị ứng và Miễn dịch học, Bộ môn Nhi, Viện Dị ứng Thực phẩm Jaffe, Trường Y khoa Icahn tại Mount Sinai, Bệnh viện Nhi Kravis, New York, NY, Hoa Kỳ; b Phân khoa Dị ứng và Miễn dịch học, Bộ môn nhi, Khoa Y, Đại học Chulalongkorn, Bệnh viện King Chulalongkorn Memorial, Bangkok, Thái Lan Thông tin chính Việc cho dùng sớm đậu phộng và trứng có liên quan đến sự giảm nguy cơ phát sinh dị ứng cho các loại thực phẩm nguy cơ cao này, đặc biệt là các nhũ nhi có bệnh chàm mức độ nặng. Việc phục hồi hàng rào bảo vệ da qua sự chăm sóc da kĩ lưỡng và dịu nhẹ là tiêu biểu cho một cách tiếp cận khác để giảm sự biểu lộ của biểu bì với dị ứng nguyên từ thực phẩm hiện diện trong môi trường và có thể góp phần vào việc giảm nguy cơ dị ứng cho mẫn cảm. Các can thiệp hướng đến việc điều chỉnh các thay đổi có tính nền tảng trong hệ vi sinh ruột của nhũ nhi qua việc bổ sung các lợi khuẩn thì có tiềm năng được áp dụng như phương pháp phòng ngừa và điều trị dị ứng thực phẩm. Liệu pháp miễn dịch ở miệng, biểu bì và dưới lưỡi kích hoạt sự giải mẫn cảm trong phần lớn các cá thể được điều trị với dị ứng thực phẩm, nhưng khả năng phục hồi vĩnh viễn sự dung nạp qua miệng thì vẫn còn chưa rõ ràng. Từ khoá Dung nạp đường miêng Mô bạch huyết liên quan đường tiêu hóa Dị ứng thức phẩm Quá mẫn cảm thực phẩm Phòng ngừa dị ứng thực phẩm Điều trị dị ứng thực phẩm Chàm Viêm da dị ứng Probiotics Prebiotics Hê vi sinh vât Giải dị ứng Tóm tắt Dị ứng thực phẩm dẫn đến sự không dung nạp đường miệng mà thường xảy ra ở tuổi nhũ nhi và giai đoạn đầu của trẻ nhỏ. Việc tiếp xúc với đậu phộng và trứng gà ở hàng rào biểu mô có xáo trộn và viêm trong viêm da tự miễn mức độ nặng là yếu tố nguy cơ cho sự phát sinh dị ứng đối với các loại thực phẩm này và ủng hộ giả thuyết rằng sự tiếp xúc của thượng bì trong khi không nuôi ăn qua miệng là con đường quan trọng của sự dị ứng do nhạy cảm IgE ở nhũ nhi. Trong những năm gần đây, các bằng chứng được tập hợp đã hướng đến hiệu quả của nuôi dưỡng sớm với đậu phộng và trứng ở trẻ có bệnh chàm, để có lợi ích từ các con đường nền tảng của sự dung nạp miệng đối kháng với sự tiếp xúc của thượng bì. Một bản phụ lục của các hướng dẫn về dị ứng thực phẩm của NIAID khuyến cáo việc giới thiệu đậu phộng trong thực đơn lúc 4-6 tháng cho nhũ nhi có bệnh chàm và dị ứng với trứng mức độ nặng như là một chiến lược phòng ngừa hiệu quả cho dị ứng với đậu phộng. Các chiến lược hướng đến phục hồi hàng rào bảo vệ da hiện được khảo sát như là cách phòng ngừa khác cho bệnh chàm và dị ứng do mẫn cảm. Thay đổi chế độ ăn bằng sự bổ sung với các lợi khuẩn và cơ chất của lợi khuẩn để phục hồi hệ khuẩn ruột khoẻ mạnh là cách đại diện cho một con đường tiềm năng khác để kích hoạt sự dung nạp cho ruột. Các con đường qua miệng, thượng bì và dưới lưỡi của liệu pháp miễn dịch từ thực phẩm thì có tính hứa hẹn và khởi đầu sự giải mẫn cảm trong đa số các cá thể được điều trị với dị ứng thực phẩm nhưng không được chứng minh là phục hồi vĩnh viễn sự dung nạp đường miệng. Các thử nghiệm karger@karger.com 2017 Nestec Ltd., Vevey/S. Karger AG, Basel Anna Nowak-Węgrzyn, MD, PhD Jaffe Food Allergy Institute, Icahn School of Medicine at Mount Sinai Kravis Children s Hospital, One Gustave Levy Place, Box 1198 New York, NY (USA) mssm.edu

2 lâm sàng ngẫu nhiên đa trung tâm mức độ mạnh là cần thiết để làm sáng tỏ thời điểm khởi đầu, liều lượng, thời gian kéo dài nào là tối ưu cũng như các hiệu quả phòng ngừa và điều trị của các cách tiếp cận khác nhau Nestec Ltd., Vevey/S. Karger AG, Basel Giới thiệu Dị ứng thực phẩm được xác định là sự phản ứng bất lợi đối với thức ăn qua cơ chế điều hoà miễn dịch [1]. Dị ứng thực phẩm đã trở nên vấn đề sức khoẻ cộng đồng có tính toàn cầu quan trọng [2]. Nhìn chung, dị ứng thực phẩm được ước đoán ảnh hưởng đến 8% các trẻ nhỏ và đến 5% người lớn ở các nước có lối sống phương Tây, như Hoa Kỳ, Canada, Úc và Tây Âu. Tỉ lệ hiện mắc của dị ứng đậu phộng được ghi nhận bởi việc thử qua miệng với sự theo dõi của bác sỹ trong nhóm đối tượng các nhũ nhi Úc 12 tháng tuổi đại diện cho dân số là 3%, đạt tỉ lệ của bệnh dịch [3]. Hiện tại, không có phương pháp nào được chứng minh là kích hoạt sự dung nạp vĩnh viễn; sự can thiệp phụ thuộc vào việc nhận diện các phản ứng bất lợi và điều trị triệu chứng [1, 4]. Khi cân nhắc nguy cơ quá mẫn gây tử vong, ảnh hưởng tiêu cực đến tình trạng dinh dưỡng và chất lượng cuộc sống, cũng như chi phí đối với cá nhân và cộng đồng, sự tìm ra chiến lược can thiệp và điều trị hiệu quả cho dị ứng thực phẩm đã trở nên trọng tâm của nhiều nỗ lực nghiên cứu quốc tế [5, 6]. Các yếu tố Nguy cơ Dị ứng Thực phẩm Dị ứng thực phẩm thì thường gặp nhất trong nhũ nhi và trẻ nhỏ, do kết quả của hàng rào ruột chưa trưởng thành và hệ miễn dịch trong các nhóm tuổi này [7, 8]. Sự khiếm khuyết miễn dịch bao gồm thiếu hụt chọn lọc IgA, thiếu hụt miễn dịch đa dạng phổ biến, và hội chứng rối loạn điều hoà miễn dịch bệnh lý ruột đa nội tiết liên quan nhiễm sắc thể X (IPEX) có liên quan với sự tăng tỉ lệ hiện mắc của dị ứng thực phẩm [9]. Các yếu tố di truyền đóng vai trò quan trọng trong sự phát sinh dị ứng thực phẩm; tuy nhiên, các yếu tố di truyền biểu sinh và môi trường dường như liên quan hơn với sự tăng tỉ lệ hiện mắc dị ứng thực phẩm trong thời gian gần đây (Bảng 1) [10 18]. Sự dung nạp qua miệng Dị ứng thực phẩm dẫn đến sự thất bại trong việc phát triển khả năng dung nạp tiên phát qua miệng hoặc sự xáo trộn khả năng dung nạp đã có. Sự dung nạp miệng là tình trạng không đáp ứng chủ động đối với các kháng nguyên tan trong nước sau khi ăn qua miệng được điều hoà bởi mô bạch huyết ruột trong ruột non. Mô bạch huyết ruột trong ruột non là cơ quan bạch huyết thứ phát lớn nhất trong cơ thể người mà phát động cơ chế miễn dịch bảo vệ đối với các tác nhân gây bệnh và bỏ qua các tác nhân lành tính, ví dụ như vi khuẩn từ thức ăn và vi khuẩn hội sinh. Sự dung nạp qua miệng là cơ chế có tính hiệu quả cao mà thất bại chỉ trong 4 8% cá nhân có phát sinh dị ứng thực phẩm. Ở mô hình nghiên cứu dị ứng thực phẩm ở chuột, thì rất khó để kích hoạt sự dị ứng do mẫn cảm qua đường miệng hoặc miễn dịch ở ruột đối với thực phẩm như sữa bò, lòng trắng trứng, hoặc đậu phộng trong thực đơn [19]. Tuy nhiên, việc tiếp xúc với da bị tổn thương (bắt chước sự khiếm khuyết hàng rào bảo vệ da trong viêm da dị ứng [AD]) thì có khả năng tạo nên sự mẫn cảm với IgE đối với ovalbumin trong trứng gà và đạm từ đậu phộng [20, 21]. Các cơ chế Dung nạp qua Miệng Các tế bào T đã được xác định là các tế bào chủ chốt của sự dung nạp miệng trong các mô hình thực nghiệm ở động vật khi sự dung nạp được chuyển qua các con vật không có miễn dịch nhờ chuyển các tế bào T điều hoà (Treg) (Bảng 2) [8]. Các tế bào Treg kích hoạt bởi FOXP3+ CD4+ là trung tâm của việc duy trì cân bằng miễn dịch và dung nạp nội môi trong cơ thể, đặc biệt là ở ruột [22, 23]. Các tế bào Treg kích hoạt bởi FOXP3+ điều hoà đáp ứng miễn dịch niêm mạc ở các mức khác nhau trong tế bào [24, 25]. Tế bào Treg kích hoạt bởi Foxp3+ thì cần thiết cho sự dung nạp đường miệng và sự thiếu hụt các tế bào này dẫn đến khiếm khuyết dung nạp đường miệng trong trường hợp dị ứng thực phẩm ở chuột và người [26]. Sự phát triển tự nhiên của sự dung nạp đường miệng ở các trẻ dị ứng thức ăn thì có liên hệ với sự tăng các tế bào T Foxp3+. Sự dung giải dị ứng với sữa bò (CMA) ở trẻ có liên hệ với sự tăng mật độ tế bào T CD4 + CD25+ trong máu ngoại vi sau khi một lần thử dùng đường miệng và giảm sự tăng sinh tế bào T đặc hiệu với sữa [27, 28]. Sự giảm tế bào Treg CD4+ CD25+ khôi phục lại đáp ứng tăng sinh trong thực nghiệm in vitro của các cá nhân dung nạp sữa [27]. Một loại tế bào khác có vai trò quan trọng cho sự dung nạp đường miệng là tế bào nhánh CD103+ ở loài gặm nhấm và các hạch trong mạc treo ở người mà biểu lộ mức cao enzyme RALDH2 (retinal dehydrogenase 2), là men chuyển retinal thành axit retinoic. Axit retinoic xuất phát từ các tế bào nhánh CD103+ quyết định hoạt động của môi trường ruột và hoạt động điều hoà của tế bào T đáp ứng. Các tế bào nhánh CD103+ cũng hỗ trợ sự phát triển tế bào Treg từ các tế bào không có hoạt tính cũng như qua indoleamine 2, 3-dioxygenase và sự tiết yếu tố chuyển dạng tăng trưởng β (TGF-β) [29 32]. 8 Nowak-Węgrzyn/Chatchatee

3 Bảng 1. Các yếu tố nguy cơ do di truyền và môi trường đối với dị ứng thực phẩm Loại Di truyền 1 Tiền sử gia đình, nghiên cứu các cặp sinh đôi Các biến thể di truyền ở cụm HLA-DQ (HLA-DQB1*02 và DQB1*06:03P) Đột biến mất chức năng ở gien filaggrin Biến thể thường gặp rs ở gien filaggrin Interleukin-10 đa kiểu hình 1082G/A STAT6 đa kiểu hình Kiểu gien GG của cụm STAT6 đa kiểu hình rs Khiếm khuyết ở FOXP3 Biểu lộ FOXP3 mrna Di truyền biểu sinh 1 Các đường truyền tính hiệu MAPK của tế bào T CD4+ khác nhau ở kiểu methyl hoá DNA Mức methyl hoá thấp ở các điểm FOXP3 CpG Các mức methyl hoá của các điểm liên quan hai cụm đầu SNPs và CpG ở các gien HLA-DQB1 và HLA-DRB1 Ảnh hưởng đối với nguy cơ dị ứng thực phẩm Tăng nguy cơ 2 10 lần Tăng nguy cơ dị ứng đậu phộng Tăng nguy cơ bệnh chàm và dị ứng đậu phộng ở trẻ con Ở Nhật: có liên hệ với tăng nguy cơ mẫn cảm IgE từ thực phẩm Tăng nguy cơ dị ứng sữa bò ở trẻ Braxin Tăng nguy cơ dị ứng đậu Liên hệ đáng kể đối với sự duy trì lâu dài của dị ứng sữa bò hơn các trạng thái kiểu gien AA + AG Liên hệ với IPEX và dị ứng thực phẩm Liên hệ với bệnh suyễn và dị ứng thực phẩm Tăng nguy cơ dị ứng thực phẩm liên quan điều hoà IgE ở trẻ con Liên hệ với tăng chức năng tế bào T reg kích hoạt bởi kháng nguyên Tăng nguy cơ dị ứng thực phẩm Môi trường Điều trị với ức chế bơm proton Chế độ ăn ít chất xơ Các thay đổi ở hệ vi sinh Sinh mổ Thiếu tiếp xúc với vi sinh (bao gồm nhiễm Helicobacter pylori) trong giai đoạn đầu đời Tăng nguy cơ mẫn cảm IgE đối với thực phẩm do tăng ph và rối loại tiêu hoá các chất đạm Ảnh hưởng đến các lợi khuẩn cộng sinh, thay đổi thành phần chuyển hoá của vi khuẩn (như các axit béo chuỗi ngắn) có vai trò quan trọng cho việc duy trì sự nguyên vẹn niêm mạc và hỗ trợ sự dung nạp ở miệng bởi các ảnh hưởng di truyền biểu sinh với tế bào T reg Các thay đổi trong môi trường thực nghiệm in vitro ở hệ khuẩn ruột có thể thay đổi các thụ thể phát tín hiệu và sự nguyên vẹn của các tế bào biểu mô đường ruột ở các trẻ có dị ứng thực phẩm CMA, dị ứng sữa bò; IPEX, hội chứng bệnh lý ruột đa tuyến nội tiết rối loạn điều hoà miễn dịch liên quan nhiễm sắc thể X; MAPK, protein kinases hoạt hóa mitogen. 1 Tổng hợp bởi tác giả Li và cộng sự [11]. Sự mẫn cảm gây dị ứng Dị ứng thực phẩm phát sinh khi sự dung nạp ở miệng không thể phát triển trong giai đoạn đầu đời hoặc bị xáo trộn trong giai đoạn sau. Sự mẫn cảm gây dị ứng liên hệ tới các sự kiện khi mà sau lần tiếp xúc đầu tiên với kháng nguyên, sự biểu hiện các tế bào trình diện kháng nguyên dẫn đến phản ứng miễn dịch đặc hiệu kháng nguyên, bao gồm sự tổng hợp tế bào lymphô T đặc hiệu kháng nguyên và tạo ra các kháng thể IgE đặc hiệu kháng nguyên bởi các tế bào trong huyết tương và sau đó gắn với các thụ thể có ái lực cao trên bề mặt đại bào và tế bào ái kiềm. Sự tiếp xúc ban đầu với các dị ứng nguyên trong thực phẩm xảy ra chủ yếu qua đường tiêu hoá hoặc ở da. Sự tiếp xúc ban đầu và sự mẫn cảm sau đó với dị ứng nguyên từ thực phẩm có thể xảy ra ở các giai đoạn khác nhau trước và sau sinh. Sự tiếp xúc ban đầu với các dị ứng nguyên có thể xảy ra trước sinh [33 35]. Môi trường miễn dịch của nhau thai đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển hệ thống miễn dịch của phôi. Một nghiên cứu gần đây kiểm tra ảnh hưởng của việc tiếp xúc dị ứng nguyên trong thực nghiệm ở nhau thai người cho thấy ở các bà mẹ có dị ứng nhưng không có cơ địa dị ứng do di truyền một nhóm các cytokine/chemokine khác biệt với tăng tiết IL-6 và TNF-α ở các mẹ có cơ địa dị ứng do dị ứng nguyên trong nhau [36 38]. Tuy nhiên, sự điều chỉnh chế độ ăn của mẹ trong lúc mang thai không ảnh hưởng đến sự phát triển dị ứng thực phẩm ở các trẻ nhũ nhi trong giai đoạn sau được thấy trong các nghiên cứu phân tích can thiệp đa phương pháp khi theo dõi các trẻ đến 10 tuổi [39]. Mechanisms of Tolerance Induction 9

4 Bảng 2. Chứng cứ ủng hộ vai trò chủ chốt của tế bào lymphô T điều hoà trong sự dung nạp ở miệng Kiểu gien tế bào T reg Cơ chế tác động Hậu quả của khiếm khuyết Các tế bào T reg FOXP3+; trong lớp niêm mạc của ruột, chúng chiếm số lượng cao hơn: hơn 30% các tế bào T CD4+ trong lớp niêm mạc của đại tràng và khoảng 20% trong lớp niêm mạc của ruột non Các tế bào Th3 CD4+ CD25 Foxp3 và biểu lộ tiềm tàng có liên quan peptit Góp phần biểu lộ CTLA4, các yếu tố đồng kích thích tế bào T, IL-10, TGF-β, và IL-35. Ức chế tế bào T không hoạt động để duy trì sự dung nạp miễn dịch đối với các thành phần trong chế độ ăn và hệ khuẩn ruột. Kiểm soát sự phát triển của các nhóm tế bào T giúp đỡ T FH ở các nang tuyến Ức chế điều hoà bệnh lý miễn dịch của các tế bào T effector [22] Ảnh hưởng ức chế của các tế bào Th3 phụ thuộc vào TGF-β [93, 94] Các tế bào hỗ trợ sự phát triển của các tế bào it reg qua sự tiết TGF-β [23] Chuột có số lượng hoặc hoạt động ức chế của tế bào T reg ở đại tràng thấp hơn thì dễ bị nhiễm trùng và tổn thương niêm mạc hơn. Sự suy yếu tế bào T reg điều hoà kích hoạt bởi Foxp3+ dẫn đến giảm sự dung nạp đường miệng ở chuột. Thiếu tế bào T Foxp3+ dẫn đến bệnh đường ruột, chàm, và tăng IgE ở cả chuột và người (hội chứng IPEX) [24 26] IPEX, hội chứng bệnh lý đường ruột liên quan nhiều tuyến nội tiết gây rối loạn điều hoà miễn dịch liên quan nhiễm sắc thể X. Sự hiện diện của dị ứng nguyên thực phẩm trong sữa mẹ có thể kích hoạt sự mẫn cảm ở trẻ nhũ nhi [40, 41]. Trong nhiều năm, các hướng dẫn đã khuyến cáo việc tránh dùng đậu phộng và các loại đậu trong 3 năm đầu đời và một số hướng dẫn cũng bao gồm việc tránh dùng trong thai kì (Uỷ ban AAP về Dinh dưỡng, 2000). Các khuyến cáo này đã được điều chỉnh sau khi một số nghiên cứu thất bại trong việc biễu diễn được mối tương quan giữa chế độ ăn của mẹ và sự phát triển bệnh dị ứng [42]. Ngược lại với các khuyến cáo trong quá khứ, các nghiên cứu gần đây đã cho thấy hiệu quả bảo vệ của việc tiêu thụ lượng lớn dị ứng nguyên trong thai kì [43]. Việc tiêu thụ lượng lớn đậu phộng và các loại đậu trong thai kì được thấy có liên quan với tỉ lệ dị ứng nguyên thực phẩm thấp ở trẻ em [44]. Một nghiên cứu khảo sát mối liên hệ giữa việc mẹ tiêu thụ các dị ứng nguyên thường gặp ở trẻ nhỏ lúc mang thai và kết quả ở giai đoạn thơ ấu về bệnh dị ứng và bệnh hen suyễn đã cho thấy giảm tỉ lệ mới mắc của bệnh hen suyễn và bệnh dị ứng cho thấy giảm tỉ lệ mới mắc bệnh hen suyễn và dị ứng lúc 8 tuổi ở các trẻ có mẹ tiêu thụ lượng lớn đậu phộng, sữa và bột mì trong giai đoạn đầu của thai kì [45]. Có vẻ như các con đường mẫn cảm khác như tiếp xúc qua da là yếu tố chính trong sự phát sinh dị ứng thực phẩm. Một mối liên hệ rõ ràng đã được thấy giữa viêm da dị ứng khởi phát sớm và sự phát triển các kiểu dị ứng thực phẩm [46]. Sự tổn thương hàng rào bảo vệ da dẫn đến tăng di chuyển các kháng nguyên xuyên da và sau đó dẫn đến sự mẫn cảm. Các trẻ có viêm da dị ứng mức nặng có sử dụng các sản phẩm chăm sóc da chứa dầu đậu phộng cho thấy tỉ lệ mẫn cảm với đậu phộng cao hơn, điều này ủng hộ giả thuyết về sự mẫn cảm xuyên da [46]. Ở 50% các trẻ có viêm da dị ứng mức trung bình nặng có đột biến filaggrin mất chức năng và cũng thấy tăng mẫn cảm với đậu phộng [10]. Điều này cũng được thấy trong các mô hình ở chuột: các con chuột thiếu hụt filaggrin cho thấy viêm da chủ yếu với Th17 và tính nhạy cảm với sự mẫn cảm ở thượng bì [47]. Ở các mô hình dị ứng trứng và đậu phộng của chuột, sự tiếp xúc của da với các loại thực phẩm này hỗ trợ sự phát triển mẫn cảm đặc IgE đối với ovalbumin và đậu phộng, trong khi sự tiếp xúc qua đường miệng hỗ trợ sự dung nạp đường miệng [20, 21]. Sự tiếp xúc ở da với các kháng nguyên từ thực phẩm kích hoạt sự tạo ra lymphopoietin chủ mô tuyến ức, sự hoạt hoá các bạch cầu ái kiềm sản xuất IL-4, sự tạo ra các cytokines Th2, và sự tích tụ đại bào trong ruột [52]. Các đột biến gien mã hoá các protein quyết định tính nguyên vẹn của hàng rào da, như filaggrin mã hóa FL, là các yếu tố nguy cơ độc lập với dị ứng đậu phộng [52]. Hình 1 mô tả các phản ứng miễn dịch khác nhau đối với chất đạm từ thực phẩm trong đường tiêu hoá và ở da. Sự mẫn cảm qua viêc tiêu thụ thực phẩm Viêc cho trẻ dùng các chất đạm từ thực phẩm trong sữa công thức cho nhũ nhi hoặc các thực phẩm ăn dặm dẫn đến sự thay đổi hệ khuẩn ruột của nhũ nhi, và sự chưa trưởng thành tương đối của đường tiêu hoá ở trẻ nhũ nhi có thể cho phép con đường lưu chuyển của các dị ứng nguyên ở dạng hay số lượng làm kích hoạt sự mẫn cảm gây dị ứng hơn là sự dung nạp (Bảng 3). 10 Ann Nutr Metab 2017;70(suppl 2):7 24 Nowak-Węgrzyn/Chatchatee

5 Lượng lớn đậu phộng được ăn vào Ruột Da Tiếp xúc liều thấp với đậu phộng từ da (như hôn, chạm, bụi trong nhà) Các enzym tiêu hoá có ph thấp Các chất đạm được phân cắt 1 phần Các peptit có tính dị ứng thấp Không tiêu thụ Chất đạm đậu phộng nguyên vẹn Viêm da dị ứng Da khoẻ mạnh S. aureus SEB25 Lợi khuẩn cộng sinh Hệ khuẩn ruột Chất xơ trong chế độ ăn Tế bào T CD4 + IL-10 SCFA Butyrate GPR109A DC Langerhans DC CD86 IL-4 IL-4 IL-13 IL-6 IL-22 TSLP Filaggrin IL-31 IL-13 Dermal DC Hàng rào da nguyên vẹn Không xâm nhập chất đạm từ đậu phộng TGF IL-2 T reg Hạch mạc treo T H 2 Không đáp ứng miễn dịch B cell IgG IgA Dung nạp qua miệng IL-4 B cell Hạch bạch huyếtở da IgE Dị ứng đậu phộng với đậu phộng Hình 1. Các đáp ứng miễn dịch khác nhau ở ruột (dung nạp đường miệng) và da (mẫn cảm IgE và dị ứng thực phẩm) ví dụ với dị ứng đậu phộng. Nguồn: Nowak-Wegrzyn và cộng sự [98]. Một con đường khác của sự mẫn cảm gây dị ứng có thể là qua đường không khí, được thấy trong môi trường làm việc (như ngành công nghệ thực phẩm) với sự tiếp xúc các chất đạm trong thức ăn trong thể khí như bột mì và trứng [53]. Thêm nữa, các phản ứng toàn thân khi ăn trứng có thể xảy ra ở người trưởng thành đã tiếp xúc với chất tiết từ chim kiểng qua đường hít do sự hiện diện của các kháng nguyên phản ứng chéo, là alphalivetin có cả trong các chất tiết và lòng đỏ trứng [54]. Việc mẫn cảm tiên phát qua đường khí vẫn còn cần được xác định xem có xảy ra với trẻ nhũ nhi có trào ngược dạ dày thực quản qua các chất hít vi thể từ dịch dạ dày hay không. Kích hoạt sự Dung nạp để Phòng ngừa Dị ứng Thực phẩm Không có sự đồng thuận về việc dị ứng thực phẩm có thể được phòng ngừa được không và thời gian tối ưu bú mẹ hoàn toàn là bao lâu cũng như thời điểm khởi đầu sữa công thức nuôi dưỡng bổ sung và sự giới thiệu thức ăn dạng đặc. Bú sữa mẹ Sữa mẹ có nhiều phân tử có hoạt tính sinh học liên quan với sự tăng trưởng của nhũ nhi, điều hoà chủ động hệ miễn dịch và hệ vi sinh ruột, cân bằng miễn dịch thụ động, và ảnh hưởng tích cực đến sự phát triển nhận Mechanisms of Tolerance Induction Ann Nutr Metab 2017;70(suppl 2):

6 Bảng 3. Các cơ chế hạn chế đường vào của các kháng nguyên từ thực phẩm được tiêu thụ đối với hệ miễn dịch và diễn tiến kết quả của sự phát triển chưa trưởng thành của nhũ nhi Cơ chế Thể chất Các kháng nguyên tiêu thụ thâm nhập và bị ứ lại Lớp nhầy phủ ruột non (glycocalyx) Thành phần màng vi nhung mao ruột non Nhu động ruột Các enzym Cắt nhỏ các kháng nguyên được tiêu thụ Axit dạ dày và các pepsins Các men của tuỵ Các men của ruột non Hoạt động lysozyme của biểu mô ruột Miễn dịch Các kháng nguyên tiêu thụ thâm nhập và bị ứ lại Các s-iga đặc hiệu kháng nguyên trong lòng ruột Các kháng nguyên tinh chất xâm nhập vào hàng rào hê tiêu hóa Các IgA và IgG đặc hiệu kháng nguyên Hệ lưới nội mô Tố chất phát triển dị ứng thực phẩm ở trẻ sơ sinh, nhũ nhi và trẻ nhỏ Thay đổi kháng nguyên được gắn và xuyên qua tế bào biểu mô niêm mạc do sự không trưởng thành của màng vi nhung mao ruột ở trẻ nhũ nhi Sự tạo ra axit ở màng đáy thấp trong 1 tháng đầu đời và hoạt động tiêu đạm của ruột non thì không trưởng thành cho đến 1 tuổi Các sơ sinh thiếu IgA và IgM trong các tuyến ngoại tiết và s-iga trong nước bọt không hiện diện lúc sinh và vẫn ở mức thấp trong các tháng đầu đời Hệ miễn dịch dịch thể chưa trưởng thành và có hàm lượng kháng thể trong máu ở mức thấp thức và chuyển hoá [55]. Sữa mẹ có các yếu tố thuận lợi cho tăng trưởng của ruột (các yếu tố tăng trưởng biểu mô, yếu tố tăng trưởng insulin, và TGF-β), có khả năng kích hoạt chủ động sự hình thành nhung mao và mào ruột, giảm tính thấm của ruột trong tuần đầu đời. Hơn nữa, lactoferrin và vitamin A trong sữa mẹ có thể ảnh hưởng đến hàng rào bảo vệ trong ruột của trẻ sơ sinh. Các đường oligosaccharide trong sữa mẹ điều hoà ức chế sự biểu lộ CD14 trong các tế bào ruột ở người, và các yếu tố tăng trưởng biểu bì ức chế sự phát tín hiện TLR4, dẫn đến sự tăng hiện tượng viêm gây ra bởi các lipopolysaccharide [56]. Sữa mẹ được nghĩ là góp phần cho sự đa dạng hệ vi sinh ruột của trẻ sơ sinh qua các IgA của mẹ. Một vài nghiên cứu đã cung cấp bằng chứng cho việc sữa mẹ chứa vi khuẩn, khoảng CFU/mL, gợi ý rằng hệ khuẩn trong sữa mẹ có thể cung cấp một nguồn vi khuẩn cộng sinh cho ruột của nhũ nhi. Chất đạm từ thực phẩm di chuyển qua sữa mẹ trong lần tiếp xúc đầu tiên của nhũ nhi với thực phẩm. Trong mô hình ở chuột, các con chuột tiếp xúc với lượng nanogram chất kháng nguyên từ ovalbumin trong trứng qua sữa mẹ được bảo vệ khỏi bệnh dị ứng ở đường thở kích hoạt bởi ovalbumin và TGF-β từ sữa mẹ đóng vai trò quan trọng cho sự kích hoạt sự dung nạp, gợi ý rằng tính đa dạng của các kháng nguyên trong sữa mẹ, TGFβ, và immunoglobulin đặc hiệu kháng nguyên có thể góp phần cho tính không đồng nhất trong các kết quả phòng ngừa dị ứng bởi bú sữa mẹ. Sự hiện diện của đậu phộng trong khẩu phần ăn của mẹ có liên hệ với việc giảm nguy cơ dị ứng thực phẩm trong thế hệ con ở cả người và chuột [41, 45, 57]. Tập hợp lại, hiện tại chưa có bằng chứng thống nhất cho việc bú mẹ bảo vệ khỏi sự phát sinh dị ứng thực phẩm, có thể phản ảnh các yếu tố môi trường có ảnh hưởng đến thành phần các chất trong sữa mẹ. Việc cung cấp cho mẹ lợi khuẩn và/hoặc vitamin A vẫn cần được xác minh xem có thể cải thiện các khả năng tạo nên sự dung nạp chủ động trước của sữa mẹ [58, 59]. Hiện tại, có ý kiến đồng thuận chung cho việc bú mẹ ít nhất 6 tháng nên được ủng hộ theo quan điểm các ích lợi về dinh dưỡng và miễn dịch của sữa mẹ đã được biết và công nhận [60]. Sữa công thức cho Nhũ nhi Khi cân nhắc việc các chất đạm còn nguyên trong thực phẩm có tính sinh dị ứng cao nhất và hiệu quả giảm tính dị ứng của các sữa công thức cho nhũ nhi trong việc quản lý chế độ ăn của các trường hợp dị ứng sữa bò đã được xác định, nhiều loại sữa công thức thủy phân từ đạm trong sữa bò đã được khảo sát về sự phòng 12 Ann Nutr Metab 2017;70(suppl 2):7 24 Nowak-Węgrzyn/Chatchatee

7 ngừa dị ứng thực phẩm và bệnh dị ứng do cơ địa. Giả thuyết được đặt ra cho các loại đạm được thủy phân một phần (các peptit có nguồn gốc từ whey hoặc casein có trọng lượng phân tử khác nhau) sẽ dẫn đến việc kích hoạt dự dung nạp đường miệng tốt hơn trong bối cảnh hệ tiêu hoá và miễn dịch chưa phát triển hoàn chỉnh, so với sữa công thức từ đạm sữa bò còn nguyên. Một thử nghiệm lâm sàng lớn và hầu như chặt chẽ nhất để khảo sát hiệu quả phòng ngừa của các loại sữa công thức nuôi dưỡng nhũ nhi, nghiên cứu GINI Nghiên cứu Can thiệp Dinh dưỡng cho Nhũ nhi nước Đức đã báo cáo rằng các trẻ được nuôi với sữa công thức thủy phân tuyệt đối có casein (EHCF) trong 4 tháng đầu đời đã giảm tỉ lệ bệnh Viêm da dị ứng (AD) lúc 1 tuổi so với sữa công thức từ sữa bò [61]. Nuôi dưỡng với sữa công thức thủy phân một phần có đạm whey hoặc EHCF thì có liên quan với việc giảm tỉ lệ VIÊM DA DỊ ỨNG nhưng không liên quan hen suyễn hoặc viêm mũi dị ứng lúc 3, 6, 10, và 15 tuổi so với khi nuôi bằng sữa công thức từ sữa bò [62 65]. Tuy nhiên, một phân tích gộp bao gồm 37 thử nghiệm can thiệp hợp tiêu chuẩn với hơn người tham gia đã kết luận rằng không có chứng cứ nhất quán về sữa công thức thủy phân triệt để hay một phần có giảm kết quả về dị ứng ở nhũ nhi có nguy cơ cao [66]. Một hạn chế của phân tích gộp này là việc so sánh các nghiên cứu sử dụng những sữa công thức thủy phân khác nhau trong mỗi nhóm. Cách tiếp cận này được nghi vấn vì các hiệu quả sinh học khác nhau của các chất thủy phân khác nhau thì không chỉ dựa vào sự phân bố của phân tử khối, nhưng cũng dựa vào đặc tính của các peptit và các kiểu phân đoạn. Một nghiên cứu tiền cứu một trung tâm quy mô lớn ở Israel đã kiểm tra tỉ lệ hiện mắc của dị ứng sữa bò trẻ nhũ nhi được theo dõi trong 2 năm [67]. Các đạm sữa bò được cho các trẻ nhũ nhi khoẻ mạnh ở độ tuổi trung bình là 61,6 ± 92,5 ngày và các trẻ nhũ nhi có dị ứng sữa bò do IgE điều hoà lúc 116,1 ± 64,9 ngày. Tỉ số chênh (OR) cho sự phát sinh dị ứng sữa bò là 19,3 (khoảng tin cậy 95% [KTC] là 6,0 62,1) giữa các trẻ nhũ nhi tiếp xúc với đạm sữa bò trễ hơn 15 ngày so với các trẻ tiếp xúc trong 14 ngày đầu đời, Các kết quả này gợi ý rằng sự tiếp xúc sớm với đạm sữa bò có thể có tính bảo vệ đối với sự phát triển tình trạng dị ứng sữa bò [67]. Thời điểm cho dùng Chất đạm Ngoại sinh từ Thực phẩm Điều đã từng được thừa nhận là việc tránh các thức ăn có tính dị ứng và việc bắt đầu trễ trong chế độ ăn có thể phòng ngừa dị ứng bằng cách tránh cái gọi là cửa sổ nhạy cảm sinh lý liên quan với hệ tiêu hoá và miễn dịch đang phát triển chưa trưởng thành (Bảng 3). Tuy nhiên, việc áp dụng các hướng dẫn dựa vào ý kiến của chuyên gia này thì đã song hành với việc tăng đáng kể tỉ lệ hiện mắc dị ứng đậu phộng trong các cộng đồng gọi là có lối sống phương Tây, như Hoa Kỳ, Anh, Úc và Tây Âu [2]. Các nghiên cứu tiếp theo sau đã xác định nguy cơ dị ứng thì cao nhất ở các trẻ nhũ nhi có bệnh chàm nặng, là các trẻ có dị ứng trong filaggrin dẫn đến kết quả là chức năng hàng rào bảo vệ da bị khiếm khuyết, và ở các trẻ không ăn đậu phộng nhưng có tiếp xúc với đậu phộng vương trong bụi nhà. Hơn nữa, tỉ lệ hiện mắc của dị ứng đậu phộng thì cao hơn 10 lần trong các trẻ người Do Thái sống ở Anh so với các trẻ ở Israel với cùng nguồn gốc tổ tiên [68]. Ở Israel, thức ăn chứa đậu phộng thường được giới thiệu khi nhũ nhi khoảng 7 tháng tuổi và được tiêu thụ với lượng đáng kể, trong khi các trẻ ở Anh thì thông thường không tiêu thụ bất kỳ thực phẩm chứa đậu phộng nào trong năm đầu đời [68]. Các kết quả được quan sát thấy này khuyến khích một số thử nghiệm lâm sàng khảo sát việc bắt đầu giới thiệu sớm thức ăn rắn cho phòng ngừa dị ứng thực phẩm [4]. Đậu phộng Một thử nghiệm lâm sàng nổi bât (Học tâp Về Dị ứng Đậu phộng Sớm LEAP) phân nhóm ngẫu nhiên 640 nhũ nhi trong độ tuổi 4 đến 11 tháng có bệnh chàm nặng, dị ứng trứng hoặc cả hai (được cân nhắc nguy cơ cao cho dị ứng đậu phộng) tiêu thụ hoặc tránh ăn đậu phộng cho đến 60 tháng tuổi (Bảng 4) [48]. Việc cho dùng sớm đậu phộng cách nghiêm túc (toàn bô khoảng 81%) giảm sự phát sinh dị ứng đậu phộng ở các trẻ có nguy cơ bị dị ứng cao. Việc ăn đậu phộng sớm qua miệng kích hoạt sự dung nạp đường miệng xảy ra trước khi có sự mẫn cảm do IgE có thể có đối với đậu phộng qua sự xáo trộn hàng rào bảo vệ da. Cân nhắc hiệu quả bảo vệ mạnh của can thiệp này và phạm vi thử nghiệm lâm sàng, một bản phụ lục của hướng dẫn NIAID 2010 cho chẩn đoán và điều trị dị ứng thực phẩm đã được xuất bản năm 2017 [69]. Các hướng dẫn khuyến cáo việc bắt đầu sớm thức ăn có đậu phộng ở dạng thức phù hợp theo tuổi đối với nhũ nhi có nguy cơ (bệnh chàm nặng, dị ứng trứng, hoặc cả hai) có lẽ trong lúc bú mẹ, bắt đầu từ 4-6 tháng. Tài liệu đã đưa ra khuyến cáo thực hành về việc giới thiệu đậu phộng an toàn cho nhũ nhi như vậy. Ngoài ra, các hướng dẫn khuyến cáo việc giới thiệu đậu phộng cho nhũ nhi có bệnh chàm mức độ nhẹ đến trung bình vào khoảng 6 tháng tuổi. Cho các nhũ nhi không có bệnh chàm hay dị ứng thực phẩm nào, việc giới thiệu đậu phộng cách tự do vào thực đơn, cùng với thức ăn dạng rắn khác mà phù hợp với độ tuổi, theo sự ưa thích của từng gia đình thì được khuyến cáo. Mechanisms of Tolerance Induction 13

8 Bảng 4: Các thử nghiệm lâm sàng về giới thiệu sớm dị ứng nguyên từ thực phẩm Tên nghiên cứu; tác giả [Tham khảo] (năm); nước; thực phẩm Dân số mục tiêu Thiết kế Số mẫu Kết quả chính Kết quả Phản ứng/ nguy cơ khi giới thiệu sớm Đậu phộng Tìm hiểu về Dị ứng Đậu phộng Sớm (LEAP); Du Toit và cs [48] (2015); Anh; đậu phộng Nguy cơ cao (trẻ nhũ nhi có bệnh chàm mức trung bình/nặng và/hoặc dị ứng trứng) RCT nhãn mở n = 640 (530: SPT âm tính, 98: SPT 1-4 mm) tham gia lúc 4-11 tháng Tiêu thụ đậu phộng hoặc tránh tiêu thụ cho đến 60 tháng Dị ứng đậu phộng lúc 60 tháng được xác định bởi OFC Dị ứng đậu phộng trong nhóm tránh dùng so với có tiêu thụ Nhóm SPT âm tính: ITT: 13,7 so với 1,9% (KTC 95%: 3,4 20,3; p < 0,001) Giảm tương đối trong nhóm tiêu thụ: 86,1% PP: 13,9 so với 0,4% (p < 0,001) Nhóm SPT dương tính ITT: 35,3 so với 10,6% (KTC 95%: 4,9 43,3; p = 0,004) Giảm tương đối trong nhóm tiêu thụ: 70,0% PP: 34,0 so với 0,0% (p < 0.001) Không có sự khác biệt đáng kể về tỉ lệ nhập viện hoặc các tai biến nghiêm trọng Duy trì sự Dung nạp đường Miệng với Đậu phộng (LEAP-On); Du Toit và cộng sự [49] (2015); UK; đậu phộng Nguy cơ cao (trẻ nhũ nhi có chàm và/hoặc dị ứng trứng mức trung bình/ nặng) (Các trẻ tham gia nghiên cứu LEAP) RCT nhãn mở n = 556 từ nghiên cứu LEAP Sự tránh dùng đậu phộng trong 12 tháng Dị ứng đậu phộng được xác định bởi OFC sau 12 tháng tránh dùng đậu phộng Tỉ lệ dị ứng đậu phộng sau 12 tháng tránh dùng đậu phộng ở nhóm tránh dùng đậu phộng so với nhóm có dùng đậu phộng trong nghiên cứu LEAP: ITT: 18,6 so với 4,8% (p < 0,001) PP: 19,2 so với 2,1% (p < 0,001) Đậu phộng, trứng gà, sữa bò, cá thịt trắng, lúa mì, mè Điều tra về Sự dung nạp (EAT); Perkin và cộng sự [50] (2016); UK; sữa bò, trứng gà, đậu phộng, cá tuyết. mè, lúa mì Dân số chung (bú mẹ tuyệt đối) RCT nhãn mở n = 1,303 Tham gia lúc 3 tháng tuổi Tiêu thụ 6 loại thực phẩm có tính gây dị ứng so với bú mẹ tuyệt đối cho đến 6 tháng tuổi Dị ứng thực phẩm do IgE điều hoà được xác định bởi OFC đối với bất kỳ loại nào trong 6 loại thực phẩm gây dị ứng lúc 1-3 tuổi Dị ứng thực phẩm trong nhóm tiếp xúc sớm so với nhóm thông thường ITT: 5,6 so với 7,1% RR 0,80 (95% CI 0,51 1,25; p = 0,32) Dị ứng đậu phộng: 1,2 so với 2,5% (p = 0,11). Dị ứng trứng: 3,7 so với 5,4% (p = 0,17) PP: 2,4 so với 7,3% (p = 0.01) RR 0,33 (KTC 95%: 0,13 0,83; p = 0,01) Dị ứng đậu phộng: 0 so với 2,5% (p = 0,003) Dị ứng trứng: 1,4 so với 5,5% (p = 0,009) Không trường hợp nào có quá mẫn với sự tiếp xúc thức ăn trong gia đình trong nhóm được tiếp xúc sớm Trứng Các loại đậu và sức khoẻ (HealthNuts); Koplin và cộng sự [70] (2010); Úc; trứng gà Dân số chung Nghiên cứu cắt ngang trong cộng đồng n = 2,589 Tham gia lúc tháng tuổi Dị ứng trứng được xác định bởi OFC hoặc báo cáo của cha mẹ về phản ứng cụ thể với trứng Dị ứng trứng ở trẻ nhũ nhi được bắt đầu tiếp xúc lúc 4-6 tháng so với trễ hơn (phân nhóm theo tuổi được bắt đầu tiếp xúc): 7-9 tháng aor 1,3 (KTC 95%: 0,8 2,1); tháng: aor 1,6 (KTC 95%: 1,0 2,6); >12 tháng: aor 3,4 (KTC 95%: 1,8 6,5) (p < 0,001) Dị ứng trứng và loại trứng được bắt đầu tiếp xúc lúc 4 6 tháng: nấu so với nướng OR 0,2 (KTC 95%: 0,06 0,71; p = 0,012) 14 Nowak-Węgrzyn/Chatchatee

9 Bảng 4: (tiếp theo) Tên nghiên cứu; tác giả [Tham khảo] (năm); nước; thực phẩm Dân số mục tiêu Thiết kế Số mẫu Kết quả chính Kết quả Phản ứng/ nguy cơ khi giới thiệu sớm Thời điểm khởi đầu Thức ăn rắn trong Nghiên cứu về Dị ứng (STAR); Palmer và cs. [71] (2013); Úc; trứng gà Nguy cơ cao (trẻ nhũ nhi có bệnh chàm mức trung bình/nặng, SCORAD 15) RCT, đối chứng với nhóm giả dược n = 86 Tham gia lúc 4 tháng tuổi Tiêu thụ bột nghiền từ trứng hoặc giả dược cho đến 8 tháng tuổi Dị ứng trứng do IgE điều hoà lúc 12 tháng tuổi được xác định dương tính bởi OFC và SPT dương tính với trứng Dị ứng trứng do IgE điều hoà trong nhóm có dùng trứng so với nhóm giả dược: 33 so với 51% RR 0,65 (KTC 95%: 0,38 1,11; p = 0,11) 31% trẻ nhũ nhi được phân nhóm ngẫu nhiên có dùng trứng thì có phản ứng dị ứng với bột nghiền từ trứng nên ngưng dùng bột nghiền từ trứng Thời gian Khởi đầu Đạm từ Trứng (STEP); Palmer và cs. [72] (2016); Úc; trứng gà Trẻ của mẹ có cơ địa dị ứng nhưng không mắc bệnh chàm RCT, đối chứng với giả dược n = 820 Tham gia lúc 4-6 tháng tuổi Tiêu thụ bột nghiền từ trứng hoặc giả dược cho đến 10 tháng tuổi Dị ứng trứng do IgE điều hoà lúc 12 tháng tuổi được xác định bởi OFC và dương tính SPT với trứng Dị ứng trứng do IgE điều hoà trong nhóm dùng trứng và nhóm giả dược ITT: 7,0 so với 10,3%; arr 0,75 (KTC 95%: 0,48 1,17; p =0,20); PP: 3,0 so với 9,9%; arr 0,32 (KTC 95%: 0,16 0,65; p =0,002) Không có phản ứng quá mẫn đối với bột từ nguyên quả trứng được tiệt trùng lúc bắt đầu giới thiệu. 3 trẻ nhũ nhi (2 trẻ trong nhóm dùng trứng) có phản ứng quá mẫn sau khi dùng thử Phòng ngừa Dị ứng Trứng gà (HEAP); Bellach và cs. [73] 2016); Đức; trứng gà Dân số chung (không mẫn cảm, sige trứng <0.35 kua/l) RCT, đối chứng với giả dược n = 383 Tham gia lúc 4-6 tháng Tiêu thụ bột từ phần trắng trứng hoặc giả dược cho đến 12 tháng tuổi Kết quả chính: mẫn cảm với trứng gà đến 12 tháng tuổi Kết quả phụ: dị ứng trứng gà Mẫn cảm với trứng gà trong nhóm chủ động so với nhóm giả dược ITT hiệu chỉnh : 5,6 so với 2,6% (RR 2,20; KTC 95%: 0,68 7,14; p = 0,24) PP: 4,8 so với 2,6% (RR 1,84; KTC 95%: 0,53 6,37; p = 0,35) Dị ứng trứng gà (kết quả phụ) trong nhóm chủ động so với nhóm giả dược ITT: 2,1 so với 0,6% (RR 3,30; KTC 95%: 0,35 31,32; p = 0,35) PP: 0 so với 0,7% (p = 1,0) Phản ứng được báo cáo với bột dùng trong nghiên cứu trong nhóm chủ động so với nhóm giả dược: 7,1 so với 0,5% (p = 0,001) DBPCFC dương tính trong 3/4 trong nhóm chủ động (1 FPIES) Thử nghiệm Đối phó với Dị ứng Trứng (BEAT); Wei-Liang Tan và cs. [74] (2016); Úc; trứng gà Trẻ nhũ nhi nguy cơ cao có ít nhất một người thân trực hệ có bệnh dị ứng và SPT với phần trắng của trứng <2 mm RCT, đối chứng giả dược n = 319 Tham gia lúc 4 tháng tuổi Tiêu thụ bột nghiền từ nguyên trứng hoặc giả dược cho đến 8 tháng tuổi Mẫn cảm với trứng với SPTs lúc 12 tháng tuổi Mẫn cảm với trứng lúc 12 tháng tuổi trong nhóm dùng trứng so với nhóm giả dược FAS: 10,7 so với 20,5% OR 0,46 (KTC 95%: 0,22 0,95; p = 0.03) Giảm nguy cơ tương đối: 48% (KTC 95%: 3 72%) Giảm nguy cơ tuyệt đối: 9.8% (KTC 95%: 8,2 18,9%) NNT = 11 (KTC 95%: 6 122) PP: OR 0,24 (KTC 95%: 0,09 0,61; p = 0,0015) Có thể có dị ứng trứng trong nhóm có dùng trứng so với nhóm giả dược 6,2 so với 10,5%; p = 0,20 Không phản ứng bất lợi kiểu FPIES xảy ra ở 1 trẻ nhũ nhi trong nhóm giả dược (bột gạo) Mechanisms of Tolerance Induction 15

10 Bảng 4: (tiếp theo) Tên nghiên cứu; tác giả [Tham khảo] (năm); nước; thực phẩm Dân số mục tiêu Thiết kế Số mẫu Kết quả chính Kết quả Phản ứng/ nguy cơ khi giới thiệu sớm Phòng ngừa Dị ứng Trứng với Lượng Tiêu thụ Rất nhỏ (PETIT); Natsume và cs. [75] (2016); Nhật; trứng gà Nguy cơ cao (trẻ nhũ nhi có viêm da cơ địa) RCT, đối chứng giả dược n = 147 Tham gia lúc 4 5 tháng tuổi Tiêu thụ bột nghiền từ trứng hoặc giả dược từ 6 đến 12 tháng tuổi Bột trứng liều tăng dần theo cách tiếp cận 2 bước Dị ứng trứng được xác định bởi OFC lúc 12 tháng tuổi Nghiên cứu được kết thúc sớ vì có sự khác biệt lớn khi phân tích trước Dị ứng trứng trong nhóm dùng trứng và nhóm giả dược Phân tích chính: 8 so với 38% Khác biệt nguy cơ 29,4% (KTC 95%: 15,3 43,4) NNT 3,40 (2,30 6,52) Tỉ số nguy cơ 0,221 (0,090 0,543; p = 0,0001) PP: 4 so với 38% Khác biệt nguy cơ 33,7% (KTC 95%: 19,0 48,3) Tỉ số nguy cơ 0,114 (0,028 0,464; p < 0,0001) NNT 2,97 (2,07 5,27) Giảm tương đối: 89% No acute reaction after first intake of the trial powder No difference in reported reaction at home RCT (randomized controlled trial) thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng; SPT (skin prick test) nghiệm pháp khảy da; OFC (oral food challenge) thử thách với thức ăn đường miệng; ITT (intention to treat analysis) phân tích tỉ lệ dự định điều trị; PP (per protocol analysis) phân tích theo liệu trình; RR (relative risk) nguy cơ tương đối; DBPCFC (double-blind placebo-controlled food challenge) thử thách với thức ăn có đối chứng giả dược mù đôi; FPIES (food protein-induced enterocolitis syndrome) hội chứng viêm ruột do chất đạm từ thức ăn; NNT (number needed to treat) số lượng cần điều trị; FAS (full analysis set) bộ phân tích toàn thể (FAS là bộ phân tích toàn thể mà hoàn toàn và rất gần với tỉ lệ ITT lý tưởng để đạt được dữ liệu của kết quả chính ở tất cả các đối tượng được phân bố ngẫu nhiên). Các loại thực phẩm Nguy cơ Cao (Đậu phộng, Trứng nấu chín, Sữa bò, Bột mì, Mè và cá tuyết) Một khái niệm tương tự đã được thử nghiệm trong nghiên cứu EAT để xem việc cho dùng sớm các thực phẩm có tính gây dị ứng trong chế độ ăn của nhũ nhi được nuôi bằng sữa mẹ sẽ giúp bảo vệ khỏi sự phát sinh dị ứng thực phẩm hay không [49]. Thử nghiệm EAT thu nhận nhũ nhi bú mẹ hoàn toàn từ dân số chung ở độ tuổi 3 tháng tuổi. Các trẻ được phân bố ngẫu nhiên vào nhóm cho dùng sớm với 6 loại thực phẩm có tính dị ứng (đậu phộng, trứng đã nấu, sữa bò, mè, cá tuyết và bột mì; cho nhóm cho dùng sớm) hoặc vào nhóm thực hành theo khuyến cáo hiện tại của Anh là bú mẹ hoàn toàn đến khoảng 6 tháng tuổi (nhóm cho dùng chuẩn). Kết quả đo lường chính là dị ứng thực phẩm đối với 1 hoặc nhiều hơn các loại trong 6 loại khi trẻ trong khoảng 1 đến 3 tuổi (bảng 4). Thử nghiệm không cho thấy hiệu quả của việc cho dùng sớm các thực phẩm có tính gây dị ứng đối với phân tích ý định điều trị. Phân tích thêm theo phác đồ đưa đến câu hỏi liệu việc phòng ngừa dị ứng thực phẩm bằng cách cho dùng sớm nhiều loại thực phẩm có tính dị ứng thì có tính phụ thuộc vào liều dùng hay không. Thử nghiệm EAT cũng cho thấy việc cho dùng sớm thức ăn đăc thì không dễ và có thể không có tính thực tiễn đối với nhiều gia đình. Trứng Một vài thử nghiệm lâm sàng đã khảo sát về việc cho dùng sớm để tiếp xúc với trứng (bảng 4) [70 75]. 16 Hiệu quả chung của việc cho dùng sớm trứng có thể tạo nên hiệu quả phòng ngừa, mặc dù sự mẫn cảm với trứng xảy ra sớm và các trẻ bị dị ứng có thể phát sinh tình trạng quá mẫn khi lần đầu tiên ăn bột từ phần trắng của trứng mà không liên quan tới tình trạng bệnh chàm [76]. Có vẻ như việc cho dùng trứng đã nướng hoặc nấu chín thì an toàn hơn. Những cạm bẫy có thể gặp khi cho dùng sớm Thực phẩm Trong khi bằng chứng tích lũy hiện tại ủng hộ việc cho dùng sớm các thực phẩm có tính sinh dị ứng cao, có một số vấn đề tiềm tàng cần phải cân nhắc. Các nhũ nhi mà không có yếu tố nguy cơ rõ ràng như chàm, dị ứng thực phẩm khác, hoặc tiền sử gia đình có dị ứng thực phẩm có thể phát sinh dị ứng và biểu hiện phản ứng quá mẫn trong lần tiếp xúc đầu tiên, đặc biệt là trứng. Điều này gợi ý rằng việc cho dùng trứng thậm chí sớm hơn là cần thiết nhưng có thể không khả thi. Như được mô tả trong nghiên cứu EAT, việc cho dùng sớm (khởi đầu lúc 3 tháng tuổi) trứng, đậu phộng, mè và cá thì có thể có khó khăn vì dạng thức ăn phù hợp tuổi thì không dễ làm được đối với một số gia đình. Việc tiêu thụ thường xuyên, ít nhất 2-3 lần/tuần, là cần thiết, và một số gia đình gặp khó khăn khi kết hợp thực phẩm có tính sinh dị ứng cao trong chế độ ăn hàng ngày trong một khoảng thời gian dài, đặc biệt là các loại thực phẩm không phải thức ăn thông thường của gia đình. Cuối cùng, các nghiên cứu tập trung vào phòng Nowak-Węgrzyn/Chatchatee

11 Fiber Prebiotic Vi khuẩn cộng sinh l Probiotic Bacteriocins Defensins Acetate Propionate SCFA Butyrate GPR109A Tác nhân gây bệnh Tế bào T reg Tolerogenic DC Hạch bạch huyết mạc treo Th17 IL-10 TGF- IL-10 Dị ứng Dung nạp Viêm tự miễn Hình 2. Các lợi khuẩn (probiotics) và các tác nhân gây bệnh cạnh tranh nguồn dưỡng chất và các vị trí gắn trên biểu mô của ruột. Các tiền chất prebiotics hỗ trợ cho vi khuẩn cộng sinh nội tại của ruột. Các lợi khuẩn tiết ra bacteriocins và kích thích biểu mô ruột tiết defensins, là các pep-tit có khả năng kháng khuẩn tự nhiên. Các lợi khuẩn lên men chất xơ thành các axit béo chuỗi ngắn: butyrate, acetate, và propionate. Thụ thể chuỗi đôi protein G kích hoạt SCFA (GPCRs) kích hoạt các tua bào của ruột và đại thực bào để tiết IL-10 và hỗ trợ sự phát triển các tế bào lymphô T điều hoà (tế bào Treg) trong các hạch bạch huyết của mạc treo. Các tế bào T điều hoà là nguồn sản xuất các tolerogenic cytokines: IL-10 và TGF-β là các chất ức chế đáp ứng viêm và dị ứng. ngừa dị ứng thực phẩm do IgE điều hoà, và hiệu quả của việc cho dùng sớm đối với sự phát sinh tình trạng dị ứng thực phẩm không liên quan với IgE thì không rõ. Trong thử nghiệm LEAP, có 1 trường hợp có hội chứng viêm ruột do chất đạm từ thực phẩm (FPIES) với đậu phộng. Trong thử nghiệm EAT, có 10 trẻ tham gia được gia đình báo cáo phản ứng giống FPIES (tuổi trung vị là 5 tháng): trong đó 7 trẻ nằm trong nhóm cho dùng sớm (6 trẻ được báo cáo là do trứng, 1 trẻ do mè) và 3 trẻ nằm trong nhóm cho dùng chuẩn (1 với cá và tôm, 1 với sữa và 1 với sữa, đậu nành và gạo) (p = 0,34). Khi tiến hành dùng thử thực phẩm (tuổi trung vị là 16 tháng) cho 7 trẻ trong nhóm cho dùng sớm, thì 5 trẻ có kết quả âm tính, 1 trẻ dương tính, và 1 trẻ không trở lại để tiến hành thử. Trong 3 trẻ thuộc nhóm cho dùng chuẩn, thì 2 trẻ có kết quả dương tính và 1 trẻ có kết quả âm tính khi thực hiện thử thách. Trong thử nghiệm HEAP, có 1 trường hợp có hội chứng FPIES với trứng trong nhóm giới thiệu chủ động, điều này dấy lên các lo ngại về sự tăng nguy cơ phát sinh FPIES khi cho dùng sớm các thực phẩm có tính sinh dị ứng. Các chiến lược Phục hồi Hệ khuẩn Khoẻ mạnh của Hệ tiêu hoá Lợi khuẩn (Probiotics) Lợi khuẩn được định nghĩa là các vi khuẩn sống mà cư trú tự nhiên trong hệ tiêu hoá, và sự hiện diện của chúng với lượng phù hợp thì có liên hệ với các ích lợi cho sức khoẻ của chủ thể [77]. Sự thay đổi thành phần hệ khuẩn ruột có thể là tiền đề cho sự dị ứng thực phẩm cho trẻ qua việc thay đổi sự phát tín hiệu ở các thụ thể Toll-like và sự nguyên vẹn của các tế bào biểu mô ruột non [15]. Trong mô hình nghiên cứu ở chuột có hệ vi Mechanisms of Tolerance Induction 17

12 sinh được kiểm soát, hệ vi khuẩn ruột được chọn lọc chỉ có Clostridium có tính bảo vệ khỏi dị ứng thực phẩm qua sự hoạt hoá các tế bào lymphô chưa có tính miễn dịch, tạo ra IL-22, và cải thiện tính thấm của ruột [16]. Hệ khuẩn của ruột cũng có thể đóng vai trò quan trọng trong lịch sử tự nhiên của dị ứng đạm sữa bò. Các cơ chế khác mà có thể qua đó các lợi khuẩn biểu lộ hiệu quả dung nạp của ruột được trình bày trong Hình 2. Trong 226 trẻ dị ứng sữa tham gia vào nghiên cứu mô tả Tính quần thể của Dị ứng Thực phẩm ở giai đoạn nhũ nhi, thành phần hệ vi sinh của ruột lúc 3-6 tháng tuổi có liên hệ với tình trạng giảm dị ứng với sữa lúc 8 tuổi (PERMANOVA, p = 0,047), với sự giàu Clostridia và Firmicutes trong hệ khuẩn ruột nhũ nhi ở các trẻ có tình trạng dị ứng sữa thuyên giảm [78]. Sự dự đoán chức năng qua kỹ thuật phân tích vi sinh vật sống trong môi trường tự nhiên mà không nuôi cấy cho thấy hỗ trợ việc giảm chuyển hoá axit béo ở hệ khuẩn ruột của các cá thể có thuyên giảm dị ứng sữa (η2 = 0,43; ANOVA, p = 0,034). Do đó, giai đoạn đầu của tuổi nhũ nhi là thời kì cửa sổ mà trong đó hệ khuẩn ruột có thể quyết định các kết quả về dị ứng ở tuổi ấu thơ. Các vi khuẩn trong nhóm Clostridia và Firmicutes có thể được nghiên cứu như là ứng cử viên cho điều trị dị ứng sữa. Sự bổ sung các lợi khuẩn đã được thấy là có tính giảm hiện tượng viêm cùng với thay đổi các cytokine mà có thể đổi hướng các đáp ứng liên quan Th1 và ức chế các đáp ứng liên quan Th2 và sự tạo ra IgE. Các lợi khuẩn được cho thấy làm tăng tiết IL-10 và TGF-β bằng điều hoà hướng lên các tế bào Treg (Hình 2). Phân tích gộp các thử nghiệm lâm sàng đối chứng ngẫu nhiên để khảo sát việc sử dụng lợi khuẩn cho trẻ nhũ nhi trong việc phòng ngừa dị ứng đã cho thấy sự giảm mức độ nhẹ tình trạng chàm trên lâm sàng ở trẻ nhũ nhi nhưng không đủ bằng chứng để khuyến cáo phổ quát về việc dùng lợi khuẩn để phòng bệnh dị ứng hoặc quá mẫn cảm với thực phẩm [79]. Việc bổ sung lợi khuẩn vẫn cần được xác minh xem có thể điều chỉnh các thay đổi của hệ khuẩn ruột là nền tảng của tình trạng dị ứng thức phẩm hay không [18]. Các chất xơ Các chất xơ là thành phần không tiêu hoá của thực phẩm và đi đến ruột già là nơi chúng cung cấp dưỡng chất và kích thích sự tăng trưởng và hoạt động của vi khuẩn trong hệ khuẩn ruột bình thường (Hình 2). Các chất này thường được thêm vào các sản phẩm dinh dưỡng bổ sung như các đường oligosaccharides [77]. Tổng hợp dữ liệu từ nhiều nghiên cứu trong một bài tổng quan cập nhật gần đây của Cochrane cho thấy ích lợi có thể có của việc phòng ngừa viêm da dị ứng (AD), nhưng không có bằng chứng đủ để kết luận được thấy về sự phòng ngừa các bệnh dị ứng khác hoặc dị ứng thực phẩm [80]. 18 Trong một thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm, nhóm song song về sữa công thức thuỷ phân một phần chứa đạm whey có các oligosaccharides (phf-os) so sánh với sữa công thức từ đạm sữa bò thông thường, các nhũ nhi có tiền sử gia đình mắc bệnh dị ứng được phân bố ngẫu nhiên (phân tầng bởi dị ứng của mẹ/cá nhân) vào nhóm phfos (n = 432) hoặc nhóm sữa công thức từ sữa bò (n = 431) cho đến 6 tháng tuổi nếu đã bắt đầu được dùng sữa công thức trước 18 tuần tuổi. Kết quả chính là tỉ lệ mới mắc tích luỹ của viêm da dị ứng lúc 12 tháng tuổi ở nhũ nhi được phân bố ngẫu nhiên lúc 0-4 tuần (phf-os, n = 375; nhóm chứng, n = 383). Lúc 12 tháng, không có sự khác biệt giữa các nhũ nhi được nuôi bằng sữa công thức theo nghiên cứu (07/347; 30,8%) so với trẻ được nuôi bằng sữa công thức từ sữa bò (112/370; 30,3%; OR 0,99; KTC 95%: 0,71 1,37; p = 0,94). phf-os không thay đổi hầu hết các dấu chỉ miễn dịch bao gồm IgE toàn thể/chuyên biệt; tuy nhiên, nhóm phf-os có giảm IgG1 chuyên biệt cho sữa bò (p < 0,0001) và tăng các tế bào T điều hoà và phần trăm các tế bào tua trong tương bào [81]. Sự phục hồi hệ vi khuẩn ở nhũ nhi Sinh mổ Sự tiếp xúc với vi khuẩn trong đường âm đạo của mẹ bị xáo trộn ở các trẻ sinh mổ. Các trẻ sinh mổ tiếp nhận hệ vi khuẩn khác với các trẻ sinh ngã âm đạo, và cuộc sinh mổ có liên quan với sự tăng nguy cơ rối loạn miễn dịch và chuyển hoá. Trong một nghiên cứu ban đầu, các trẻ sinh mổ được tiếp xúc với dịch âm đạo của mẹ lúc sinh [82]. Và như trẻ sinh ngã âm đạo, cộng đồng vi khuẩn ở ruột, miệng và da của trẻ sơ sinh trong 30 ngày đầu tiên được tăng cường bởi vi khuẩn từ âm đạo điều này bị thiếu đi trong trường hợp trẻ sinh mổ mà không có tiếp xúc và cụm vi sinh có tính tương đồng với các trẻ sinh ngã âm đạo khi so sánh các mẫu ở miệng và da nhiều hơn mẫu ở hậu môn. Mặc dù ảnh hưởng lâu dài của việc phục hồi hệ vi ssinh của trẻ sinh mổ vẫn chưa được rõ ràng, các kết quả tiên khởi này cho thấy hệ vi khuẩn nguồn gốc từ âm đạo có thể phần nào được phục hồi cho các trẻ sinh mổ [82, 83]. Sự phục hồi Hàng rào Da Việc cân nhắc về sự khiếm khuyết và có hiện tượng viêm của hàng rào da là dấu chỉ quan trọng của bệnh viêm da dị ứng và là yếu tố nguy cơ cho sự phát sinh dị ứng đậu phộng, các chiến lược hướng tới phục hồi và bảo vệ hàng rào da đại diện cho một cách tiếp cận thay thế để phòng ngừa dị ứng thực phẩm. Hai thử nghiệm lâm sàng nhỏ được tiến hành ở Hoa Kỳ và Nhật đã báo cáo về giảm tỉ lệ hiện mắc ở trẻ nhũ nhi có nguy cơ [84, 85]. Trong một nghiên cứu đoàn hệ từ lúc sinh ở Ai-len, lượng nước mất qua da (TEWL) được đo lúc sinh (ngày thứ 2) và lúc 2 tháng và 6 tháng ở 1903 trẻ nhũ nhi [86]. Nowak-Węgrzyn/Chatchatee

13 Bảng 5. So sánh liệu pháp miễn dịch cho dị ứng thực phẩm trong các thử nghiệm lâm sàng hiện tại Liều duy trì hàng ngày, chất đạm từ thức ăn1; nghiên cứu về loại thực phẩm đặc hiệu Liều được quan sát Tính an toàn OIT SLIT EPIT mg Đậu phộng, sữa bò, trứng gà, bột mì OIT với nhiều loại thức ăn khác nhau có thể thực hiện được 2 7 mg Đậu phộng, sữa bò, hạt dẻ, đào. Điều trị với một loại thức ăn đang được nghiên cứu; áp dụng nhiều loại thức ăn có thể đạt được μg, thường khoảng 250 μg Đậu phộng, sữa bò. Trị liệu một loại thức ăn Tăng liều mỗi 1 hoặc 2 tuần Tăng liều theo sự quan sát Khởi đầu và quan sát định kì Ít như mong muốn hơn, thường thấy tác dụng không mong muốn, thường than phiền triệu chứng dạ dày ruột, khoảng 5 8% nguy cơ viem thực quản có tế bào ái toan, nguy cơ sốc phản vệ <1% các liều; nguy cơ cao hơn cho các biến cố không mong muốn ở các trẻ dị ứng phấn hoa Đạt như mong muốn hơn; thường nhẹ, khu trú, ngứa miệng-hầu-thanh quản Hiệu quả Đạt như mong muốn hơn Ít như mong muốn hơn; hạn chế bởi mức tổng liều tối đa thấp Giải mẫn cảm Khả năng dung nạp dài hạn/ duy trì được tính không phản ứng Sự điều hoà miễn dịch Hiệu quả lớn, 75 80% (thông thường, bệnh nhân hoàn tất phác đồ thì đạt được sự giải mẫn cảm) Đáp ứng dao động, phụ thuộc loại thực phẩm (đậu phộng 50%, trứng 28%), liều duy trì và thời gian trị liệu. Chứng cứ hạn chế Đáng kể; tăng IgG4 và giảm IgE đặc hiệu cho loại thức ăn và đường kính kết quả phản ứng khảy da Hiệu quả tương đối Đang khảo sát Có hiện diện Đạt như mong muốn hơn, thường nhẹ, phản ứng da khu trú Đang khảo sát Đang khảo sát Đang khảo sát Hiện diện ở chuột: đang nghiên cứu ở người Sự tuân thủ Chủ yếu dưới mức lý tưởng vì các ảnh hưởng mạn tính bất lợi Tốt hơn OIT Tốt hơn OIT cho hệ dạ dày ruột và nhu cầu điều chỉnh lối sống 2 OIT (oral immunotherapy) liệu pháp miễn dịch qua miệng; SLIT (sublingual immunotherapy) liệu pháp miễn dịch đường dưới lưỡi; EPIT (epicutaneous immunotherapy) liệu pháp miễn dịch qua da. 1 Một vài nghiên cứu đã khảo sát liều thưa hơn (liều duy trì 2 lần mỗi tuần cách nhau 2 ngày với kết quả hứa hẹn [96, 97]). 2 Các liều OIT nên được dùng với bữa ăn; tránh hoạt động thể chất khoảng 1-2 giờ sau khi dùng; các liều nên được ngưng lại khi bị bệnh (sốt, đợt cấp hen); giảm liều trong mùa có phấn hoa Tỉ lệ hiện mắc viêm da dị ứng là 18,7% lúc 6 tháng tuổi và 15,53% lúc 12 tháng tuổi. Theo mô hình tuyến tinh hồi quy, phần tư trên của kết quả đo TEWL ở ngày thứ hai có tính dự báo mạnh cho VIÊM DA DỊ ỨNG lúc 12 tháng tuổi (khu vực dưới đường cong ROC, 0,81; p < 0,05). Kết quả TEWL ở phần tư thấp nhất trong ngày thứ 2 có tính bảo vệ khỏi viêm da dị ứng lúc 12 tháng. Phần tư trên TEWL lúc 2 tháng có tính dự đoán mạnh cho viêm da dị ứng lúc 12 tháng (khu vực dưới đường cong ROC, 0,84; p < 0,05). Ở cả hai độ tuổi, hiệu quả này phụ thuộc vào cơ địa của cha mẹ, tình trạng filaggrin hoặc báo cáo về hồng ban ngứa lúc 2 tháng tuổi. Các mối liên hệ tăng lên khi tình trạng dị ứng của cha mẹ hoặc tình trạng đột biến filaggrin của trẻ được thêm vào mô hình phân tích hồi quy tuyến tính. Hơn nữa, sự mẫn cảm với thức ăn do IgE hiện diện 6,27% các trẻ, và tỉ lệ hiện mắc của dị ứng thực phẩm là 4,45% [86]. Trứng là tác nhân dị ứng thường gặp (2,94%), tiếp theo là đậu phộng (1,75%) và sữa bò (0,74%). Kết quả TEWL ở phần tư trên trong ngày thứ hai (>9 g nước/m2/h) là dấu hiệu dự đoán quan trọng cho tình trạng dị ứng thực phẩm lúc 2 tuổi (OR 4,1; KTC 95%: 1,5 4,8). TEWL trong phần tư trên ở ngày hai có ở 75% các trẻ có dị ứng thực phẩm lúc 2 tuổi. Mặc dù ở các trẻ nhũ nhi không có viêm da dị ứng, các trẻ trong nhóm một phần tư trên của TEWL ở ngày thứ hai thì có nguy cơ dị ứng thức ăn lúc 2 tuổi cao gấp 3,5 lần so với các trẻ trong phần tư thấp nhất (95% CI 1,3 11,1; p = 0,04). Nghiên cứu quan trọng này cho thấy sự khiếm khuyết của chức năng hàng rào da lúc sinh và lúc 2 tháng tuổi là tiền đề cho biểu hiện lâm sàng của viêm da dị ứng. Ngoài việc cung cấp hiểu biết quan trọng về cơ chế bệnh sinh, các kết quả trên có tính ứng dụng thực tế cao về thời gian can thiệp lý tưởng để phòng ngừa viêm da dị ứng. Sự xáo trộn chức năng hàng rào da của sơ sinh dự báo tình trạng dị ứng thực phẩm lúc 2 tuổi, điều này ủng hộ khái niệm về sự mẫn cảm với dị ứng nguyên qua da, thậm chí ở trẻ sơ sinh chưa có tình trạng viêm da dị ứng. Mechanisms of Tolerance Induction 19