BỘ CÔNG THƯƠNG

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM VIỆN HOÁ HỌC TRẦN VŨ THẮNG NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ VINYL POLYME ỨNG DỤNG LÀM TÁ DƢỢC Chuyên ngành: Hoá hữu cơ Mã số: 62.44.01.14 Chuyên ngành: Hoá Hữu cơ Mã số: 62.44.27.01 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ HOÁ HỌC Chuyên ngành: Hóa Hữu cơ NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: GS.TS. Nguyễn Văn Khôi NGƯỜI HÀ NỘI - 2015

Phòng vật liệu Polyme Công trình được hoàn thành tại: Viện Hóa học, Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: 1. GS.TS. Nguyễn Văn Khôi Phản biện 1: GS.TS. Bùi Chương - Đại học Bách Khoa Hà Nội Phản biện 2: PGS.TS. Đỗ Quang Kháng - Viện Hóa học - Viện HL KH&CN Việt Nam Phản biện 3: PGS.TS. Phạm Thế Trinh - Viện Hóa học Công nghiệp Luận án sẽ được bảo vệ tại hội dồng chấm luận án cấp Nhà nước tại Viện Hóa học Vào hồi: 9 giờ 00 ngày 31 tháng 10 năm 2015 Có thể tìm thấy luận án tại: - Viện Hóa học, Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam - Thư viện Quốc Gia

A. GIỚI THIỆU LUẬN ÁN 1. Tính cấp thiết, ý nghĩa khoa học của luận án Ngày nay những công trình nghiên cứu để chế tạo ra các loại thuốc chữa bệnh phục vụ chăm sóc sức khỏe của con người được đặc biệt ưu tiên và phát triển rất mạnh mẽ trên thế giới. Song song với việc nghiên cứu để xác định phối liệu cho nhân thuốc là nhiệm vụ nghiên cứu để lựa chọn ra vật liệu làm màng bao thích hợp đối với từng loại thuốc. Yêu cầu đặt ra đối với màng bao ứng dụng trong sản xuất thuốc viên cũng rất ngặt nghèo: ngoài yêu cầu về khả năng tương thích, phù hợp với thành phần cấu tạo của thuốc màng bao viên còn cần phải có độ thấm nước và thấm oxy thấp, nhiệt độ tạo màng thấp, độ bền xuyên thủng cao... Hiện nay, thuốc sản xuất trong nước đã có những bước tiến vượt bậc: chất lượng thuốc đã được nâng cao, chiếm khoảng 50% thị phần dược phẩm của Việt Nam. Nhưng nhìn chung thuốc do Việt Nam sản xuất chưa thể cạnh tranh được với thuốc ngoại nhập. Việc thâm nhập ra thị trường nước ngoài, đặc biệt là các nước phát triển là hết sức khó khăn và hiện tại có thể nói là gần như chưa thể. Năng lực cạnh tranh yếu của thuốc Việt Nam có thể có nhiều nguyên nhân, nhưng nguyên nhân cơ bản là chất lượng thuốc chưa cao. Một trong những nguyên nhân dẫn đến chất lượng thuốc của Việt Nam chưa cao là do nguyên phụ liệu sản xuất trong nước cho ngành còn hạn chế, chất lượng thấp, thiếu ổn định. Vì vậy, yêu cầu cấp bách đặt ra là cần nghiên cứu phát triển những sản phẩm hóa dược có tính đột phá về chất lượng. 2. Mục tiêu của luận án - Nghiên cứu lựa chọn các yếu tố phù hợp để tổng hợp 3 loại copolyme: copolyme N-vinyl pyrrolidon-vinyl acetat (VP-VA), copolyme methacrylic acid-methyl methacrylat (MAA-MMA), copolyme methacrylic acid-ethyl acrylat (MAA-EA). - Xây dựng quy trình chế tạo 3 loại copolyme trên quy mô 2kg/mẻ. - Đánh giá chất lượng sản phẩm theo tiêu chuẩn dược điển. - Thử nghiệm vai trò làm tá dược bao phim của các copolyme tổng hợp. 3. Những điểm mới của luận án - Nghiên cứu một cách hệ thống quá trình tổng hợp các copolyme để đưa ra các điều kiện tối ưu cho quá trình tổng hợp cũng như xác định các hằng số đồng trùng hợp của các đơn vị monome và tính chất sản phẩm thu được từ những điều kiện trên. - Xây dựng quy trình chế tạo và đánh giá tính chất các sản phẩm copolyme thu được từ quy mô pilot(2kg/mẻ) phù hợp với vai trò làm tá dược theo tiêu chuẩn Dược điển Anh 2007. - Thử nghiệm vai trò làm tá dược bao phim trên viên nén paracetamol của các copolyme thu được từ dây truyền pilot cùng với việc so sánh với các tá dược cùng loại trên thị trường cho kết quả tương. 4. Cấu trúc của luận án Luận án gồm các phần chính sau: - Mở đầu : 2 trang - Phần kết quả thảo luận: 70 trang - Phần tổng quan: 56 trang - Kết luận: 1 trang - Phần thực nghiệm: 20 trang B. NỘI DUNG LUẬN ÁN CHƢƠNG I TỔNG QUAN 1.1. Tổng quan về tá dƣợc 1.2. Các polyme dùng trong tá dƣợc 1.3. Cơ sở phƣơng pháp tổng hợp polyme CHƢƠNG II HÓA CHẤT VÀ CÁC PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. Hóa chất thiết bị sử dụng - Các monome VP, VA, MAA, MMA, EA. - Các chất khơi mào: APS, acid ascorbic, hydro peroxit. 1

- Các chất nhũ hóa (NaDS, NP9, Tween 65) và các hóa chất tinh khiết khác - Các polyme thương mại: Eugragit S 100, Kollicoat, Kollidon VA 64 - Tủ sấy chân không Karl Kolb 101-1A (Đức). - Thiết bị phổ IR, phân tích nhiệt DSC, TGA, FE-SEM, GPC... - Thiết bị đo tính chất cơ học Zwick Z2.5. - Hệ thiết bị phản ứng GSH 20 bằng thép inox 2 lớp dung tích 20 lít - Thiết bị sấy phun ly tâm cao tốc LPG-5 - Thiết bị tạo hạt tầng sôi và thiết bị dập viên tâm sai Erweka và một số thiết bị đo tính chất viên nén khác. 2.2. Phƣơng pháp thực nghiệm và nội dung nghiên cứu 2.2.1. Phương pháp thực nghiệm - Tổng hợp copolyme + Tổng hợp copolyme (VP-VA) bằng phương pháp trùng hợp dung dịch: + Tổng hợp copolyme (MAA-MMA) và (MAA-EA) bằng phương pháp trùng hợp nhũ tương: - Xác định hiệu suất chuyển hóa thành copolyme bằng phương pháp kết tủa - Xác định hiệu suất chuyển hóa tổng theo phương pháp chuẩn độ nối đôi - Xác định độ bền nhũ tương - Xác định thành phần copolyme tử kết quả phân tích nguyên tố và chuẩn độ - Phương pháp xác định hằng số đồng trùng hợp bằng phương pháp Kelen- Tudos - Xác định tính chất cơ lý - Các phương pháp đánh giá chất lượng sản phẩm - Phương pháp xác định hàm lượng paracetamol bằng UV-VIS - Phương pháp thử độ hòa tan viên nén - Xác định độ cứng viên nén - Xác định độ hút ẩm viên nén - Ảnh hưởng của ph đến quá trình giải phóng paracetamol 2.2.2. Nội dung nghiên cứu - Tổng hợp và nghiên cứu tính chất copolyme (VP-VA) - Tổng hợp và nghiên cứu tính chất copolyme (MAA-MMA) - Tổng hợp và nghiên cứu tính chất copolyme (MAA-EA) - Tổng hợp 3 loại copolyme trên quy mô 2kg/mẻ và đánh giá chất lượng sản phẩm theo dược điển + Tổng hợp các copolyme quy mô 2kg/mẻ +Phân tích chất lượng sản phẩm + Khảo sát độ ổn định - Nghiên cứu hiệu quả bao phim của 3 copolyme đối với viên nén paracetamol CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ & THẢO LUẬN 3.1. Tổng hợp và nghiên cứu tính chất copolyme (VP-VA) 3.1.1. Nghiên cứu ảnh hưởng của một số yếu tố lên quá trình đồng trùng hợp VP và VA bằng phương pháp trùng hợp dung dịch 3.1.1.1. Ảnh hưởng của nhiệt độ và thời gian phản ứng Kết quả khảo sát hiệu suất chuyển hóa theo thời gian ở các nhiệt độ khác nhau được biểu diễn trên hình 3.1. 2

Hiệu suất chuyển hóa (%) Hiệu suất chuyển hóa tổng (%) Hiệu suất chuyển hóa thành copolime (%) 100 100 90 80 80 70 60 60 50 40 30 20 10 0 40oC 45oC 50oC 55oC 0 50 100 150 200 250 Thời gian phản ứng (phút) 40 20 0 40oC 45oC 50oC 55oC 0 50 100 150 200 250 Thời gian phản ứng (phút) Hình 3.1. Ảnh hưởng của nhiệt độ và thời gian hiệu suất chuyển hóa của phản ứng VP với VA Kết quả cho thấy rằng khi tăng nhiệt độ thì hiệu suất chuyển hóa tăng mạnh ở giai đoạn đầu (90 phút đầu) sau đó tăng chậm và không đổi sau 240 phút đối với tất cả các điều kiện thí nghiệm và sản phẩm thu được chủ yếu là các copolyme, hiện tượng này là do ban đầu các gốc tự do còn linh động dễ phản ứng, khi mạch phân tử phát triển dài hơn thì độ nhớt dung dịch tăng làm giảm hiệu suất chuyển hóa. Ngoài ra, việc tăng nhiệt độ từ 40-50 o C cũng làm tăng hiệu suất phản ứng tổng cũng như phản ứng hình thành copolyme. Tuy nhiên nếu tiếp tục tăng nhiệt độ thì hiệu suất phản ứng giảm là do tốc độ của các phản ứng thứ cấp tăng (chuyển mạch, ngắt mạch), quá trình này được làm rõ hơn qua độ suy giảm M w và PDI (bảng 3.1). Bảng 3.1. Ảnh hưởng của nhiệt độ đến M w và PDI của copolyme (VP-VA) Nhiệt độ ( o C) 40 45 50 55 M w (g/mol) 51.100 49.600 47.100 38.500 PDI 1,69 1,73 1,70 1,82 3.1.1.2. Ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào 100 80 60 40 Đ (%) H (%) 20 0 1.75 2 2.25 2.5 2.75 3 Nồng độ Chất khơi mào (%) (Hiệu suất chuyển hóa tổng - T%, Hiệu suất chuyển hóa thành copolyme - R%) Hình 3.2. Ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào tới hiệu suất chuyển hóa của phản ứng VP với VA Kết quả cho thấy: Khi tăng nồng độ chất khơi mào thì hiệu suất chuyển hóa tăng là do tăng nồng độ chất khơi mào thì tốc độ phản ứng tăng, làm tăng tốc hiệu suất chuyển hóa. Tuy nhiên, khi tăng nồng độ chất khơi mào thì tốc độ phản ứng ngắt mạch cũng tăng theo dẫn tới làm giảm M w của copolyme và độ phân tán khối lượng phân tử tăng, điều này được chỉ ra tại bảng 3.2. Bảng 3.2. Ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào tới Nồng độ chất khơi mào M w (%) (g/mol) 3 M w và PDI của copolyme (VP-VA) PDI 1,75 51.300 1,66

Hiệu suất chuyển hóa (%) 2,00 49.600 1,67 2,25 48.200 1,68 2,50 47.100 1,70 2,75 46.000 1,71 3,00 40.900 1,77 Hiệu suất chuyển hóa chỉ tăng khi nồng độ chất khơi mào tăng đến một giá trị nhất định, cụ thể ta thấy khi tăng nồng độ chất khơi mào lên 3,0% thì hiệu suất chuyển hóa đạt thấp hơn so với nồng độ chất khơi mào 2,75%, điều này có thể lý giải là do tốc độ phản ứng ban đầu lớn, phản ứng xảy ra hiện tượng cục bộ làm ảnh hưởng khả năng phản ứng của các monome. Với nồng độ chất khơi mào là 2,75% cho giá trị hiệu suất và M w là phù hợp. Lựa chọn nồng độ chất khơi mào cho là 2,75% cho các nghiên cứu tiếp theo. 3.1.1.3. Ảnh hưởng của nồng độ monome Kết quả được trình bày trong hình 3.3 và bảng 3.3. 100 98 96 94 92 Đ% H% 90 88 30 35 40 45 Nồng độ monome (%) (Hiệu suất chuyển hóa tổng T%, Hiệu suất chuyển hóa thành copolyme R%) Hình 3.3. Ảnh hưởng của nồng độ monome tới hiệu suất chuyển hóa của phản ứng VP với VA Kết quả cho thấy rằng khi tăng nồng độ monome từ 30-40% thì hiệu suất chuyển hóa tổng cũng như hiệu suất chuyển hóa thành copolyme tăng, điều này có thể giải thích là do khi tăng nồng độ monome làm tăng sự va chạm giữa các phân tử monome và gốc tự do và làm tăng tốc độ phản ứng. Tuy nhiên, khi nồng độ monome tăng lên 45% thì hiệu suất chuyển hóa giảm là do nồng độ monome cao làm tăng các phản ứng thứ cấp, độ nhớt của dung dịch tăng nhanh cản trở sự di chuyển của gốc tự do cản trở quá trình phát triển mạch và ưu tiên quá trình ngắt mạch xảy ra, phản ứng xảy ra cục bộ, khó khống chế nhiệt. Điều này được thể hiện rõ hơn qua sự ảnh hưởng của nồng độ monome tới M w và PDI của copolyme. Bảng 3.3. Ảnh hưởng của nồng độ monome tới Nồng độ monome (%) M w (g/mol) M w và PDI của (VP-VA) PDI 30 46.000 1,71 35 49.000 1,73 40 51.400 1,75 45 51.200 1,81 Từ kết quả thu được, lựa chọn nồng độ monome 40% là phù hợp cho các nghiên cứu tiếp theo. 3.1.2. Xác định hằng số đồng trùng hợp VP và VA Từ kết quả phân tích thành phần copolyme thu được bằng phương pháp phân tích nguyên tố, tính toán các hệ số của phương trình Kelen-Tudos và xây dựng phương trình tuyến tính giữa ξ và η: 4

η 5.0 y = 6.5775x - 0.9629 R 2 = 0.9813 4.0 3.0 2.0 1.0 0.0 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Hình 3.4. Đường thẳng Kelen-Tudos thực nghiệm hệ phản ứng VP/VA Từ phương trình thu được, ngoại suy tới ξ = 0 => r 2 (VA) = 0,166 ξ = 1 => r 1 (VP) = 5,615 Từ kết quả trên cho thấy rằng: r VP >> 1 >> r VA, các đơn vị VP có khả năng phản ứng với nhau cao hơn là với monome VA, trong khi đó các monome VA lại có xu hướng phản ứng với VP nhiều hơn là kết hợp lần nhau. Ngoài ra, r VP. r VA = 0,932 1 cho thấy tính luân phiên trong mạch đại phân tử không cao, dễ tạo các khối polyme VP trong sản phẩm copolyme (copolyme ngẫu nhiên). 3.1.3. Đặc trưng tính chất sản phẩm copolyme (VP-VA) 3.1.3.1. Phổ hồng ngoại FTIR copolyme (VP-VA) Phổ hồng ngoại copolyme (VP-VA) được trình bày trong hình 3.7. ξ Hình 3.7. Phổ hồng ngoại của copolyme (VP-VA) Trong phổ IR của copolyme (VP-VA) ta thấy xuất hiện tất cả các pic trong phổ IR của VA và VP, trong đó không thấy xuất hiện vị trí pic nối đôi C=C cho thấy sự đồng trùng hợp của VP và VA đã xảy ra. Do sự tương tác giữa các nhóm chức liên kề nhau trong đại phân tử polyme nên vị trí các pic có sự chuyển dịch nhỏ không đáng kể. Như sự thành hai đỉnh sát kề nhau ở 1742cm -1 (ν C=O este) và 1680 cm -1 (ν C=O của VP) trong phổ của copolyme. Bên cạnh đó dao động hóa trị của liên kết N-H cho xuất hiện pic hấp thụ tại 3486 cm -1, dao động hóa trị của nhóm C-N cho xuất hiện pic tại 1288cm -1 và nhóm C-O-C cho xuất hiện pic tại 1240 cm -1. 3.1.3.2. Nhiệt vi sai quét (DSC) của copolyme (VP-VA) Giản đồ nhiệt vi sai quét DSC của sản phẩm copolyme (VP-VA) được trình bày trên hình 3.10. 5

Hình 3.10. Giản đồ DSC mẫu copolyme (VA-VP) Từ các dữ kiện thu được trên giản đồ DSC của PVP, PVA và copolyme (VP-VA) cho thấy: Copolyme (VP-VA) có nhiệt độ thủy tinh (T g = 96 o C) nằm trong khoảng nhiệt độ thủy tinh của PVP (T g = 161 o C) và PVA (T g = 36 o C), sản phẩm đã được tách loại hoàn toàn các homopolyme. 3.1.3.3. Phân tích nhiệt trọng lượng TGA của copolyme (VP-VA) Giản đồ phân tích nhiệt trọng lượng của copolyme (VP-VA) (1:1) được trình bày trong hình 3.11. Hình 3.11. Giản đồ TGA copolyme (VP-VA) Trên giản đồ TGA của copolyme cho thấy xuất hiện 2 vùng phân hủy chính: - Vùng 1 mất 28% và vùng 2 mất 60%. 3.1.3.4. Xác định tính chất cơ lý của sản phẩm copolyme Các mẫu homopolyme PVP, PVA và các mẫu copolyme (VP-VA) với thành phần khác nhau được tiến hành tạo màng và xác định tính chất cơ lý. Kết quả được tình bày trong bảng 3.6. Bảng 3.6. Độ bền cơ lý các mẫu copolyme (VP-VA) Copolyme với tỷ lệ VP/VA khác nhau Độ bền cơ lý Độ bền kéo đứt (MPa) Độ dãn dài khi đứt (%) VP/VA = 100/0 40,6 6,5 VP/VA = 80/20 38,2 8,4 VP/VA = 60/40 35,1 10,8 VP/VA = 50/50 32,5 13,1 VP/VA = 40/60 29,8 15,7 VP/VA = 20/80 27,3 16,9 VP/VA = 0/100 25,4 18,6 Độ dãn dài khi đứt của copolyme tăng khi tăng hàm lượng VA, điều này là do các đơn vị VA có tính hóa dẻo cao làm tăng khả năng đàn hồi của sản phẩm. Tuy nhiên sự có mặt của các đơn vị VA lại 6

làm giảm khả năng liên kết giữa các phân tử VP (các phân tử VP có độ phân cực cao), do đó khi tăng hàm lượng VA thì độ bền kéo đứt giảm. 3.1.3.5. Nghiên cứu hình thái học bề mặt sản phẩm (VP-VA) Hình thái học bề mặt của PVP, PVA và copolyme (VP-VA) được nghiên cứu bằng phương pháp hiển vi điện tử quét (FE-SEM). Kết quả được trình bày trong hình 3.12. a) PVP b) (VP-VA) c) PVA Hình 3.12. Ảnh FE-SEM bề mặt cắt của các mẫu PVP-a, (VP-VA)-b và PVA-c Từ ảnh FE-SEM bề mặt cho bề mặt cắt của copolyme phẳng hơn nhiều so với PVP, điều này cho thấy sự có mặt của các đơn vị VA làm giảm liên kết H của các đơn vị VP giúp bề mặt của copolyme được cải thiện. Bên cạnh đó bản thân các đơn vị VA cũng đóng vai trò là chất hóa dẻo nội làm tăng tính chất dẻo hóa của copolyme. 3.2. Tổng hợp và nghiên cứu tính chất copolyme (MAA-EA) 3.2.1. Nghiên cứu ảnh hưởng của một số yếu tố lên quá trình đồng trùng hợp MAA và EA bằng phương pháp trùng hợp nhũ tương 3.2.1.1. Nghiên cứu lựa chọn chất nhũ hóa cho quá trình tổng hợp copolyme (MAA-EA) Kết quả khảo sát được trình bày trong bảng 3.7. Bảng 3.7. Kết quả lựa chọn chất nhũ hóa cho quá trình đồng trùng hợp MAA và EA Chất nhũ hóa HLB Khả năng tạo nhũ Độ bền nhũ (ngày) Tween 65 10,5 Tạo khối NP9 12,9 Tạo nhũ kém 12 Natri lauryl sunfat (NaDS) 40,0 Tạo nhũ tốt 43 * HLB - chỉ số cân bằng dầu - nước Kết quả khảo sát cả 3 chất nhũ hóa cho thấy natri lauryl sulfat cho khả năng tạo nhũ tốt và độ bền nhũ tốt nhất, điều này là do độ tan của hỗn hợp monome (MAA và EA) là nhỏ trong môi trường phân tán nước, do vậy đòi hỏi chất hoạt động bề mặt phải có giá trị HLB lớn giúp làm tăng khả năng phân tán và ổn định giữa monome và nước. Từ các kết quả thu được, lựa chọn chất tạo nhũ là natri lauryl sulfat (NaDS) cho quá trình tổng hợp MAA và EA. 3.2.1.2. Ảnh hưởng của nhiệt độ tới khả năng tạo nhũ Kết quả được trình bày trong bảng 3.8. Bảng 3.8. Ảnh hưởng của nhiệt độ tới khả năng tạo nhũ và độ bền nhũ tới quá trình đồng trùng hợp MAA và EA Nhiệt độ ( o C) Khả năng tạo nhũ 7 Độ bền nhũ (ngày) 60 Không tạo nhũ 65 Khả năng tạo nhũ kém 12 70 Tạo nhũ 43 75 Tạo nhũ, có hiện tượng vón cục 28

Hiệu suất chuyển hóa (%) Kết quả cho thấy tại nhiệt độ < 70 o C thì hệ phản ứng tạo nhũ kém, điều này là do chất tạo nhũ NaDS có điểm đục tại nhiệt độ 70 o C (đây là yếu tố quan trọng quyết định đến khả năng tạo nhũ). Tuy nhiên, khi tiến hành ở nhiệt độ 75 o C thì xuất hiện hiện tượng một phần nhỏ các hạt sản phẩm bị kết khối, điều này là do hiện tượng quá nhiệt trong quá trình phản ứng, làm giảm độ bền nhũ tương, dẫn tới hiện tượng các hạt nhũ tương bị kết lại với nhau. Từ các kết quả thu được, lựa chọn nhiệt độ 70 o C làm nhiệt độ phản ứng cho quá trình đồng trùng hợp MAA và EA. 3.2.1.3. Ảnh hưởng của nồng độ chất nhũ hóa Ảnh hưởng của nồng độ chất nhũ hóa (NaDS) tới độ bền nhũ được trình bày trong bảng 3.9. Bảng 3.9. Ảnh hưởng của nồng độ chất nhũ hóa NaDS tới độ bền nhũ Nồng độ chất nhũ hóa (%) Độ bền nhũ (ngày) 2,0 5 2,5 12 3,0 37 3,5 43 4,0 43 Kết quả cho thấy, với nồng độ chất nhũ hóa là 2 và 2,5% thì nhũ tương tách pha nhanh. Khi tăng nồng độ chất tạo nhũ lên 3,5% thì độ bền nhũ tăng cao, nhũ tương có xu hướng bền hơn khi tăng nồng độ chất nhũ hóa. Có thể giải thích điều này là do tác dụng liên kết hai pha không tan vào nhau của chất nhũ hóa, ở một nồng độ giới hạn nào đó độ bền nhũ sẽ đạt cực đại. Chi tiết phân bố kích thước hạt sản phẩm copolyme (MAA-EA) được trình bày trong bảng 3.10. Bảng 3.10. Ảnh hưởng của hàm lượng chất nhũ hóa tới KTHTB và phân bố kích thước hạt nhũ tương copolyme (MAA-EA) Nồng độ NaDS(%) Kích thƣớc hạt TB (μm) Phân tán cỡ hạt (từ 1,031-2,658 μm) (%) 2,0 1,76 82,35 2,5 1,73 86,62 3,0 1,71 91,41 3,5 1,69 93,75 4,0 1,68 93,75 Kết quả cho thấy khi tăng nồng độ chất tạo nhũ từ 2-3,5% cho thấy sản phẩm có xu hướng kích thước hạt phân bố đồng đều hơn. Tuy nhiên, khi tăng nồng độ chất nhũ hóa từ 3,5-4% thì phân bố kích thước hạt gần như không đổi. Bên cạnh đó sự tăng nồng độ chất nhũ hóa còn làm giảm kích thước hạt TB của sản phẩm. Từ các kết quả thu được, lựa chọn nồng độ chất nhũ hóa 3,5% cho quá trình phản ứng giữa MAA và EA. 3.2.1.4. Ảnh hưởng của thời gian phản ứng Kết quả khảo sát ảnh hưởng của thời gian tới hiệu suất chuyển hóa được biểu diễn trên hình 3.14. 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 50 100 150 200 250 Thời gian (phút) Hình 3.14. Ảnh hưởng của thời gian đến hiệu suất chuyển hóa copolyme (MAA-EA) (Hiệu suất chuyển hóa tổng T%, hiệu suất chuyển hóa thành copolyme R%) 8 Đ (%) H (%)

Hiệu suất chuyển hóa (%) Các kết quả cho thấy hiệu suất chuyển hóa tăng theo thời gian phản ứng, tăng nhanh trong 90 phút đầu tại những thời điểm ban đầu rồi sau đó chậm dần và gần như không đổi sau 210 phút và sản phẩm thu được chủ yếu là copolyme. Điều này là do ban đầu trong hệ vẫn còn nhiều giọt monome dự trữ bổ sung cho các hạt latex đang phản ứng, sau khi độ chuyển hóa đạt từ 50-60% thì nồng độ monome trong các hạt latex giảm dẫn tới tốc độ phản ứng chậm dần. Từ các kết quả đạt được, lựa chọn thời gian phản ứng 210 phút cho quá trình tổng hợp copolyme (MAA-EA). 3.2.1.5. Ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào Kết quả ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào tới hiệu suất chuyển hóa được trình bày trong hình 3.15. 100 80 60 Đ (%) H (%) 40 20 0 1 1.5 2 2.5 Nồng độ chất khơi mào (%) Hình 3.15. Ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào tới hiệu suất chuyển hóa phản ứng MAA và EA (Hiệu suất chuyển hóa tổng T%, hiệu suất chuyển hóa thành copolyme R%) Bên cạnh đó sự ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào tới KLPT và mức chỉ số đa phân tán KLPT của copolyme (MAA-EA) được trình bày trong bảng 3.11. Bảng 3.11. Ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào tới và PDI của sản phẩm copolyme (MAA- EA) Nồng độ chất khơi mào (%) M w (g/mol) PDI 1,0 295.000 1,65 1,5 276.000 1,68 2,0 251.000 1,70 2,5 214.000 1,78 Kết quả cho thấy khi tăng nồng độ chất khơi mào thì hiệu suất chuyển hóa tăng là do số lượng gốc tự do tăng lên tốc độ phản ứng tăng dẫn tới hiệu suất chuyển hóa tăng. Khi tăng nồng độ chất khơi mào cũng làm tốc độ chuyển mạch tăng theo dẫn tới làm giảm M w của copolyme. Tuy nhiên, hiệu suất chuyển hóa chỉ tăng khi nồng độ chất khơi mào tăng đến một giá trị nhất định, cụ thể ta thấy khi tăng nồng độ chất khơi mào lên 2,5% thì hiệu suất chuyển hóa thấp hơn so với nồng độ chất khơi mào 2%, điều này có thể lý giải là khi tăng nồng độ chất khơi mào lên cao làm tăng gốc tự do, tốc hiệu suất chuyển hóa tăng nhanh, phản ứng xảy ra cục bộ. Với nồng độ xúc tác là 2% cho giá trị hiệu suất, và PDI là phù hợp. Lựa chọn nồng độ chất khơi mào 2% cho các nghiên cứu tiếp theo. 3.2.1.6. Ảnh hưởng nồng độ monome Kết quả khảo sát thu được như sau: M w M w 9

η Hiệu suất chuyển hóa (%) 100 80 60 40 Đ (%) H (%) 20 0 25 30 35 Nồng độ monome (%) Hình 3.16. Ảnh hưởng của nồng độ monome tới hiệu suất chuyển hóa Kết quả cho thấy khi tăng nồng độ monome từ 25-30% thì hiệu suất chuyển hóa tăng, điều này là do khi tăng nồng độ monome làm tăng khả năng va chạm giữa các gốc tự do với monome và làm tăng hiệu suất phản ứng. Tuy nhiên, khi tiếp tục tăng nồng độ monome từ 30-35 % thì hiệu suất chuyển hóa lại giảm. Điều này là do khi tăng nồng độ monome thì độ nhớt của hệ phản ứng cũng tăng theo do đó cản trở quá trình phản ứng. Bên cạnh đó, sự ảnh hưởng của nồng độ monome tới M w và PDI của sản phẩm được đưa ra tại bảng 3.12. Bảng 3.12. Ảnh hưởng của nồng độ monome tới M w và PDI của copolyme (MAA-EA) Nồng độ monome (%) M w (g/mol) PDI 25 267.000 1,68 30 251.000 1,70 35 239.000 1,77 Kết quả cho thấy: Khi tăng nồng độ monome làm giảm M w và làm tăng mức độ phân tán khối lượng phân tử, điều này là do khi tăng nồng độ monome làm tăng tốc độ phản ứng phát triển mạch và đồng thời cũng làm tăng tốc độ quá trình ngắt mạch, do đó làm giảm M w và làm tăng chỉ số PDI. 3.2.2. Xác định hằng số đồng trùng hợp MAA và EA Dựa vào kết quả xác định thành phần copolyme từ kết quả chuẩn độ và phân tích nguyên tố xác định thành phần copolyme, sử dụng phương pháp Kelen-Tudos xác định hằng số đồng trùng hợp của các monome. 1.8 1.5 1.2 0.9 0.6 y = 3.2725x - 0.6461 R 2 = 0.9954 0.3 0.0 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 Hình 3.17. Đường thẳng Kelen-Tudos thực nghiệm hệ MAA/EA Ta có: Phương trình K-T lý thuyết: = (r 1 + r 2 ). - r 2 Phương trình K-T thực nghiệm: = 3,2725-0,6461 Ngoại suy: ξ = 1 => r 1 (MAA) = 2,626 > 1 10 ξ

ξ = 0 => r 2 (EA) = 0,211< 1 Kết quả cho thấy: do r EA = 0,211 << 1 nên EA có xu hướng phản ứng với MAA nhiều hơn là tự phản ứng, trong khi đó r MAA = 2,626 >> 1 nên MAA lại có xu hướng tự phản ứng cao hơn là phản ứng với EA. Vì vậy trong phân tử copolyme giàu MAA hơn và phân tử copolyme (MAA-EA) có tính luân phiên thấp. 3.2.3. Đặc trưng tính chất sản phẩm copolyme (MAA-EA) 3.2.3.1. Phổ hồng ngoại FTIR copolyme (MAA-EA) Phổ hồng ngoại của các monome MAA, EA và copolyme (MAA-EA) được trình bày tại hình 3.18, hình 3.19 và hình 3.20. Hình 3.20. Phổ hồng ngoại của copolyme (MAA-EA) Trên phổ IR của copolyme (MAA-EA) cho xuất hiện tất cả các dao động đặc trưng của các nhóm chức trong 2 đơn vị cấu thành là MAA và EA, trong đó không thấy xuất hiện vị trí pic của nối đôi C=C cho thấy sự đồng trùng hợp của MAA và EA đã xảy ra. Do sự tương tác giữa các đơn vị monome dẫn tới sự dịch chuyển vị trí pic, tuy nhiên, sự thay đổi là không đáng kể. Dao động cường độ mạnh của các đơn vị este và acid (υ C=O ) trong copolyme làm xuất hiện dải hấp thụ tương ứng là 1741 và 1715 cm -1, tuy nhiên cực đại hấp thụ xuất hiện rất gần nhau và có sự chồng lấn. Bên cạnh đó dao động hóa trị của liên kết C-O cho xuất hiện pic tại 1273cm -1 và pic tại vị trí 1181cm -1 là dao động do dao động hóa trị của liên kết C-O-C gây ra. 3.2.3.2. Nhiệt vi sai quét (DSC) của copolyme (MAA-EA) Hình 3.22. Giản đồ phân tích nhiệt DSC copolyme (MAA-EA) Từ các dữ kiện thu được trên giản đồ DSC của PMAA, PEA và copolyme (MAA-EA) cho thấy: Copolyme (MAA-EA) có nhiệt độ thủy tinh (T g = 73 o C) nằm trong khoảng nhiệt độ thủy tinh của PMAA (T g = 176 o C) và PEA (T g = -22 o C), sản phẩm đã được tách loại hoàn toàn các homopolyme. 3.2.3.3. Phân tích nhiệt trọng lượng (TGA) Tiến hành phân tích nhiệt TGA mẫu copolyme MAA/EA (50/50). Biểu đồ TGA được trình bày trong hình 3.24. 11

Hình 3.24. Biểu đồ TGA mẫu copolyme MAA/EA Trên giản đồ TGA của copolyme cho thấy xuất hiện 2 vùng phân hủy chính: - Vùng 1 mất 79% và vùng 2 mất 14%. 3.2.3.4. Tính chất cơ lý của màng copolyme(mma-ea) Bảng 3.15. Tính chất cơ lý các mẫu copolyme (MAA-EA) với các tỷ lệ MAA/EA Copolyme với tỷ lệ MAA/EA khác nhau Độ bền cơ lý Độ bền kéo đứt (MPa) Độ dãn dài khi đứt (%) MAA/EA = 100/0 38,2 7,6 MAA/EA = 80/20 34,1 18,3 MAA/EA = 60/40 29,3 30,9 MAA/EA = 50/50 24,7 41,2 MAA/EA = 40/60 20,5 53,4 MAA/EA = 20/80 16,1 65,7 MAA/EA = 0/100 11,5 76,3 Các kết quả cho thấy khi tăng nồng độ EA làm tăng độ dãn dài và làm giảm độ bền kéo đứt của sản phẩm. Điều này là do các đơn vị EA có tính hóa dẻo tốt, làm tăng khả năng đàn hồi của copolyme qua đó làm tăng độ dãn dài khi đứt, tuy nhiên sự có mặt của các đơn vị EA làm giảm khả năng liên kết giữa các phân tử MAA (do MAA có tính phân cực cao) dẫn tới làm giảm độ bền kéo đứt của copolyme. 3.2.3.5. Hình thái học bề mặt của copolyme (MAA-EA) Ảnh màng copolyme (MAA-EA) và của hai homopolyme PMAA và PMMA được trình bày trong hình 3.25. a) PMAA b) (MAA-EA) c) PEA Hình 3.25. Ảnh FE-SEM bề mặt cắt của PMAA-a, copolyme(maa-ea)-b và PEA-c Từ ảnh FE-SEM bề mặt cho bề mặt cắt của copolyme phẳng hơn nhiều so với PMAA, điều này cho thấy sự có mặt của các đơn vị EA làm giảm liên kết H của các đơn vị MAA giúp bề mặt của copolyme được cải thiện. Bên cạnh đó bản thân các đơn vị EA cũng đóng vai trò là chất hóa dẻo nội làm tăng tính chất dẻo hóa của copolyme. 12

3.3. Tổng hợp và nghiên cứu tính chất copolyme (MAA-MMA) 3.3.1. Nghiên cứu ảnh hưởng của một số yếu tố lên quá trình đồng trùng hợp MAA và MMA bằng phương pháp trùng hợp nhũ tương 3.3.1.1. Nghiên cứu lựa chọn chất nhũ hóa phản ứng tổng hợp copolyme (MAA-MMA) Kết quả ảnh hưởng của các chất nhũ hóa khác nhau tới khả năng tạo nhũ và độ bền nhũ được trình bày trong bảng 3.16. Bảng 3.16. Kết quả lựa chọn chất nhũ hóa cho quá trình đồng trùng hợp MAA và MMA Chất nhũ hóa HLB * Khả năng tạo nhũ Độ bền nhũ (ngày) Tween 65 10,5 Tạo nhũ kém 7 NP9 (Nonyl phenol etoxylat) 12,9 Tạo nhũ tốt 40 Natri lauryl sulfat (NaDS) 40 Tạo khối - Kết quả cho thấy, đối với chất nhũ hóa NP9 thì khả năng tạo nhũ dễ dàng, sản phẩm là nhũ tương thuận dầu trong nước. Đối với Tween 65 khả năng tạo nhũ kém, đối với natri lauryl sulfat sản phẩm bị tạo khối ở pha liên tục (nước). Có thể giải thích hiện tượng này là do hệ số cân bằng dầu/nước của natri lauryl sulphat > NP9 > Tween 65 do đó khi sử dụng natri lauryl sulfat sẽ làm tăng khả năng phân tán của MAA vào pha liên tục gây hiện tượng kết khối ở pha này, trong khi đó việc sử dụng Tween 65 sẽ làm giảm khả năng phân tán của pha không liên tục (monome) vào pha liên tục (nước) dẫn tới độ bền nhũ không ổn định. Từ các kết quả thu được, lựa chọn chất nhũ hóa NP9 là phù hợp cho quá trình đồng trùng hợp MAA và MMA. 3.3.1.2. Ảnh hưởng của nhiệt độ tới khả năng tạo nhũ Kết quả ảnh hưởng của nhiệt độ tới khả năng tạo nhũ được trình bày trong bảng 3.17. Bảng 3.17. Ảnh hưởng của nhiệt độ tới quá trình tạo nhũ trong quá trình đồng trùng hợp MAA và MMA Nhiệt độ ( o C) Khả năng tạo nhũ Độ bền nhũ (ngày) 60 Không tạo nhũ - 65 Khả năng tạo nhũ kém 12 70 Tạo nhũ tốt 40 75 Tạo nhũ, có hiện tượng vón cục 39 Kết quả cho thấy tại nhiệt độ < 70 o C thì hệ phản ứng tạo nhũ kém, điều này được giải thích do chất tạo nhũ NP9 có điểm đục tại nhiệt độ 70 o C (đây là yếu tố quan trọng quyết định đến khả năng tạo nhũ). Tuy nhiên, khi tiến hành ở nhiệt độ 75 o C thì xuất hiện một phần nhỏ sản phẩm bị kết khối, điều này là do hiện tượng quá nhiệt trong quá trình phản ứng, làm giảm độ bền nhũ tương, dẫn tới hiện tượng các hạt nhũ tương bị kết lại với nhau. Từ các kết quả thu được, lựa chọn nhiệt độ 70 o C làm nhiệt độ phản ứng cho quá trình đồng trùng hợp MAA và MMA. 3.3.1.3. Ảnh hưởng của nồng độ chất nhũ hóa Kết quả độ bền nhũ theo nồng độ NP9 được trình bày trong bảng 3.18. Bảng 3.18. Ảnh hưởng của nồng độ chất nhũ hóa NP9 tới độ bền nhũ trong quá trình đồng trùng hợp MAA và MMA Nồng độ chất nhũ hóa (%) Độ bền nhũ (ngày) 2 5 2,5 9 3 40 3,5 41 Kết quả cho thấy, với nồng độ chất nhũ hóa là 2 và 2,5% thì nhũ tương tách pha nhanh. Các mẫu với 3% và 3,5% NP9 có độ bền nhũ gần tương đương nhau, nhũ tương có xu hướng bền hơn khi 13

Hiệu suất chuyển hóa (%) tăng nồng độ chất nhũ hóa. Có thể giải thích điều này là do tác dụng liên kết hai pha không tan vào nhau của chất nhũ hóa, ở một nồng độ giới hạn nào đó độ bền nhũ sẽ đạt cực đại. Chi tiết kích thước hạt trung bình (KTHTB) vàphân bố kích thước hạt copolyme MAA-MMA được trình bày trong bảng 3.19. Bảng 3.19. Ảnh hưởng của nồng độ NP9 tới KTHTB và phân bố kích thước hạt copolyme (MAA- MMA) Nồng độ NP9 (%) KTHTB (μm) Mức độ phân tán cỡ hạt (từ 0,131-0,259 μm) (%) 2,0 0,25 85,15 2,5 0,21 88,20 3,0 0,17 97,67 3,5 0,17 97,85 Kết quả cho thấy khi tăng nồng độ chất nhũ hóa thì kích thước các hạt nhũ tương đồng đều hơn. Khi tiếp tục tăng nồng độ chất nhũ hóa từ 3,0 3,5% thì kích thước hạt thay đổi không đáng kể. Từ các kết quả thu được, lựa chọn chất nhũ hoá NP9 với nồng độ 3,0% cho quá trình đồng trùng hợp MAA và MMA. 3.3.1.4. Ảnh hưởng của thời gian phản ứng Kết quả khảo sát hiệu suất chuyển hóa theo thời gian được trình bày trong hình 3.27. 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 50 100 150 200 250 300 Thời gian (phút) (Hiệu suất chuyển hóa tổng T%, Hiệu suất chuyển hóa thành copolyme R%) Hình 3.27. Ảnh hưởng của thời gian phản ứng tới hiệu suất chuyển hóa quá trình đồng trùng hợp MAA và MMA Các kết quả cho thấy hiệu suất chuyển hóa tăng theo thời gian phản ứng, tăng nhanh trong 90 phút đầu tại những thời điểm ban đầu rồi sau đó chậm dần và gần như không đổi sau 210 phút và sản phẩm thu được chủ yếu là các copolyme. Điều này là do ban đầu trong hệ vẫn còn nhiều giọt monome dự trữ bổ sung cho các hạt latex đang phản ứng, sau khi độ chuyển hóa đạt từ 50-60% thì nồng độ monome trong các hạt latex giảm dẫn tới tốc độ phản ứng chậm dần. Từ các kết quả đạt được, lựa chọn thời gian phản ứng 210 phút cho quá trình tổng hợp copolyme (MAA-MMA). 3.3.1.5. Ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào Kết quả hiệu suất chuyển hóa thay đổi theo nồng độ chất khơi mào được trình bày trên hình 3.28. Đ (%) H (%) 14

Hiệu suất chuyển hóa (%) Hiệu suất chuyển hóa (%) 100 95 90 85 Đ (%) H (%) 80 75 0.5 1 1.5 2 Nồng độ chất khơi mào (%) (Hiệu suất chuyển hóa tổng T%, Hiệu suất chuyển hóa thành copolyme R%) Hình 3.28. Ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào tới hiệu suất chuyển hóa quá trình đồng trùng hợp MAA và MMA Sự ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào tới KLPT sản phẩm copolyme (MAA-MMA) được trình bày trong bảng 3.11. Bảng 3.20. Ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào đến M w và chỉ số PDI của copolyme (MAA- MMA) Nồng độ chất khơi mào (%) M w (g/mol) 0,5 135.200 1,69 1,0 131.500 1,73 1,5 129.800 1,72 2,0 106.700 1,81 Các kết quả cho thấy nồng độ chất khơi mào có ảnh hưởng lớn đến độ chuyển hoá. Nồng độ chất khơi mào tăng làm tăng tốc độ phản ứng và do đó làm tăng độ chuyển hoá, bên cạnh đó nồng độ chất khơi mào tăng cũng làm tăng tốc độ phản ứng ngắt mạch và làm chiều dài mạch giảm khiến khối lượng phân tử trung bình giảm và làm tăng độ phân tán khối lượng phân tử copolyme. Tuy nhiên, độ chuyển hoá chỉ tăng khi nồng độ chất khơi mào tăng đến một giá trị nhất định. Nếu tiếp tục tăng nồng độ chất khơi mào thì hiệu suất chuyển hóa gần như không đổi (so sánh giữa nồng độ chất khơi mào 1,5% và 2%). Từ kết quả thu được, lựa chọn nồng độ chất khơi mào APS là 1,5% khối lượng so với monome. 3.3.1.6. Ảnh hưởng của nồng độ monome Kết quả khảo sát được trình bày trong hình 3.29. 100 PDI 95 90 85 80 Đ (%) H (%) 75 20 25 30 35 40 Nồng độ monome (%) Hình 3.29. Ảnh hưởng của nồng độ monome tới hiệu suất chuyển hóa quá trình đồng trùng hợp MAA và MMA (Hiệu suất chuyển hóa tổng - T%, Hiệu suất chuyển hóa thành copolyme - R%) 15

η Khi tăng nồng độ monome thì độ chuyển hoá và M w tăng do tăng tốc độ quá trình đồng trùng hợp, điều này là do nồng độ monome tăng làm tăng khả năng tiếp xúc giữa các gốc tự do với monome. Tuy nhiên, khi nồng độ monome lớn, độ nhớt của hệ phản ứng tăng nhanh làm cản trở quá trình phản ứng và làm tăng mức độ phân tán KLPT của sản phẩm. Điều này được thể hiện rõ hơn tại bảng 3.21. Bảng 3.21. Ảnh hưởng của nồng độ monome tới M w và PDI Nồng độ monome (%) M w (g/mol) PDI 20 100.400 1,67 25 102.700 1,69 30 129.800 1,72 35 138.600 1,75 40 132.900 1,83 Từ các kết quả thu được, lựa chọn nồng độ monome 35% cho quá trình tổng hợp. 3.3.2. Xác định hằng số đồng trùng hợp MAA và MMA Dựa vào kết quả phân tích nguyên tố xác định được thành phần copolyme, sử dụng phương pháp Kelen-Tudos xác định hằng số đồng trùng hợp của các monome. 0.3 0.2 0.1 y = 1.1976x - 0.656 R 2 = 0.9946 0.0-0.1-0.2-0.3-0.4 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 Hình 3.30. Đường thẳng Kelen-Tudos thực nghiệm hệ MAA/MMA Từ phương trình thu được, ngoại suy: ξ = 0 => r 2 (MMA) = 0,740 < 1 ξ = 1 => r 1 (MAA) = 0,542 < 1 Do cả r MAA và r MMA đều < 1 lên các phân tử MAA và MMA có xu hướng kết hợp với nhau nhiều hơn là tự kết hợp tạo homopolyme, do đó tạo ra sản phẩm có độ luân phiên tốt (r MAA. r MMA = 0,401). 3.3.3. Đặc trưng tính chất sản phẩm copolyme (MAA-MMA) 3.3.3.1. Phổ hồng ngoại của copolyme (MAA-MMA) Phổ hồng ngoại của copolyme (MAA-MMA) được trình bày tại hình 3.33. ξ Hình 3.33. Phổ hồng ngoại của copolyme (MAA-MMA) Trong phổ hồng ngoại của copolyme (MAA-MMA) cho thấy dao động của nhóm O-H xuất hiện tại đỉnh hấp thụ chân rộng tại 3489 cm -1 và dải phổ có cường độ cực đại tại 1740 và 1703 cm -1 là 16

đặc trưng cho dao động của nhóm C=O (trong các đơn vị este và axit tương ứng). Trên phổ hồng ngoại còn thấy xuất hiện pic dao động tại 2873 cm -1 của nhóm O-CH 3 và của nhóm C-O-C tại 1148 cm -1. Ở copolyme không xuất hiện dao động đặc trưng của nhóm C=C, chứng tỏ phản ứng đã xẩy ra và sản phẩm không còn monome dư. 3.3.3.2. Nhiệt vi sai quét (DSC) của copolyme (MAA-MMA) Giản đồ phân tích nhiệt DSC của copolyme MMA-MAA (1:1) được trình bày trong hình 3.36. Hình 3.36. Giản đồ DSC của copolyme (MAA-MMA) Từ các dữ kiện thu được trên giản đồ DSC của PMAA, PMMA và copolyme (MAA-MMA) cho thấy: Copolyme (MAA-MMA) có nhiệt độ thủy tinh (T g = 147 o C) nằm trong khoảng nhiệt độ thủy tinh của PMAA (T g = 176 o C) và PMMA (T g = 108 o C), sản phẩm đã được tách loại hoàn toàn các homopolyme 3.3.3.3. Phân tích nhiệt trọng lượng TGA Giản đồ phân tích nhiệt TGA của copolyme MMA-MAA (1:1) được trình bày trong hình 3.37. Hình 3.37. Giản đồ phân tích nhiệt TGA của copolyme MMA-MAA (1:1) Trên giản đồ TGA của copolyme cho thấy xuất hiện 2 vùng phân hủy chính: - Vùng 1 mất 39% và vùng 2 mất 59%. 3.3.3.4. Tính chất cơ lý của màng copolyme(mma-maa) Các sản phẩm copolyme (MAA-MMA) (với tỷ lệ thành phần khác nhau) được tiến hành đo độ bền cơ lý. Kết quả được trình bày trong bảng 3.24. Bảng 3.24. Tính chất cơ lý các mẫu copolyme (MAA-MMA) với tỷ lệ MAA/MMA khác nhau Copolyme với tỷ lệ MAA/MMA khác nhau Độ bền cơ lý Độ bền kéo đứt (MPa) Độ dãn dài khi đứt (%) MAA/MMA = 100/0 38,2 7,6 MAA/MMA = 80/20 35,8 11,2 MAA/MMA = 60/40 33,4 14,5 MAA/MMA = 50/50 31,2 17,6 17

MAA/MMA = 40/60 28,6 21,0 MAA/MMA = 20/80 25,9 24,5 MAA/MMA = 0/100 22,9 27,8 Các kết quả cho thấy khi tăng hàm lượng MMA làm tăng độ dãn dài và làm giảm độ bền kéo đứt của sản phẩm. Điều này là do các đơn vị MMA có tính hóa dẻo tốt, làm tăng khả năng đàn hồi của copolyme qua đó làm tăng độ dãn dài khi đứt, tuy nhiên sự có mặt của các đơn vị MMA làm giảm khả năng liên kết giữa các phân tử MAA (do MAA có tính phân cực cao) dẫn tới làm giảm độ bền kéo đứt của copolyme. 3.3.3.5. Hình thái học bề mặt copolyme (MAA-MMA) Ảnh màng copolyme (MAA-MMA) và của hai homopolyme PMAA và PMMA được trình bày trong hình 3.38. a ) PMAA b) (MAA-MMA) c) PMMA Hình 3.38. Ảnh FE-SEM bề mặt cắt của (MAA-MMA) và PMAA, PMMA Từ ảnh FE-SEM cho thấy bề mặt cắt của copolyme phẳng hơn nhiều so với PMAA, điều này cho thấy sự có mặt của các đơn vị MMA làm giảm liên kết H của các đơn vị MAA giúp bề mặt của copolyme được cải thiện. Bên cạnh đó bản thân các đơn vị MMA cũng đóng vai trò là chất hóa dẻo nội làm tăng tính chất dẻo hóa của copolyme. 3.4. Tổng hợp 3 loại copolyme trên quy mô 2kg/mẻ và đánh giá chất lƣợng sản phẩm theo dƣợc điển Quá trình phản ứng tổng hợp 3 loại copolyme được thực hiện trên thiết bị phản ứng GSH 20 lít và sau đó được sấy phun trên thiết bị sấy phun ly tâm cao tốc LPG-5 công suất 5kg/h. 3.4.1. Tổng hợp 3 loại copolyme quy mô 2kg/mẻ Các kết quả khảo sát điều kiện phản ứng tổng hợp các copolyme trên quy mô phòng thí nghiệm được sử dụng cho việc xây dụng các thông số điều kiện phản ứng cho quy trình tổng hợp các copolyme trên quy mô pilot 2kg/mẻ, kết quả hiệu chỉnh được đưa ra tại bảng 3.25 [122]. Bảng 3.25. Kết quả điều kiện tối ưu cho quá trình tổng hợp 3 loại tá dược Copolyme Điều kiện phản ứng VP/VA MAA/MMA MAA/EA Nhiệt độ phản ứng ( o C) 50 70 70 Thời gian phản ứng (phút) 180 150 160 Nồng độ monome (%) 40 30 30 Tỷ lệ monome ban đầu * mol/mol) 20/80 39,5/60,5 60,2/39,8 Nồng độ chất khơi mào (%) 2,50 1,25 1,5 Nồng độ chất nhũ hóa (%) - 3,0 3,5 18

* Tỷ lệ mol ban đầu của các monome tính theo hằng số đồng trùng hợp để thu được sản phẩm có tỷ lệ 1/1 Các thông số về điều kiện phản ứng ở bảng trên cho thấy nồng độ chất khơi mào và thời gian phản ứng đều giảm hơn so với các điều kiện ở quy mô thí nghiệm. Hiện tượng này là do khi thực hiện phản ứng ở khối lượng lớn thì nhiệt độ tỏa ra lớn làm tăng tốc độ phản ứng dẫn tới giảm thời gian phản ứng, bên cạnh đó để đạt được các tính chất của sản phẩm tương tự khi thực hiện tại quy mô phòng thí nghiệm thì hàm lượng chất khơi mào cần được điều chỉnh giảm đi. Các tính chất của sản phẩm thu được tại quy mô 2kg/mẻ được thể hiện tại bảng 3.26. Bảng 3.26. Các tính chất của sản phẩm tổng hợp trên quy mô 2kg/mẻ Tính chất sản phẩm Copolyme VP/VA MAA/MMA MAA/EA Hiệu suất chuyển hóa (%) 99,1 98,7 98,9 M w (g/mol) 52.000 139.000 252.000 PDI 1,76 1,76 1,72 Các kết quả cho thấy tính chất của sản phẩm tổng hợp tại quy mô 2kg/mẻ và sản phẩm tổng hợp tại phòng thí nghiệm là tương tự nhau. Sản phẩm sau khi tổng hợp được sấy trên thiết bị sấy phun ly tâm cao tốc LPG-5. Các điều kiện kỹ thuật cho quá trình sấy được trình bày trong bảng 3.27. Bảng 3.27. Các thông số kỹ thuật cho quá trình sấy phun sản phẩm Điều kiện, năng suất và chất lƣợng Copolyme sản phẩm VP/VA MAA/MMA MAA/EA Nhiệt độ khí nóng đầu vào T v ( o C) 145 140 130 Nhiệt độ khí nóng đầu ra T r ( o C) 55 50 50 Áp suất khí nén (Bar) 4,0 4,0 4,0 Tốc độ đĩa quay (vòng/phút) 2500 2500 2500 Năng suất sấy (kg/h) 5,65 5,55 5,25 Độ ẩm sản phẩm (%) 4,66 4,75 4,83 Hàm lượng monome dư (%) 0,08 0,07 0,08 Các sản phẩm sau cùng được tiến hành phân tích chất lượng và khảo sát độ ổn định theo dược điển tại Viện kiểm nghiệm thuốc TW. 3.4.2. Phân tích chất lượng sản phẩm theo tiêu chuẩn dược điển Các sản phẩm tổng hợp được tiến hành phân tích chất lượng theo tiêu chuẩn dược điển tại Viện kiểm nghiệm thuốc TW (hồ sơ kết quả phân tích được đính kèm trong phụ lục). - Copolyme (VP-VA) Kết quả phân tích chất lượng tá dược copolyme (VP-VA) theo tiêu chuẩn dược điển được trình bày trong bảng 3.28. Bảng 3.28. Các kết quả phân tích chất lượng của copolyme (VP-VA) theo dược điển Anh 2007 TT Tên sản phẩm cụ thể và chỉ tiêu chất lƣợng chủ yếu của sản phẩm Đơn vị đo 19 Mức chất lƣợng Theo dƣợc điển Kết quả phân tích của sản phẩm copolyme (VP-VA) 1 - Cảm quan Bột màu trắng ngà Bột màu trắng ngà 2 - Độ ẩm % <5 2,15 3 - Tro sunfat % <0,1 0,07 5 - Dung môi H 2 O, ancol, CH 2 Cl 2 H 2 O, ancol, CH 2 Cl 2 6 - Monome dư % <0,1 0,076 7 - Hàm lượng N % 7-8 7,51

8 - Hàm lượng vinyl acetat % Không dưới 35,3, 40,46 (theo chất khô) không quá 42,0 - Copolyme (MAA-MMA) Kết quả phẩn tích chất lượng copolyme (MAA-MMA) theo tiêu chuẩn dược điển được trình bày trong bảng 3.29. Bảng 3.29. Các kết quả phân tích chất lượng của copolyme (MAA-MMA) theo dược điển Anh 2007 TT Tên sản phẩm cụ thể và Đơn Mức chất lƣợng chỉ tiêu chất lƣợng chủ yếu của sản phẩm vị đo Theo dƣợc điển Kết quả phân tích sản phẩm copolyme MAA-MMA 1 - Cảm quan Bột màu trắng, chảy tự Bột màu trắng, chảy tự do do 2 - Hàm lượng MAA % Không dưới 46, không 49,08 lớn hơn 50,6 3 - Dung môi Etanol, isopropanol Etanol, isopropanol 5 - Tổng số monome dư % <0,1 0,081 (MAA + MMA) 6 - Tro sunfat % <0,1 0,06 7 - Độ ẩm % <5 2,03 - Copolyme (MAA-EA) Kết quả phẩn tích chất lượng tá dược (MAA-EA) theo tiêu chuẩn dược điển được trình bày trong bảng 3.30. Bảng 3.30. Các kết quả phân tích chất lượng của copolyme (MAA-EA) theo dược điển Anh 2007 TT Tên sản phẩm cụ thể và Đơn Mức chất lƣợng chỉ tiêu chất lƣợng chủ yếu của sản phẩm vị đo Tiêu chuẩn dƣợc điển Kết quả phân tích sản phẩm copolyme MAA-EA 1 - Cảm quan Bột màu trắng, chảy tự Bột màu trắng, chảy tự do do 2 - Hàm lượng MAA % Không dưới 46, không 47,16 lớn hơn 50,6 3 - Dung môi Etanol, isopropanol Etanol, isopropanol 5 - Tổng số monome dư % <0,1 0,08 (MAA + EA) 6 - Tro sunfat % <0,4 0,07 7 - Độ ẩm % <5 1,91 Các kết quả phân tích đều cho thấy cả 3 sản phẩm copolyme có chất lượng đạt theo các tiêu chuẩn dược điển Anh 2007 làm tá dược. 3.4.3. Nghiên cứu độ ổn định sản phẩm Các sản phẩm copolyme (VP-VA), (MAA-MMA) và (MAA-EA) được tiến hành khảo sát độ ổn định bằng phương pháp lão hóa cấp tốc trong 6 tháng (điều kiện nhiệt độ 40 o C ± 1 o C, độ ẩm tương đối 75% ± 5%) tại Viện Kiểm nghiệm Thuốc TW. Định kỳ 2 tháng 1 lần lấy mẫu và phân tích chất lượng theo dược điển. Kết quả nghiên cứu độ ổn định của các copolyme bằng phương pháp lão hóa cấp tốc cho thấy: các tính chất hóa lý của mẫu thử gần như không thay đổi trong suốt thời gian 6 tháng theo dõi ở điều kiện lão hóa cấp tốc (40 o C ± 2 o C và độ ẩm tương đối 75% ± 5%). Như vậy về lý thuyết, cả 3 copolyme (VP-VA, MAA-MMA, MAA-EA) đều có độ ổn định trong hơn 24 tháng ở điều kiện bảo quản bình thường (nhiệt độ 25 o C và độ ẩm tương đối 75%). 20

Phần trăm giải phóng Para (%) Phần trăm giải phóng Para (%) * Tóm tắt kết quả mục 3.4: - Các copolyme (VP-VA), (MAA-MMA) và (MAA-EA) tổng hợp trên quy mô pilot 2kg/mẻ cho hiệu quả cao. Có thể tiến hành sản xuất trên quy mô lớn. - Cả 3 loại copolyme tổng hợp được đều có các chỉ tiêu chất lượng đạt theo tiêu chuẩn dược điển Anh 2007. - Độ ổn định của 3 copolyme đạt 24 tháng ở điều kiện bảo quản thường (được đánh giá thông qua thử nghiệm lão hóa cấp tốc). 3.5. Nghiên cứu hiệu quả bao phim của 3 copolyme đối với viên nén paracetamol 3.5.1. So sánh ảnh hưởng của lớp phủ tổng hợp và lớp phủ thương mại đến quá trình giải phóng Paracetamol Kết quả nghiên cứu ảnh hưởng của lớp phủ tổng hợp và lớp phủ thương mại tới tốc độ giải phóng paracetamol được trình bày trong hình 3.39. 100 100 90 80 70 60 50 Para-I Para-DC-I 80 60 Para-III Para-DCIII 40 30 0 10 20 30 40 50 Thời gian (phút) 40 0 20 40 60 80 100 120 Thời gian (phút) Màng phủ (VP-VA) và Màng phủ (MAA-MMA) và Màng phủ (MAA-EA) và Kollidon VA 64 ES100 Kollicoat Hình 3.39. Ảnh hưởng của màng phủ tổng hợp và màng phủ thương mại tương ứng tới tốc độ giải phóng Paracetamol Kết quả so sánh tốc độ nhả paracetamol giữa viên nén sử dụng màng phủ tổng hợp và màng phủ thương mại tương ứng đều cho tốc độ nhả thuốc là tương đương nhau, phù hợp với tiêu chuẩn DĐVN III. 3.5.2. So sánh ảnh hưởng của lớp phủ tổng hợp và lớp phủ thương mại đến tính hút ẩm của viên nén bao phim Kết quả nghiên cứu so sánh ảnh hưởng của lớp phủ tổng hợp và lớp phủ thương mại tương ứng tới tính hút ẩm của viên nén paracetamol được trình bày trong hình 3.40. Copolyme (VP-VA) và Kollidon VA 64 Copolyme (MAA-MMA) và ES100 Copolyme (MAA-EA) và Kollicoat Hình 3.40. Kết quả khảo sát tính hút ẩm của viên nén bao phim Kết quả cho thấy mức độ hút ẩm của viên nén bao phim bằng sản phẩm copolyme tổng hợp (VP-VA, MAA-MMA và MAA-EA) là tương đương với độ hút ẩm của viên nén sử dụng màng phủ thương mại tương ứng (Kollidon VA 64, ES100 và Kollicoat). 21

3.5.3. So sánh ảnh hưởng của lớp phủ tổng hợp và lớp phủ thương mại đến độ cứng của viên nén bao phim Độ cứng của viên nén bao phim sử dụng màng phủ tổng hợp (VP-VA, MAA-MMA và MAA- EA) và màng phủ thương mại (Kollidon VA 64, ES100 và Kollicoat) được đánh giá theo tiêu chuẩn và phương pháp pháp thử của Dược điển Việt nam III. Kết quả đo độ cứng được trình bày trong bảng sau: Bảng 3.36. Lực gây vỡ viên của viên nén Mẫu Lực gây vỡ viên (MPa) Copolyme (VP-VA) và Kollidon VA 64 Copolyme (MAA- MMA) và ES100 Copolyme (MAA-EA) và Kollicoat Para-I Para-DCI Para-II Para-DCII Para-III Para-DCIII 1 101,8 102,2 100,2 100,3 100,4 100,3 2 105,3 103,5 104,8 99,9 104,5 99,9 3 95,2 105,1 97,5 101,2 97,3 101,0 4 86,1 89,4 91,0 102,1 91,1 102,0 5 111,1 100,6 110,2 102,0 110,6 102,0 6 95,4 95,7 97,4 100,7 97,4 100,7 7 101,6 109,2 100,3 100,5 100,2 100,5 8 85,2 100,7 86,7 100,1 86,4 100,1 9 98,5 99,5 97,1 100,1 97,1 100,1 10 87,3 90,4 90,3 99,6 90,5 99,6 TB 96,4 99,2 97,2 101,5 97,2 101,5 Về độ cứng, các mẫu viên nén sử dụng màng phủ là copolyme tổng hợp (VP-VA, MAA-MMA và MAA-EA) có độ cứng tương đương viên nén sử dụng màng phủ polyme thương mại (Kollidon VA 64, ES100 và Kollicoat) và có độ cứng đạt yêu cầu chất lượng. 3.5.4. So sánh ảnh hưởng của lớp phủ copolyme (MAA-MMA), (MAA-EA) với lớp phủ thương mại đến quá trình giải phóng paracetamol theo ph của viên nén bao phim - Quá trình giải phóng paracetamol theo ph của viên nén có màng phủ copolyme (MAA-MMA) và viên nén có màng phủ thương mại được thể hiện trong hình dưới đây: a b Hình 3.41. Qúa trình nhả thuốc tại các ph khác nhau (a-paraii, b-paradcii) Từ hình 3.41 cho thấy, tại ph thấp cũng có sự giải phóng paracetamol nhưng lượng giải phóng ra là không đáng kể. Tuy nhiên, quá trình giải phóng paracetamol tăng dần khi ph tăng và có sự giải phóng paracetamol đáng kể tại ph = 5. Khi ph = 6.8 thì 90% thuốc được giải phóng. Khi ph bằng hay trên 7 thì 100% quá trình thuốc đã được giải phóng trong 2h. Qúa trình giải phóng paracetamol theo ph của cả 2 loại màng phủ này gần giống nhau. Như vậy, với màng phủ là copolyme (MAA-MMA) rất phù hợp cho quá trình nhả thuốc trong ruột vì tại ruột ph= 6,8-7,1. - Qúa trình giải phóng paracetamol theo ph của viên nén có màng bao copolyme (MAA-EA) và lớp phủ thương mại được thể hiện trong hình dưới đây: 22

a) b) Hình 3.42. Qúa trình nhả thuốc paracetamol theo ph khác nhau a) Para-III, b) Para-DCIII Từ hình 3.42 cho thấy, tại ph thấp cũng có sự giải phóng paracetamol nhưng lượng giải phóng ra là không đáng kể. Tuy nhiên, quá trình giải phóng paracetamol tăng dần khi ph tăng và có sự giải phóng paracetamol đáng kế tại ph = 5. Khi ph = 1.2 thì 12% thuốc đã được giải phóng và lượng thuốc giải phóng ra xấp xỉ 66% và 99% cho ph = 5.5 và ph = 6.8 tương ứng. Như vậy, với màng phủ là Kollicoat và copolyme (MAA-EA) rất phù hợp cho quá trình nhả thuốc trong ruột vì tại ruột ph= 6,8-7,4. Mặt khác, khả năng nhả thuốc của màng bao (MAA-EA) và lớp phủ thương mại là tương đương nhau. 23

KẾT LUẬN CHUNG 1. Đã nghiên cứu tổng hợp 3 loại copolyme (VP-VA, MAA-MMA, MAA-EA) bằng phương pháp trùng hợp dung dịch và nhũ tương thu được các điều kiện phản ứng tối ưu như sau: - Nhiệt độ phản ứng. - Nồng độ chất khơi mào. - Nồng độ monome. - Thời gian phản ứng. - Loại và hàm lượng chất nhũ hóa. 2. Các copolyme (VP-VA, MAA-MMA, MAA-EA) được đánh giá tính chất thông qua ảnh FE- SEM, DSC, TGA, FTIR, độ bền kéo đứt và độ dãn dài khi đứt. 3. Đã nghiên cứu khả năng hoạt động của các monome trong copolyme bằng phương pháp Kelen- Tudos và cho thấy khả năng luân phiên theo thứ tự: copolyme (MAA-MMA) > copolyme (MAA-EA) > copolyme (VP-VA). 4. Đưa ra được thông số chế tạo các copolyme với quy mô công suất 2kg/mẻ trên cơ sở hiệu chỉnh các kết quả thu được từ quá trình nghiên cứu tổng hợp. 5. Các copolyme thu được từ quy mô pilot với công suất 2kg/mẻ cho sản phẩm có độ ổn định, có tính chất đáp ứng yêu cầu sử dụng làm tá dược theo tiêu chuẩn dược điển Anh 2007. 6. Đã tiến hành thử nghiệm các copolyme với vai trò làm tá dược trên cơ sở dược chất paracetamol cho kết quả tương đương với các sản phẩm tá dược thương mại cùng loại trên thị trường. 24

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN ĐÃ ĐƢỢC CÔNG BỐ 1. Trần Vũ Thắng, Phạm Thị Thu Hà, Nguyễn Trung Đức, Nguyễn Thanh Tùng, Trịnh Đức Công, Tổng hợp và tính chất của poly(methyl methacrylat - co - methacrylic acid), Tạp chí Hóa học, 2013, T51(2AB), 251-255. 2. Tran Vu Thang, Nguyen Van Khoi, Pham Thi Thu Ha, Trinh Duc Cong, Hoang Thi Phuong, Nguyen Van Manh, Synthesis and charaterization of poly(n-vinyl pyrrolidone-co-vinyl acetat), Journal of Science and Technology, 2014, 52 (3), 349-355. 3. Trần Vũ Thắng, Phạm Thị Thu Hà, Nguyễn Văn Khôi, Nguyễn Văn Mạnh, Nguyễn Trung Đức, Nghiên cứu ảnh hưởng của một số thông số tới quá trình trùng hợp của methacrylic acid và methyl methacrylat bằng phương pháp trùng hợp nhũ tương, Tạp chí Hóa học, 2015, T. 53(1) 130-133. 4. Tran Vu Thang, Pham Thi Thu Ha, Nguyen Van Khoi, Nguyen Van Manh, Pham Thi Thu Trang, Studying reactivity ratios and physical properties of methacrylic acid - ethyl acrylat copolymer, Journal of Science and Technology, 2015, Vol 53, No 2, 180-187. 25