Toán học trong Y học: giá trị chẩn đoán của tỷ lệ AST/ALT, chỉ số APRI và FIB-4 để phát hiện mức độ xơ hóa gan Tóm tắt PGS TS Nguyễn Nghiêm Luật Bệnh

Bản ghi

1 Toán học trong Y học: giá trị chẩn đoán của tỷ lệ AST/ALT, chỉ số APRI và FIB-4 để phát hiện mức độ xơ hóa gan Tóm tắt PGS TS Nguyễn Nghiêm Luật Bệnh viện Đa khoa MEDLATEC Các chỉ số tỷ lệ AST/ALT, APRI và FIB-4, dễ dàng tính toán bằng máy vi tính, có thể được sử dụng như bước đầu tiên để loại trừ các bệnh nhân không bị xơ hóa gan tiến triển, đã thật sự ngăn cản việc sinh thiết gan không cần thiết ở phần lớn bệnh nhân. 1. Các chỉ số APRI và FIB-4 có thể xác nhận sự xơ hóa gan có liên quan đến viêm gan B mạn với độ nhạy và độ đặc hiệu ở mức độ trung bình; tuy nhiên, cả hai chỉ số này không phù hợp để đánh giá sự cải thiện về mức độ xơ hóa gan sau điều trị kháng virus. 2. Cả hai chỉ số APRI và FIB-4 có thể dự đoán xơ hóa gan ở những bệnh nhân viêm gan C mạn; tuy nhiên, FIB-4 dự đoán xơ hóa gan tiến triển và xơ gan tốt hơn APRI. 3. Ở những bệnh nhân gan nhiễm mỡ do rượu (AFLD), tỷ lệ AST/ALT, APRI và FIB-4 ít chính xác do AST thường cao, không tương quan với sự xơ hóa gan nặng; do đó, FibroScan hoặc FibroTest cần được sử dụng ở những bệnh nhân này. 4. Ở những bệnh nhân gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD), tỷ lệ AST/ALT, APRI và FIB-4 có thể xác định xơ hóa gan tiến triển, tuy nhiên, sự kết hợp của FibroScan, tỷ lệ AST/ALT, APRI và FIB-4 sẽ cho kết quả chính xác hơn. 5. APRI và FIB-4 có thẻ giúp dự đoán chính xác sự xơ hóa gan tiến triển sau ghép gan, không phụ thuộc vào bệnh sinh. Mathematics in Medicine: the diagnostic value of AST/ALT ratio, APRI index and FIB-4 index for detecting liver fibrosis Abstract Luat Nghiem Nguyen MEDLATEC General Hospital AST/ALT ratio, APRI and FIB-4 scores, are easily computable, could be used as first line test to rule out patients without advanced fibrosis and thus prevent unnecessary liver biopsy in a significant number of patients. 1. APRI and FIB-4 can identify hepatitis B-related fibrosis with a moderate sensitivity and accuracy; however, both are not suitable for evaluating improvement in liver fibrosis after antiviral therapy. 2. Both APRI and FIB-4 could predict hepatic fibrosis in CHC patients; however, FIB-4 better predicts advanced fibrosis and cirrhosis than APRI in the patients. 3. In patients with alcoholic fatty liver disease (AFLD), AST/ALT ratio, APRI and FIB-4 are of reduced utility due to the higher AST values, do not correlate with severe fibrosis; therefore, the FibroScan or FibroTest could have been used in the patients. 4. In patients with non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), AST/ALT ratio, APRI and FIB-4 can identify advanced fibrosis; however, the combination of FibroScan, AST/ALT ratio, APRI and FIB-4 scores provides a valuable approach for assessing liver fibrosis in the patients. 1

2 5. APRI and FIB-4 enabled accurate prediction of significant fibrosis after liver transplantation, independently of etiology. * Xơ gan hiện nay vẫn còn là một gánh nặng đối với sức khỏe toàn cầu, gây nên trên một triệu ca tử vong mỗi năm. Việc điều trị xơ gan rất tốn kém và khó thực hiện được ở phần lớn những nước nghèo. Ở các bệnh nhân xơ gan mất bù, ngoài ghép gan, các phương pháp điều trị khác hiệu quả kéo dài cuộc sống của bệnh nhân rất hạn chế. Trái lại, các biện pháp phòng ngừa xơ gan như sàng lọc nhiễm virus trong truyền máu, tiêm phòng vacine viêm gan B, hạn chế uống rượu, giữ gìn vệ sinh và phát hiện sớm xơ hóa gan để hạn chế tiến triển của bệnh là rất quan trọng. 1. Sinh bệnh học của xơ hóa gan Các yếu tố nguyên nhân của xơ hóa gan có thể gồm: nghiện rượu (alcohol abuse), nhiễm virus (viral infections), bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (non-alcoholic fatty liver disease: NAFLD), và các nguyên nhân khác như độc tố, chấn thương, kháng insulin, ứ sắt, ứ đồng, tự miễn,... Việc đánh giá giai đoạn xơ hóa gan có thể giúp người thầy thuốc và bênh nhân hiểu được mức độ của bệnh để có thể đưa ra biện pháp sử lý thích hợp. Một trong những hệ thống đánh giá xơ hóa gan là số điểm Metavir, được phân loại từ sinh thiết gan (liver biopsy). Hệ thống này ghi nhận số điểm hoạt động của sự xơ hóa gan hoặc dự đoán mức độ xơ hóa gan. Mức độ hoạt động (activity) của xơ hóa gan được sắp xếp từ A0 đến A3: A0: không hoạt động, A1: hoạt động nhẹ, A2: hoạt động trung bình và A3: hoạt động nặng. Mức độ xơ hóa gan thường diễn ra theo các giai đoạn (fibrosis stages), được sắp xếp từ F0 đến F4: F0: không xơ hóa, F1: xơ hóa gan khởi phát (initial fibrosis), xơ hóa vùng tĩnh mạch cửa chưa tạo thành dải, F2: xơ hóa gan trung bình (intermediate fibrosis), xơ hóa vùng tĩnh mạch cửa và có một ít dải, A3: xơ hóa gan tiến triển (advanced fibrosis), có nhiều dải, và F4: xơ gan (cirrhosis). Bệnh nhân bị bệnh nặng là bệnh nhân có số điểm Metavir là A3 và F4 (Hình 1). Hình 1. Các nguyên nhân và giai đoạn xơ hóa gan: nghiện rượu (alcohol abuse), nhiễm virus (viral infections), bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu ( non-alcoholic fatty liver disease: NAFLD), F0: không xơ hóa gan, F1: xơ hóa gan khởi phát (initial fibrosis), F2: xơ hóa gan trung bình (intermediate fibrosis), F3: xơ hóa gan tiến triển (advanced fibrosis), F4: xơ gan (cirrhosis). Về các phương pháp chẩn đoán giai đoạn xơ hóa gan, sinh thiết gan (liver biopsy) là tiêu chuẩn vàng (gold standard) để phát hiện xơ hóa gan (liver fibrosis), nhưng phương pháp này cũng có những hạn chế là: đây là một quá trình xâm lấn, giá thủ thuật cao, có nguy cơ biến chứng 0,3-0,6%, nguy cơ tử vong 0,05% và bệnh nhân phải được theo dõi trong bệnh viện từ 6 đến 12 tiếng sau thủ thuật. Các mẫu sinh thiết nhỏ hơn 2 cm chỉ chứa ít hơn vùng tĩnh mạch đã không phản ánh đầy đủ mức độ xơ hóa gan. Những hạn chế của sinh thiết gan đã thúc đ ẩy sự phát triển của các phương 2

3 pháp không xâm lấn để đánh giá sự xơ hóa gan. FibroScan có giá thành cao và thường chỉ được trang bị ở những bệnh viện lớn. Do đó, trong những năm gần đây, sự phát triển của các kỹ thuật không xâm lấn với sự đánh giá bởi toán học đã trở nên có giá trị trong việc đánh giá xơ hóa gan. 2. Các chỉ số đánh giá mức độ xơ hóa gan Trong bài báo này, giá trị chẩn đoán các mức độ xơ hóa gan của 3 chỉ số: tỷ lệ AST/ ALT AAR (aspartate aminotransferase to alanine aminotransferase ratio), chỉ số AST/ số lượng tiểu cầu APRI (aspartate aminotransferase to platelet ratio index) và chỉ số xơ hóa gan dựa trên 4 yếu tố FIB-4 (fibrosis index based on four factors) gồm AST, ALT, số lượng tiểu cầu và tuổi, được so sánh với sinh thiết gan ở các bệnh nhân xơ hóa gan do các nguyên nhân khác nhau đã được trình bày Tỷ lệ AST/ALT (AST/ALT ratio hay AAR) Tỷ lệ AST/ALT còn gọi là tỷ lệ De Ritis, được sử dụng để đánh giá các bệnh gan khác nhau. Tỷ lệ AST/ALT bình thường <1, Số điểm APRI Trong viêm gan do rượu, AST thường cao hơn ALT và thường đạt tỷ lệ 2:1. Ở bệnh nhân viêm gan virus cấp, tỷ lệ AST/ALT > 1,5 có thể chỉ ra một đợt cấp của viêm gan. Trong viêm gan mạn, tỷ lệ AST/ALT > 1 có thể chỉ ra một sự xơ hóa gan tiến triển. AST cũng được sử dụng cùng với số lượng tiểu cầu trong công thức toán APRI để đánh giá mức độ xơ hóa gan tiến triển hoặc xơ gan: APRI = AST (/ULN) / số lượng tiểu cầu (10 9 /L) 100 (ULN là giới hạn trên của giá trị bình thường của AST: upper limit of normal AST). Một số giá trị cắt (cut-off) của số điểm APRI thường được sử dụng là: 2.3. Số điểm FIB-4 0,5: ít có khả năng bị xơ hóa gan có ý nghĩa hoặc xơ gan; >0,5-1: xơ hóa gan có ý nghĩa chưa xác định, ít có khả năng xơ gan; > 1-1,5: nhiều khả năng xơ hóa gan, xơ gan chưa xác định; > 1,5-2: nhiều khả năng xơ hóa gan nhưng xơ gan chưa xác định; > 2: xơ hóa gan có ý nghĩa và nhiều khả năng xơ gan. AST và ALT còn được sử dụng cùng với số lượng tiểu cầu và tuổi bệnh nhân trong công thức toán 4 thông số FIB-4, được sở dụng để đánh giá mức độ xơ hóa gan tiến triển hoặc xơ gan: FIB 4 score = [tuổi (năm) AST (U/L)]/ {số lượng tiểu cầu (10 9 /L) [ALT (U/L)] 1/2 }. Một số giá trị cắt (cut-off) của số điểm FIB -4 thường được sử dụng là: < 1,45: ít có khả năng xơ gan; 1,45-3,25: xơ gan chưa xác định; > 3,25: nhiều khả năng xơ gan. Điều cần chú ý là các giá trị cắt của các chỉ số nêu trên để đánh giá xơ hóa gan có thể cho độ nhạy và độ đặc hiệu khác nhau phụ thuộc vào nguyên nhân của bệnh. 3. Chỉ định 3

4 Các chỉ số tỷ lệ AST/ALT, APRI và FIB-4 có khả năng dễ dàng tính toán bằng máy vi tính, có thể được các thầy thuốc chỉ định sử dụng như bước đầu tiên ở các bệnh nhân nghi ngờ có xơ hóa gan do các nguyên nhân khác nhau để loại trừ các bệnh nhân không bị xơ hóa gan tiến triển, đã thật sự ngăn cản việc sinh thiết gan không cần thiết ở phần lớn bệnh nhân. 4. Ý nghĩa lâm sàng của các chỉ số AAR, APRI và FIB Giá trị của các chỉ số APRI và FIB-4 trong đánh giá mức độ xơ hóa gan ở bệnh nhân viêm gan B mạn. Đối với chỉ số APRI: đánh giá 16 bài báo về APRI, 2 bài báo về FIB-4 và 21 bài báo, nghiên cứu trên hàng ngàn bệnh nhân, về cả APRI và FIB-4 được công bố, Xiao G và cộng sự, 2015 [12], thấy rằng ở bệnh nhân viêm gan B mạn, APRI với các ngưỡng 0,5, 1,0 và 1,5, có độ nhạy và độ đặc hiệu tương ứng là 70,0% và 60,0%, 50,0% và 83,0%, và 36,9% và 92,5% đối với xơ hóa gan có ý nghĩa, xơ hóa gan tiến triển và xơ gan (Bảng 1). Bảng 1. Độ nhạy và độ đặc hiệu của APRI ở các giá trị cắt khác nhau đối với chẩn đoán xơ hóa gan có ý nghĩa, xơ hóa gan tiến triển và xơ gan ở bệnh nhân viêm gan B mạn (Xiao G, 2015 [12]). Mức độ xơ hóa gan Giá trị cắt Số bệnh nhân Độ nhạy (%) Độ đặc hiệu (%) của APRI Xơ hóa gan có ý nghĩa 0, ,0 60,0 1, ,0 67,0 1, ,1 89,5 Xơ hóa gan tiến triển 0, ,3 54,5 1, ,0 83,0 1, ,0 91,0 Xơ gan 0, ,4 38,5 1, ,1 73,7 1, ,9 92,5 Đối với chỉ số FIB-4: FIB-4 với các ngưỡng 1,45 và 3,25, có độ nhạy và độ đặc hiệu tương ứng là 65,4% và 73,6%, và 16,2% và 95,2% đối với xơ hóa gan có ý nghĩa (Bảng 2). Bảng 2. Độ nhạy và độ đặc hiệu của FIB-4 ở các giá trị cắt khác nhau đối với chẩn đoán xơ hóa gan có ý nghĩa, xơ hóa gan tiến triển và xơ gan ở bệnh nhân viêm gan B mạn (Xiao G, 2015 [12]). Mức độ xơ hóa gan Giá trị cắt Số bệnh nhân Độ nhạy (%) Độ đặc hiệu (%) của FIB-4 Xơ hóa gan có ý 1, ,4 73,6 nghĩa 3, ,2 95,2 Xơ hóa gan tiến triển 1, ,7 55,7 3, ,0 98,0 Xơ gan 0,84-1, ,4 64,7 1,62-2, ,3 85,5 Độ chính xác (AUROC) của APRI và FIB-4 đối với chẩn đoán xơ hóa gan có ý nghĩa, xơ hóa gan tiến triển và xơ gan tương ứng là 0,72 và 0,76, 0,76 và 0,80, và 0,72 và 0,78 (Bảng 3). Bảng 3. Giá trị của APRI và FIB-4 đối với chẩn đoán xơ hóa gan có ý nghĩa, xơ hóa gan tiến triển và xơ gan ở bệnh nhân viêm gan B mạn (Xiao G, 2015 [12]). Chỉ số Xơ hóa gan có ý Xơ hóa gan tiến Xơ gan nghĩa triển APRI Số nghiên cứu (số bệnh nhân) 25 (5.565) 10 (3.139) 17 (3.712) AUROC 0,72 (0,61-0,88) 0,76 (0,68-0,87) 0,72 (0,50-0,85) 4

5 FIB-4 Số nghiên cứu (số bệnh nhân) 14 (3.240) 8 (3.036) 7 (1.726) AUROC 0,76 (0,69-0,87) 0,80 (0,74-0,91) 0,78 (0,71-0,93) Trong một nghiên cứu gần đây trên 150 bệnh nhân viêm gan virus B mạn chưa điều trị, Atayan y 2017 [1] đã so sánh độ nhạy, độ đặc hiệu của các chỉ số toán học giữa các mức độ xơ hóa gan và thấy như sau: - Đối với chỉ số FIB-4: nếu lấy giá trị cắt FIB-4 3,25, độ nhạy chẩn đoán xơ hóa gan độ 4-6 so với độ 1-3 không tăng nhưng độ đặc hiệu tăng từ 75,0% lê n 97,22% và có một sự tương quan có ý nghĩa giữa sự tăng số điểm FIB -4 và sự tăng mức độ xơ hóa gan (P=0,03). - Đối với chỉ số APRI: nếu lấy giá trị cắt APRI < 1,5 hoặc 1,5, độ nhạy chẩn đoán xơ hóa gan độ 4-6 so với độ 1-3 đều thấp và không có sự tương quan có ý nghĩa giữa sự tăng số điểm APRI và sự tăng mức độ xơ hóa gan (tương ứng với P=0,68 và 0,88). - Đối với tỷ lệ AST/ALT: nếu lấy giá trị cắt >1, độ nhạy chẩn đoán xơ hóa gan độ 4-6 so với độ 1-3 là thấp và không có sự tương quan có ý nghĩa gi ữa sự tăng giá trị AAR và sự tăng mức độ xơ hóa gan (P=0,78). Ở bệnh nhân viêm gan B mạn có HBeAg âm tính và ALT 2 lần giới hạn trên, để chẩn đoán xơ hóa gan có độ nhạy cao hơn, Tổ chức Y tế Thế giới khuyến cáo nên chọn giá trị cắt của APRI > 2,0 và của FIB-4 > 3,25 (WHO 2015 [11], Li Q, 2017 [4]). Ở những bệnh nhân viêm gan virus B sau điều trị, người ta thấy có sự không phù hợp về mức độ xơ hóa gan so với tiêu chuẩn vàng là sinh thiết gan. Theo Kim WR và cộng sự (2016) [3], 81-89% trong số 575 bệnh nhân được sinh thiết gan, số điểm của APRI và FIB -4 không phù hợp với mức độ xơ hóa gan tiến triển hoặc xơ gan. Số điểm APRI và FIB -4 của bệnh nhân ở tuần thứ 240 sau điều trị viêm gan virus B có xu hướng thấp và được đánh giá ở giai đoạn xơ hóa gan thấp so với kết quả sinh thiết gan. Sự giảm số điểm APRI hoặc FIB -4 không tương quan với sự giảm mức độ xơ hóa gan sau 240 tuần điều trị bằng thuốc kháng virus. Như vậy, các chỉ số APRI và FIB-4 có thể xác nhận sự xơ hóa gan có liên quan đến viêm gan B mạn với độ nhạy và độ đặc hiệu ở mức độ trung bình; tuy nhiên, cả hai chỉ số này không phù hợp để đánh giá sự cải thiện về mức độ xơ hóa gan sau điều trị kháng virus Giá trị của các chỉ số APRI và FIB-4 trong đánh giá mức độ xơ hoa gan ở bệnh nhân viêm gan virus C. Phân tích 40 nghiên cứu trên những bệnh nhân viêm gan C, Lin ZH và cộng sự, 2011 [5] thấy rằng số điểm APRI>0,7 có độ nhạy chẩn đoán xơ hóa gan là 77% và độ đặc hiệu là 72%; số điểm APRI >1,0 có độ nhạy chẩn đoán xơ gan là 76% và độ đặc hiệu là 72%. Trong một nghiên cứu so sánh sự phù hợp của chỉ số FIB-4 và kết quả sinh thiết gan trong đánh giá mức độ xơ hóa gan ở 847 bệnh nhân viêm gan C, Vallet-Pichard A và cộng sự, 2007 [8] đã cho thấy: chỉ số FIB-4 cho phép phát hiện chính xác bệnh nhân bị xơ hóa gan nặng (METAVIR F3 - F4) với giá trị diện tích dưới đường cong ROC = 0,85. Chỉ số FIB-4 thấp hơn 1,45 có giá trị dự đoán âm tính 94,7% để loại trừ xơ hóa gan nặng (F3-F4) với độ nhạy 74,3% và độ đặc hiệu 80,1%. Chỉ số FIB-4 cao hơn 3,25 có giá trị dự đoán dương tính đối với xơ hóa gan một cách có ý nghĩa (F3 -F4) là 82,1% với độ nhạy là 37,6% và độ đặc hiệu là 98,2%. Chỉ số FIB -4 có hiệu quả để xác định xơ gan với diện tích dưới đường cong là 0,91. Sử dụng những điểm cắt này, 93, 3% trong số 617 sinh thiết gan có giá trị FIB-4 nằm trong khoảng 1,45-3,25 được đánh giá một cách chính xác (Bảng 4). Bảng 4. So sánh sự phù hợp của chỉ số FIB-4 và kết quả sinh thiết gan trong đánh giá mức độ xơ hóa gan ở bệnh nhân viêm gan C (Vallet-Pichard A, 2007 [8]) FIB-4 Kết quả sinh thiết gan (METAVIR) Tống số ca 5

6 F0-F2 F3-F4 < 1,45 94,7% (n=521) 5,3% (n=29) 550 1,45 3,25 73,9% (n=1,68) 27,0% (n=62) 230 > 3,25 17,9 (n=12) 82,1% (n=55) 67 Tổng số ca 82,8% (n=701) 17,2% (n=146) 847 Trong một nghiên cứu so sánh giữa các chỉ số APRI, FIB-4 và sinh thiết gan (METAVIR) trên 1473 bệnh nhân viêm gan virus C, Wang CC và cộng sự (2015) [9] đã thấy rằng: giá trị của chỉ số APRI và FIB-4 tăng dần theo số điểm xếp loại của sinh thiết gan (METAVIR) (Bảng 5). Bảng 5. Số điểm APRI và FIB-4 ở các giai đoạn xơ hóa gan ở bệnh nhân viêm gan C dựa trên phân loại sinh thiết gan METAVIR (Wang CC, 2015 [9]) F0 F1 F2 F3 F4 Số bệnh nhân, n (%) 27 (1,8) 252 (23,9) 541 (36,7) 186 (12,6) 367 (24,9) APRI 0,82 ± 0,72 0,93 ± 0,80 1,65 ± 2,32 2,24 ± 1,89 3,14 ± 2,12 FIB-4 1,47 ± 0,61 1,56 ± 0,91 2,63 ± 2,74 3,46 ± 2,16 5,42 ± 3,09 Cũng trên các bệnh nhân viêm gan virus C nói trên, khi so sánh độ chính xác chẩn đoán của các chỉ số APRI và FIB-4, các tác giả thấy rằng độ chính xác (AUROC) của FIB-4 có khuynh hướng lớn hơn của APRI ở các bệnh nhân xơ hóa gan có ý nghĩa (0,816 so với 0,799, với độ tin cậy 95%, P<0,06), độ chính xác (AUROC) của FIB-4 có ý nghĩa lớn hơn của APRI ở các bệnh nhân xơ hóa gan tiến triển (0,827 so với 0,791, với độ tin cậy 95%, P<0,0001) và ở bệnh nhân xơ gan (0,849 so với 0,802, với độ tin cậy 95%, P<0,0001) (Bảng 6). Bảng 6. So sánh độ chính xác (AUROC) với độ tin cậy CI=95% của FIB-4 và APRI ở các bệnh nhân viêm gan C bị xơ hóa gan có ý nghĩa, xơ hóa gan ti ến triển và xơ gan (Wang CC, 2015 [9]) Các chỉ số Xơ hóa gan có ý Xơ hóa gan tiến triển ( Xơ gan (F4) nghĩa ( F2) F3) AUROC (95% CI) APRI 0,799 0,791 0,802 FIB-4 0,816 0,827 0,849 Sự khác nhau về AUROC 0,017 0,036 0,047 P 0,06 P<0,0001 P<0,0001 Như vậy, cả hai chỉ số APRI và FIB-4 đều có thể sử dụng để đánh giá mức độ xơ hóa gan ở bệnh nhân viêm gan virus C, tuy nhiên, chỉ số FIB-4 có khả năng dự đoán xơ hóa gan tiến triển và xơ gan ở bệnh nhân viêm gan virus C tốt hơn chỉ số APRI (Wang HW, 2017 [9]) Giá trị của các chỉ số APRI và FIB-4 trong đánh giá mức độ xơ hóa gan ở bệnh nhân nghiện rượu. Bệnh gan do rượu ( alcoholic liver disease: ALD) được định nghĩa là tổn thương gan ở các bệnh nhân có tiền sử uống rượu hàng ngày ít nhất 30 g đối với nam và 20 g đối với nữ. Bệnh gan do rượu gồm nhiều các rối loạn từ đơn giản như gan nhiễm mỡ (fatty liver) đến các mức độ bệnh gan nặng hơn như viêm gan nhiễm mỡ do rượu (alcoholic steatohepatitis (ASH) và xơ gan (cirrhosis), có thể dẫn đến các biến chứng có thể đe dọa tính mạng như ung thư biểu mô tế bào gan (hepatocellular carcinoma: HCC) hoặc suy gan (liver failure). Trong một nghiên cứu trên 507 bệnh nhân nghiện rượu, Lombardi R và cộng sự, 2015 [6] thấy rằng, ở các giá trị cắt của APRI > 1,5 độ nhạy và độ đặc hiệu chẩn đoán xơ hóa gan tiến triển (F3) tương ứng là 13,2% và 77,6%, còn ở các giá trị cắt của APRI > 2,0 độ nhạy và độ đặc hiệu chẩn đoán xơ gan (F4) tương ứng là 16,9% và 86,4%, điều này gợi ý rằng APRI ít có giá trị chẩn đoán xơ hóa gan ở bệnh nhân nghiện rượu. Không thể xác định được độ nhạy và độ đặc hiệu chẩn đoán xơ hóa gan 6

7 của chỉ số FIB-4 ở các bệnh nhân nghiện rượu. Trong khi đó, FibroTest ở các giá trị cắt > 0,3, độ nhạy và độ đặc hiệu chẩn đoán xơ hóa gan tiến triển (F3) tương ứng là 84% và 66 %, còn ở các giá trị cắt > 0,7 độ nhạy và độ đặc hiệu chẩn đoán xơ gan (F4) tương ứng là 91% và 87%. Ở bệnh nhân nghiện rượu, có thể sử dụng FibroTest để đánh giá xơ hóa gan tiến t riển (F3) và xơ gan (F4) với độ chính xác (AUROC) tốt hơn, tương ứng là 0,79 và 0,84 ở điểm cắt > 0,3, và tương ứng là 0,83 và 0,94 ở điểm cắt >0,7 (Bảng 7). Bảng 7. Giá trị của các chỉ số APRI, FIB-4 và FibroTesst trong đánh giá mức độ xơ hóa gan ở bệnh nhân bị xơ hóa gan do rượu (Lombardi R, 2015 [6]). Thông số Giá trị Xơ hóa gan tiến triển (F3) Xơ gan (F4) cắt Độ Độ đặc hiệu AUROC Độ nhạy Độ đặc hiệu AUROC nhạy (%) (%) (%) (%) APRI > 1,5 13,2 77,6 57,5 NA NA NA > 2,0 0,94 96,6 NA 16,9 86,4 67,5 FIB-4 < 1,45 NA NA 0,7 NA NA 0,8 > 3,25 NA NA 0,7 NA NA 0,8 FibroTest* > 0,3 84,0 66 0, ,84 > 0, , ,94 *FibroTest được tính toán từ 5 thông số: bilirubin toàn phần, haptoglobin, GGT, 2-macroglobulin, và Apolipoprotein A1. Như vậy, ở những bệnh nhân bị bệnh gan nhiễm mỡ do rượu (AFLD), tỷ lệ AST/ALT, APRI và FIB-4 ít chính xác do AST thường cao, không tương quan với sự xơ hóa gan nặng; do đó, FibroScan hoặc FibroTest cần được sử dụng thay thế cho APRI và FIB-4 ở những bệnh nhân này Giá trị của các chỉ số APRI và FIB-4 trong đánh giá mức độ xơ hóa gan ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ không do rượu. Bệnh gan nhiễm mỡ (fatty liver disease: FLD) có hai loại chính: bệnh gan nhiễm mỡ có liên quan đến rượu (alcohol-related fatty liver disease: AFLD) và bệnh gan nhiễm mỡ không liên quan đế n rượu (NAFLD). Các yếu tố nguy cơ của bệnh gan nhiễm mỡ không liên quan đến rượu (NAFLD) là đái tháo đường, béo phì và hội chứng chuyển hóa. Khi có viêm thì các dạng bệnh này được gọi là viêm gan nhiễm mỡ do rượu (alcoholic steatohepatitis: ASH) và viêm gan nhiễm mỡ không do rượu (nonalcoholic steatohepatitis: NASH). Viêm gan nhiễm mỡ có thể tiến triển thành xơ gan và hiện nay, viêm gan nhiễm mỡ không do rượu (NASH), liên quan đến sự thiếu hụt acid lipase của lysosom, được cho là gây nên xơ gan không giải thích được. Trong một nghiên cứu trên 122 bệnh nhân gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD) (Fallatah HI, 2016 [2]) thấy rằng, có sự khác nhau có ý nghĩa về số điểm độ cứng của gan (stiffness scores) đo bằng FibroScan, của APRI và FIB-4 ở mức độ xơ hóa gan F2 và >F2 (P<0,001), trong khi sự khác nhau của tỷ lệ AST/ALT ở các mức độ xơ hóa gan này không rõ rệt (P=0,67) (Bảng 8). Bảng 8. Sự khác nhau giữa số điểm Stiffness, tỷ lệ AST/ALT, chỉ số APRI và số điểm FIB-4 ở các mức độ xơ hóa gan ở các bệnh nhân gan nhiễm mỡ không do rượu (Fallatah HI, 2016 [2]). Các thông số Mức độ xơ hóa gan P F2 > F2 Số điểm Stiffness 5,33 ± 1,60 23,7 ± 15,00 < 0,001 Tỷ lệ AST/ALT 0,72 ±0,57 0,87 ± 0,36 0,67 Số điểm APRI 0,31 ±0,30 1,10 ± 1,04 < 0,001 Số điểm FIB-4 0,93 ± 0,82 2,64 ± 2,10 < 0,001 7

8 Tuy nhiên, khi so sánh sự tương quan giữa số điểm xơ hóa gan (Fibrosis Scores) trên FibroScan với tỷ lệ AST/ALT, số điểm APRI và FIB-4 ở các bệnh nhân gan nhiễm mỡ không do rượu, các tác giả thấy chúng đều có sự tương quan có ý nghĩa ở những mức độ khác nhau (Bảng 9). Bảng 9. Sự tương quan giữa số điểm xơ hóa gan (fibrosis Scores) trên FibroScan với tỷ lệ AST/ALT, APRI và FIB-4 ở các bệnh nhân gan nhiễm mỡ không do rượu (Fallatah HI, 2016 [2]). Sự tương quan Hệ số tương quan r P Fibroscan và tỷ lệ AST/ALT 0,23 0,022 Fibroscan và số điểm APRI 0,50 <0,001 Fibroscan và số điểm FIB-4 0,51 <0,001 Như vậy, ở những bệnh nhân gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD), cả tỷ lệ AST/ALT, APRI và FIB-4 đều có sự tương quan rất chặt chẽ với số điểm FibroScan, nên có thể sử dụng để xác định xơ hóa gan tiến triển. Tuy nhiên, sự kết hợp của FibroScan với tỷ lệ AST/ALT, APRI và FIB-4 sẽ cho kết quả chính xác hơn đối với chẩn đoán xơ hóa gan nặng Giá trị của các chỉ số APRI và FIB-4 trong đánh giá mức độ xơ hóa gan ở bệnh nhân được ghép gan. Trong một nghiên cứu trên 94 sinh thiết gan được thực hiện trên 50 bệnh nhân bị xơ gan do viêm gan C (23%), viêm gan B 14%, nghiện rượu 33%, bệnh gan mật 19% và các bệnh gan khác 11%, đã được ghép gan sau 30,7 tháng (từ 12 đến 108 tháng), Pissaia A Jr và các cộng sự (2009) [7] thấy rằng APRI và FIB-4 tương quan một cách có ý nghĩa với mức độ xơ hóa gan theo phân loại Metavir nói chung và theo nguyên nhân nói riêng. APRI và FIB-4 có thể được sử dụng để dự đoán xơ hóa gan với độ chính xác (UNROC) tương ứng là 0,87 và 0,78. Như vậy, APRI và FIB-4 có thẻ giúp dự đoán chính xác sự xơ hóa gan tiến triển sau ghép gan, không phụ thuộc vào bệnh sinh. Tài liệu tham khảo 1. Atayan Y. The comparison of liver fibrosis score and non-invasive tests in naive chronic viral hepatitis B patients. Biomedical Research 2017; 28(18): Fallatah HI, Akbar HO, and Fallatah AM. Fibroscan Compared to FIB-4, APRI, and AST/ALT Ratio for Assessment of Liver Fibrosis in Saudi Patients With Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Hepat Mon 2016 Jul; 16(7): e Kim WR, Berg T, Asselah T, et al. Evaluation of APRI and FIB-4 scoring systems for non-invasive assessment of hepatic fibrosis in chronic hepatitis B patients. J Hepatol 2016 Apr; 64(4): Li Q, Ren X, Lu C, et al. Evaluation of APRI and FIB-4 for noninvasive assessment of significant fibrosis and cirrhosis in HBeAg-negative CHB patients with ALT 2 ULN: A retrospective cohort study. Medicine (Baltimore) 2017 Mar; 96(12): e Lin ZH, Xin YN, Dong QJ, et al. Performance of the aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index for the staging of hepatitis C-related fibrosis: an updated meta-analysis. Hepatology 2011 Mar; 53(3): Lombardi R, Buzzetti E, Roccarina D, et al. Non-invasive assessment of liver fibrosis in patients with alcoholic liver disease. World J Gastroenterol 2015 Oct; 21(39): Pissaia AJr, Bordeerie D, Bernard D, et al. APRI and FIB-4 Scores Are Useful After Liver Transplantation Independently of Etiology. Transplant Proc 2009 Mar; 41(2): Vallet-Pichard A, Mallet V, Napas B, et al. FIB-4: an inexpensive and accurate marker of fibrosis in HCV infection. comparison with liver biopsy and fibrotest. Hepathology 2007 Jul; 46(1):

9 9. Wang CC, Liu CH, Lin CL, et al. Fibrosis index based on four factors better predicts advanced fibrosis or cirrhosis than aspartate aminotransferase/platelet ratio index in chronic hepatitis C patients. J Formos Med Assoc 2015 Oct; 114(10: Wang HW, Peng CY, Lai HC, et al. New noninvasive index for predicting liver fibrosis in Asian patients with chronic viral hepatitis. Scientific Reports 2017; 7: WHO. Guidelines for the prevention, care and treatment of persons with chronic hepatitis B infection. Geneva: World Health Organization Xiao G, Yang J, and Yan L. Comparison of diagnostic accuracy of aspartate aminotransferase to platelet ratio index and fibrosis-4 index for detecting liver fibrosis in adult patients with chronic hepatitis B virus infection: a systemic review and meta-analysis. Hepatology 2015 Jan; 61(1): Hiện nay, Bệnh viện Đa khoa MEDLATEC có đầy đủ kỹ thuật để xác định số lượng tiểu cầu, hoạt độ AST, ALT huyết thanh, đo mức độ xơ hóa gan bằng FibroScan hoặc sinh thiết gan. Bệnh viện cũng có đội ngũ Giáo sư, Bác sĩ có khả năng tính toán mức độ xơ hóa gan từ AST, ALT, tiểu cầu và tuổi, tư vấn về chẩn đoán, quản lý, điều trị xơ hóa gan và các bệnh liên quan. * 9