01Kremastinos.qxd

Bản ghi

1 ÅÎÅËÉÎÅÉÓ ÓÔÇÍ ÊÁÑÄÉÏËÏÃÉÁ ÇËÅÊÔÑÉÊÇ ÄÑÁÓÔÇÑÉÏÔÇÔÁ ÊÁÉ ÌÇ ÁÍÉÊÇ ËÅÉÔÏÕÑÃÉÁ ÔÇÓ ÊÁÑÄÉÁÓ I

2 ÊÅÖAËÁÉÏ 1 I Ç Ìç áíéêþ Ëåéôïõñãßá êáé Çëåêôñïöõóéïëïãßá ôïõ Ìõïêáñäßïõ óå Êõôôáñéêü Åðßðåäï ÄçìÞôñéïò È. Êñåìáóôéíüò, Íéêüëáïò ÄáãñÝò Ìç áíéêþ ëåéôïõñãßá ôïõ ìõïêáñäßïõ óå êõôôáñéêü åðßðåäï 713 â-áäñåíåñãéêþ êáé ïëéíåñãéêþ äñáóôçñéüôçôá 717 Çëåêôñïöõóéïëïãßá óå êõôôáñéêü åðßðåäï 718 Ç äéáêßíçóç ôùí éüíôùí 718 Ôýðïé äéáýëùí 719 Äõíáìéêü çñåìßáò 720 ÖÜóåéò ôïõ äõíáìéêïý çñåìßáò êáé åíåñãåßáò 721 ÂçìáôïäïôéêÜ êýôôáñá 722 ÁíåñÝèéóôç ðåñßïäïò 723 ÁãùãÞ ôïõ åñåèßóìáôïò 723 ÌÇ ÁÍÉÊÇ ËÅÉÔÏÕÑÃÉÁ ÔÏÕ ÌÕÏÊÁÑÄÉÏÕ ÓÅ ÊÕÔÔÁÑÉÊÏ ÅÐÉÐÅÄÏ Ôï ìõïêüñäéï êáé åéäéêüôåñá ç óõóôïëéêþ êáé ç äéáóôïëéêþ ëåéôïõñãßá ôïõ åßíáé áíáðüóðáóôá óõíäåäåìýíá ìå ôç äïìþ êáé ôç ëåéôïõñãßá ôùí åðéìýñïõò ìïíüäùí ôïõ. ÂáóéêÞ ìïíüäá ôïõ ìõïêáñäßïõ èåùñåßôáé ôï ìõïêáñäéáêü êýôôáñï. Ôá êõñéüôåñá êõôôáñéêü óôïé åßá ôïõ ìõïêáñäéáêïý êõôôüñïõ ðïõ óõíäýïíôáé ìå ôç ìç áíéêþ ôïõ ëåéôïõñãßá åßíáé ï ðõñþíáò, ôá ìéôï üíäñéá êáé ôá ìõïúíßäéá. ÊÜèå ìõïúíßäéï áðïôåëåßôáé áðü óáñêïìåñßäéá, ôá ïðïßá åßíáé ëåéôïõñãéêýò ìïíüäåò, õðåýèõíåò ãéá ôç óõóôïëþ êáé ôç Üëáóç ôïõ ìõïêáñäéáêïý êõôôüñïõ. Óçìáíôéêüò áñéèìüò ðñùôåúíþí óõììåôý ïõí óå áõôýò ôéò ëåéôïõñãßåò (Ðßíáêáò 1.1). Äýï åî áõôþí, ç áêôßíç êáé ç ìõïóßíç, èåùñïýíôáé ïé âáóéêüôåñåò ðñùôåàíåò ôçò óõóôïëþò ôïõ êõôôüñïõ, åíþ Üëëåò äýï, ç ôñïðïíßíç êáé ç ôñïðïìõïóßíç, ñõèìßæïõí ôç óõóôïëþ êáé ôç ÜëáóÞ ôïõ, ãé' áõôü êáé ïíïìüæïíôáé ñõèìéóôéêýò ðñùôåàíåò. Ôá óáñêïìåñßäéá áðïôåëïýíôáé êõñßùò áðü á- êôßíç êáé ìõïóßíç óå ó çìáôéóìïýò ìå ðáñüëëçëç äéüôáîç. 1 ÊÜèå óáñêïìåñßäéï áöïñßæåôáé áðü ôéò ãñáììýò Æ, ìå ôéò ïðïßåò óõíäýïíôáé ôá íçìüôéá ôçò áêôßíçò äýï ãåéôïíéêþí óáñêïìåñéäßùí. 2,3 Ç ðñùôåàíç ôéôßíç Þ óõíäåôßíç õðïóôçñßæåé ôç óýíäåóç ôçò áêôßíçò ìå ôéò ãñáììýò Æ êáé èåùñåßôáé õ- ðåýèõíç êõñßùò ãéá ôçí åëáóôéêüôçôá ôïõ ìõïêáñäßïõ 4,5 (Åéêüíá 1.1). Ôá íçìüôéá ôçò áêôßíçò åßíáé ëåðôü êáé áðïôåëïýíôáé áðü äéðëþ Ýëéêá äýï áëõóßäùí áêôßíçò ðïõ ðåñéóôñýöïíôáé áöåíüò ìåôáîý ôïõò êáé áöåôýñïõ ãýñù áðü Ýíá ìåãáëýôåñï ìüñéï ðïõ ïíïìüæåôáé ôñïðïìõïóßíç 1,6 (Åéêüíá 1.2). Ôá íçìüôéá ôçò áêôßíçò óõíäýïíôáé åðßóçò ìå ôçí Üëëç ñõèìéóôéêþ ðñùôåàíç, ôçí ôñïðïíßíç. Ç ôñïðïíßíç áðïôåëåßôáé áðü ôñåéò õðïìïíüäåò (I, T, C). 7,8 Ç ôñïðïíßíç É ìðïñåß íá óõíäýåôáé ìå ôçí áêôßíç áíáóôýëëïíôáò ôçí áëëçëåðßäñáóç áêôßíçò - ìõïóßíçò. Ç ôñïðïíßíç T óõíäýåôáé ìå ôá ìüñéá ôçò ôñïðïìõïóßíçò, å- íþ ç ôñïðïíßíç C óõíäýåôáé ìå ôá éüíôá Ca 2+, ôá ïðïßá Ý ïõí ðñùôåýïíôá ñüëï óôç óõóôïëþ ôïõ

3 714 I ÇËÅÊÔÑÉÊÇ ÄÑÁÓÔÇÑÉÏÔÇÔÁ ÊÁÉ ÌÇ ÁÍÉÊÇ ËÅÉÔÏÕÑÃÉÁ ÔÇÓ ÊÁÑÄÉÁÓ Ðßíáêáò 1.1 Ïé ÂáóéêÝò ÐñùôåÀíåò ôïõ Ìõïêáñäßïõ Áêôßíç Ó çìáôßæåé ôá ëåðôü íçìüôéá. ÁëëçëåðéäñÜ ìå ôç ìõïóßíç ïäçãþíôáò óôç óõóôïëþ ôïõ ìõïêáñäéáêïý êõôôüñïõ. Ìõïóßíç Ó çìáôßæåé ôá ðá Ýá íþìáôéá êáé áëëçëåðéäñü ìå ôçí áêôßíç. Ç ìõïóßíç êáé ç áêôßíç åßíáé ïé âáóéêýò ðñùôåàíåò ôçò óõóôáëôéêüôçôáò ôïõ ìõïêáñäéáêïý êõôôüñïõ. Ôñïðïíßíç ÓçìáíôéêÞ ñõèìéóôéêþ ðñùôåàíç. Áðïôåëåßôáé áðü ôñåéò õðïìïíüäåò (I, T, C). Ç ôñïðïíßíç É óõíäýåôáé ìå ôçí áêôßíç áíáóôýëëïíôáò ôçí áëëçëåðßäñáóç áêôßíçò-ìõïóßíçò, ç ôñïðïíßíç C óõíäýåôáé ìå ôá éüíôá Ca 2+ êáé ç ôñïðïíßíç Ô ðñïêáëåß ìåôáêßíçóç ôçò ôñïðïìõïóßíçò ðñïò áðïêüëõøç ôùí èýóåùí ôçò áêôßíçò ðïõ áëëçëåðéäñïýí ìå ôç ìõïóßíç. Ôñïðïìõïóßíç Ç ôñïðïìõïóßíç êáé ç ôñïðïíßíç áðïôåëïýí ôéò ñõèìéóôéêýò ðñùôåàíåò, ðïõ ñõèìßæïõí ôç óõóôïëþ êáé Üëáóç ôïõ ìõïêáñäéáêïý êõôôüñïõ. Ôéôßíç ÏíïìÜæåôáé êáé óõíäåôßíç. ÓõíäÝåôáé ìå ôá ëåðôü êáé ðá Ýá íçìüôéá êáé ðáßæåé óçìáíôéêü ñüëï óôçí åëáóôéêüôçôá ôïõ ìõïêáñäßïõ. ìõïêáñäßïõ. 9 Åéäéêüôåñá, ç óýíäåóç ôùí éüíôùí Ca 2+ ìå ôçí ôñïðïíßíç C ïäçãåß óå áðïóýíäåóç ôçò ôñïðïíßíçò É áðü ôçí áêôßíç. Ôáõôü ñïíá, ìýóù ôçò ôñïðïíßíçò Ô åðéôõã Üíåôáé ìåôáêßíçóç ôçò ôñïðïìõïóßíçò êáôü ìþêïò ôùí íçìáôßùí á- êôßíçò, ìå áðïôýëåóìá ôçí áðïêüëõøç ôùí èýóåùí ôçò áêôßíçò ðïõ èá áëëçëåðéäñüóïõí ìå ôç ìõïóßíç êáôü ôç óõóôïëþ ôïõ ìõïêáñäßïõ. ÊáôÜ ôçí áëëçëåðßäñáóç áõôþ, ôá ëåðôü íçìüôéá ôçò á- êôßíçò äéïëéóèáßíïõí êáôü ìþêïò ôùí ðá ýôåñùí íçìáôßùí ìõïóßíçò, ôá ïðïßá äéáèýôïõí ðïëëáðëýò ðñïåîï Ýò Þ êåöáëýò ðïõ öýñíïõí óå åðáöþ ôá ìüñéá ôçò ìõïóßíçò ìå ôá ìüñéá ôçò áêôßíçò 9 (Åéêüíá 1.3). Ôéôßíç Óýíäåóç ìå ëåðôü íçìüôéï Äéáôáóéìüôçôá Óýíäåóç ìå ðá ý íçìüôéï Ðá ý íçìüôéï Ëåðôü íçìüôéï ÃñáììÞ Æ ÅÉÊÏÍÁ 1.1. ÈÝóç êáé ñüëïò ôçò ðñùôåàíçò ôéôßíçò ìýóá óôï óáñêïìåñßäéï. Ç ôéôßíç åßíáé ðñïóêïëëçìýíç óôç ãñáììþ Æ. Ôï ôìþìá ôçò, ðïõ âñßóêåôáé ðëçóßïí ôçò ãñáììþò Æ, óõíäýåôáé ìå ôá ëåðôü íçìüôéá áêôßíçò, åíþ óôç óõíý åéá ç ôéôßíç óõíäýåôáé êáé ìå ôá ðá Ýá íçìüôéá ìõïóßíçò. Âáóéêü ñüëï óôç ëåéôïõñãßá ôçò ðáßæåé ç äéáôáóéìüôçôü ôçò êáé óõíäýåôáé Üìåóá ìå ôç äéáóôïëéêþ ëåéôïõñãßá ôïõ ìõïêáñäßïõ. (Ôñïðïðïßçóç êáôüðéí áäåßáò áðü: Circ Res. 2004;94:284).

4 1. ÌÇ ÁÍÉÊÇ ËÅÉÔÏÕÑÃÉÁ ÊÁÉ ÇËÅÊÔÑÏÖÕÓÉÏËÏÃÉÁ ÔÏÕ ÌÕÏÊÁÑÄÉÏÕ 715 Ôñïðïíßíç É Ôñïðïíßíç C Ôñïðïíßíç T Ôñïðïìõïóßíç Áêôßíç Ca 2+ Mg 2+ Mg 2+ ÊåöáëÞ ìõïóßíçò ÅÉÊÏÍÁ 1.2. Ó çìáôéêþ áðåéêüíéóç ôùí ëåðôþí êáé ðá Ýùí íçìáôßùí ôùí óáñêïìåñéäßùí. Áðåéêïíßæåôáé ç äéðëþ Ýëéêá ôùí äýï áëõóßäùí áêôßíçò, ç ó Ýóç ôïõò ìå ôçí ôñïðïìõïóßíç êáé ç óýíäåóþ ôïõò ìå ôç ñõèìéóôéêþ ðñùôåàíç ôñïðïíßíç. Ç ôñïðïíßíç áðïôåëåßôáé áðü ôñåéò õðïìïíüäåò: ôçí ôñïðïíßíç É, ôçí ôñïðïíßíç C êáé ôçí ôñïðïíßíç T. (Ôñïðïðïßçóç êáôüðéí áäåßáò áðü: Circ Res. 2004;94:1290). Ç áëëçëåðßäñáóç áêôßíçò-ìõïóßíçò õðïóôçñßæåôáé åíåñãåéáêü áðü ôçí õäñüëõóç ôïõ ÁÔÑ ìå ôçí ðáñïõóßá Ca 2+. ÓõãêåêñéìÝíá, ôï Ca 2+ åíåñãïðïéåß ôçí ÁÔÑÜóç ôçò ìõïóßíçò, ç ïðïßá äéáóðü ôï ÁÔÑ. Ç ðáñáãùãþ åíýñãåéáò êáôü ôçí õäñüëõóç ôïõ ÁÔÑ åõáéóèçôïðïéåß ôéò êåöáëýò ôçò ìõïóßíçò ìå óêïðü ôç äéïëßóèçóç ôùí ìïñßùí áêôßíçòìõïóßíçò. ôóé, ôï ÁÔÑ áðïäåéêíýåôáé ç êýñéá å- íåñãåéáêþ ðçãþ ôçò óõóôïëþò ôïõ ìõïêáñäßïõ. ¼ôáí õðüñ åé åðáñêþò ðïóüôçôá ÁÔÑ êáé Ca 2+, ïé Á á-áêôßíç B á-áêôßíç ÅÉÊÏÍÁ 1.3. Ðñüôõðï ôùí åîáñôþìåíùí áðü ôï áóâýóôéï ìåôáâïëþí ôùí ôñïðïíéíþí. Áðåéêïíßæïíôáé ó çìáôéêü ïé ôñïðïíßíåò ìå ôá áìéíïôåëéêü ( áñáêôçñéæüìåíá ìå ôç óýíôìçóç N) êáé êáñâïîõëéêü Üêñá ôïõò ( áñáêôçñéæüìåíá ìå ôç óýíôìçóç C) ìå á- ðïõóßá (Á. äéáóôïëþ) Þ ðáñïõóßá (Â. óõóôïëþ) ôïõ åíåñãïðïéçôéêïý áóâåóôßïõ. Ôá êüèåôá äéðëþò êáôåýèõíóçò âýëç áðåéêïíßæïõí óçìåßá éó õñþò áëëçëåðßäñáóçò ìåôáîý ôñïðïíßíçò êáé ôñïðïìõïóßíçò/áêôßíçò. Ç äéáêåêïììýíç ãñáììþ ìå ôï âýëïò ìßáò êáôåýèõíóçò áðåéêïíßæåé ôçí åîáóèåíïýìåíç áëëçëåðßäñáóç ôïõ êáñâïîõëéêïý Üêñïõ ôçò ôñïðïíßíçò É (TnI) ìå ôçí áêôßíç êáé ôçí éó õñïðïéïýìåíç áëëçëåðßäñáóç ìå ôï áìéíïôåëéêü Üêñï ôçò ôñïðïíßíçò C (TnC). Ç ôñïðïíßíç T (TnT) óõíäýåôáé ìå ôá ìüñéá ôçò ôñïðïìõïóßíçò. Ç óýíäåóç ôùí éüíôùí Ca 2+ ìå ôçí ôñïðïíßíç C ïäçãåß óå áðïóýíäåóç ôçò ôñïðïíßíçò É áðü ôçí áêôßíç. (Ôñïðïðïßçóç êáôüðéí áäåßáò áðü: Circ Res. 2004;94;146).

5 716 I ÇËÅÊÔÑÉÊÇ ÄÑÁÓÔÇÑÉÏÔÇÔÁ ÊÁÉ ÌÇ ÁÍÉÊÇ ËÅÉÔÏÕÑÃÉÁ ÔÇÓ ÊÁÑÄÉÁÓ óõíäýóåéò ìåôáîý áêôßíçò-ìõïóßíçò ðñáãìáôïðïéïýíôáé êáé ëýïíôáé óõíå þò. Ôï Ca 2+ áðïôåëåß Ýíáí áðü ôïõò óçìáíôéêüôåñïõò ðáñüãïíôåò ôçò ìõïêáñäéáêþò óõóôïëþò. Ç äéáêßíçóç ôïõ Ca 2+ áðü ôïí åîùêõôôüñéï ðñïò ôïí åíäïêõôôüñéï þñï ãßíåôáé ìýóù ôïõ óáñêåéëþìáôïò. Ôï óáñêåßëçìá åßíáé ç ìåìâñüíç ðïõ ðåñéâüëëåé ôï ìõïêáñäéáêü êýôôáñï, êáôáäýåôáé óôï åóùôåñéêü ôïõ êáé ó çìáôßæåé Ýíá å- êôåôáìýíï äßêôõï óùëçíáñßùí (óùëçíüñéá Ô), ðïõ åðåêôåßíåôáé ìý ñé êáé ôéò ãñáììýò Æ. 10 ¼ôáí äéåãåñèåß ç êõôôáñéêþ ìåìâñüíç, ç äéýãåñóç áðü ôï óáñêåßëçìá öèüíåé ìý ñé ôá óùëçíüñéá Ô êáé ôï óáñêïðëáóìáôéêü äßêôõï. Åéäéêüôåñá, ôï Ca 2+ åéóýñ åôáé áðü ôïí åîùêõôôüñéï óôïí åíäïêõôôüñéï þñï êáôü ôç öüóç 2 ôïõ äõíáìéêïý åíåñãåßáò ìýóù ôùí äéáýëùí ôýðïõ L, ïé ïðïßïé âñßóêïíôáé óôá Ô óùëçíüñéá. Ôï Ca 2+ åí óõíå åßá óõíäýåôáé ìå ôïõò õðïäï åßò ôçò ñõáíïäßíçò ðïõ âñßóêïíôáé óôï óáñêïðëáóìáôéêü äßêôõï, ðñïêáëþíôáò Ýôóé ôçí áèñüá Ýîïäï Ca 2+ óôï óáñêüðëáóìá êáé ôçí Ýíáñîç ôçò óõóôïëþò (Åéêüíá 1.4). 11,12 Åðéóçìáßíåôáé üôé ôï óáñêïðëáóìáôéêü äßêôõï áðïôåëåß ôçí êýñéá ðçãþ ôïõ Ca 2+ ðïõ åßíáé õðåýèõíï ãéá ôç ìõïêáñäéáêþ óõóôïëþ. Ç åðáíáðñüóëçøç ôïõ Ca 2+ áðü ôï óáñêüðëáóìá óôï óáñêïðëáóìáôéêü äßêôõï ðïõ áêïëïõèåß êáé óçìáôïäïôåß ôçí Ýíáñîç ôçò äéáóôïëþò åðéôõã Üíåôáé ìå ôç âïþèåéá ôçò SERCA, ìéáò ðñùôåúíéêþò áíôëßáò ðïõ âñßóêåôáé óôç ìåìâñüíç ôïõ óáñêïðëáóìáôéêïý äéêôýïõ. 13 Ç SERCA áðïôåëåß ìéá ÁÔÑÜóç ðïõ ç ëåéôïõñãßá ôçò ñõèìßæåôáé áðü ôç öùóöïëáìâüíç, ìßá ðñùôåàíç ìéêñïý ìïñéáêïý âüñïõò ðïõ âñßóêåôáé åðßóçò óôç ìåìâñüíç ôïõ óáñêïðëáóìáôéêïý äéêôýïõ. 14,15 ÓõãêåêñéìÝíá, ç öùóöïëáìâüíç áóêåß áíáóôáëôéêþ äñüóç óôç ëåéôïõñãéêüôçôá ôçò SERCA êáé åëáôôþíåé ôçí ôá ýôçôá åðáíáðñüóëçøçò ôïõ Ca 2+ óôï óáñêïðëáóìáôéêü äßêôõï. Ç áíáóôáëôéêþ üìùò äñüóç ôçò ÅÉÊÏÍÁ 1.4. Áðåéêïíßæåôáé ç äéáêßíçóç ôïõ áóâåóôßïõ óôï êýôôáñï êáé ï ñüëïò ôïõ óôç óõóôïëþ êáé äéáóôïëþ. (Ðáñá þñçóç á- ðü: Cardiovasc Res. 2002;56:359).

6 1. ÌÇ ÁÍÉÊÇ ËÅÉÔÏÕÑÃÉÁ ÊÁÉ ÇËÅÊÔÑÏÖÕÓÉÏËÏÃÉÁ ÔÏÕ ÌÕÏÊÁÑÄÉÏÕ 717 öùóöïëáìâüíçò ìåéþíåôáé üôáí ç ðñùôåàíç áõôþ öùóöïñõëéùèåß áðü êéíüóåò ôïõ ìõïêáñäéáêïý êõôôüñïõ. ôóé, ìýóù ôçò öùóöïñõëßùóçò ôçò öùóöïëáìâüíçò ìðïñåß íá ñõèìßæåôáé ç ëåéôïõñãéêüôçôá ôçò SERCA êáé êáôü óõíýðåéá ôï ìýãåèïò êáé ç ôá ýôçôá åðáíáðñüóëçøçò Ca 2+ êáôü ôç äéáóôïëþ. Åðáêüëïõèï óõíåðþò ôçò öùóöïñõëéþóåùò ôçò öùóöïëáìâüíçò åßíáé ç áõîçìýíç ðñüóëçøç Ca 2+ óôï óáñêïðëáóìáôéêü äßêôõï áðü ôï óáñêüðëáóìá, ìå áðïôýëåóìá, íá ðñïüãåôáé ç Üëáóç ôïõ ìõïêáñäéáêïý êõôôüñïõ. ÓõìðåñáóìáôéêÜ, ç Ýíáñîç ôçò ìõïêáñäéáêþò óõóôïëþò óçìáôïäïôåßôáé áðü ôç óýíäåóç ôïõ Ca 2+ ìå ôçí ôñïðïíßíç C, ôçí ïðïßá áêïëïõèåß ç äéïëßóèçóç ôçò áêôßíçò åðß ôçò ìõïóßíçò, ìå áðïôýëåóìá íá ðñïêáëåßôáé ôåëéêü óõóôïëþ ôùí ìõéêþí éíéäßùí. Áíôßèåôá, ç åðáíáðñüóëçøç ôïõ Ca 2+ óôï óáñêïðëáóìáôéêü äßêôõï êáé ç åëüôôùóç ôùí åðéðýäùí ôïõ óôï óáñêüðëáóìá ïäçãåß óôçí áðïóýíäåóþ ôïõ áðü ôçí ôñïðïíßíç C êáé óçìáôïäïôåß ôçí Ýíáñîç ôçò äéáóôïëþò ôïõ ìõïêáñäéáêïý êõôôüñïõ. â-áäñåíåñãéêþ êáé ïëéíåñãéêþ äñáóôçñéüôçôá Ç äéýãåñóç ôùí â-áäñåíåñãéêþí õðïäï Ýùí ðñïêáëåß áýîçóç ôïõ Ca 2+ ðïõ åéóýñ åôáé óôï ìõïêáñäéáêü êýôôáñï, ìå áðïôýëåóìá íá áõîüíåôáé ç Ýíôáóç ôçò óõóôïëþò ôïõ. Ïé êáôå ïëáìßíåò (íïñ-åðéíåöñßíç) óõíäýïíôáé ìå ôïõò â1-áäñåíåñãéêïýò õ- ðïäï åßò ôïõ ìõïêáñäéáêïý êõôôüñïõ, ïé ïðïßïé á- êïëïýèùò åíåñãïðïéïýí ôï óýóôçìá ôçò G ðñùôåàíçò (Gs), ðïõ âñßóêåôáé óôçí Ýóù åðéöüíåéá ôçò êõôôáñéêþò ìåìâñüíçò 12 (Åéêüíá 1.5). Áêïëïýèùò, ç ðñùôåàíç áõôþ åíåñãïðïéåß ôçí áäåíõë-êõêëüóç ôçò êõôôáñéêþò ìåìâñüíçò ìå óôü ï ôçí ðáñáãùãþ êõêëéêïý ÁÌÑ (c-ámp) áðü ôç äéüóðáóç ôïõ ÁÔÑ. Áêïëïýèùò, ôï c-amp åíåñãïðïéåß ôéò åíäïêõôôüñéåò ðñùôåúíéêýò êéíüóåò, ïé ïðïßåò öùóöïñõëéþíïõí ôéò ðñùôåàíåò ôïõ ìõïêáñäéáêïý êõôôüñïõ. ÅÉÊÏÍÁ 1.5. Áðåéêïíßæåôáé ç åíåñãïðïßçóç ôùí â 1 áäñåíåñãéêþí õðïäï Ýùí ìå åðáêüëïõèç öùóöïñõëßùóç äéáöüñùí ðñùôåúíþí. Ùò áðïôýëåóìá, áõîüíåôáé ç óõóôáëôéêüôçôá êáé ðñïüãåôáé ç Üëáóç ôïõ ìõïêáñäéáêïý êõôôüñïõ ìýóù ôçò öùóöïëáìâüíçò. (Ðáñá þñçóç áðü: Cardiovasc Res. 2002;56:359).

7 718 I ÇËÅÊÔÑÉÊÇ ÄÑÁÓÔÇÑÉÏÔÇÔÁ ÊÁÉ ÌÇ ÁÍÉÊÇ ËÅÉÔÏÕÑÃÉÁ ÔÇÓ ÊÁÑÄÉÁÓ Óôï ðëáßóéï áõôü, öùóöïñõëéþíïõí êáé ôïõò äéáýëïõò Ca 2+ (ôýðïò L), ðïõ âñßóêïíôáé óôçí êõôôáñéêþ ìåìâñüíç. Ç öùóöïñõëßùóç ôùí äéáýëùí Ca 2+ ðñïêáëåß áýîçóç ôïõ ñåýìáôïò åéóüäïõ Ca 2+ óôïí åíäïêõôôüñéï þñï, ìå áðïôýëåóìá ôï Ca 2+ ðïõ åéóýñ åôáé óôï êýôôáñï íá ðõñïäïôåß ðåñáéôýñù áýîçóç ôïõ åíäïêõôôáñßïõ Ca 2+ áðü ôï óáñêïðëáóìáôéêü äßêôõï, ôï ïðïßï áðåëåõèåñþíåé ìåãáëýôåñåò ðïóüôçôåò Ca 2+. ÐÝñáí ôçò áýîçóçò ôçò óõóôáëôéêüôçôáò, ç â- áäñåíåñãéêþ äéýãåñóç ðñïüãåé êáé ôç Üëáóç ôïõ ìõïêáñäéáêïý êõôôüñïõ ìýóù ôçò öùóöïëáìâüíçò. Ç â-áäñåíåñãéêþ äéýãåñóç åíåñãïðïéåß ôéò êéíüóåò ôïõ ìõïêáñäéáêïý êõôôüñïõ, ïé ïðïßåò ìå ôç óåéñü ôïõò ðñïêáëïýí öùóöïñõëßùóç ôçò öùóöïëáìâüíçò êáé êáôü óõíýðåéá áõîçìýíç åðáíáðñüóëçøç Ca 2+ áðü ôï óáñêüðëáóìá óôï óáñêïðëáóìáôéêü äßêôõï êáôü ôç äéáóôïëþ. Ç ïëéíåñãéêþ äñáóôçñéüôçôá åêöñüæåôáé á- ðü ôç äéýãåñóç ôïõ ðáñáóõìðáèçôéêïý óõóôþìáôïò, ôï ïðïßï áíôéóôñáôåýåôáé ôç äéýãåñóç ôïõ óõìðáèçôéêïý óõóôþìáôïò. ÊáôÜ ôç äéýãåñóç ôïõ ðáñáóõìðáèçôéêïý óõóôþìáôïò áðåëåõèåñþíåôáé áêåôõë ïëßíç áðü ôéò ôåëéêýò ðáñáóõìðáèçôéêýò áðïëþîåéò. Ç áêåôõë ïëßíç óõíäýåôáé ìå ôïõò ìïõóêáñéíéêïýò (Ì2) õðïäï åßò ôïõ ìõïêáñäéáêïý êõôôüñïõ. Ïé õðïäï åßò áõôïß å- íåñãïðïéïýí ôéò GI ðñùôåàíåò. Ïé ðñùôåàíåò GI áíáóôýëëïõí ôç äñáóôçñéüôçôá ôçò áäåíõë-êõêëüóçò êáé êáôü óõíýðåéá åëáôôþíïõí ôçí ðáñáãùãþ ôïõ c-amp. Åðéðñüóèåôá, ïé ðñùôåàíåò GI åíåñãïðïéïýí åéäéêïýò äéáýëïõò Ê + ôçò êõôôáñéêþò ìåìâñüíçò, ïé ïðïßïé ðñïêáëïýí õðåñðüëùóç ôïõ ìõïêáñäéáêïý êõôôüñïõ. Ç éóïññïðßá ìåôáîý â-áäñåíåñãéêþí êáé ïëéíåñãéêþí õðïäï Ýùí åîáóöáëßæåé ôçí åýñõèìç ëåéôïõñãßá ôçò êáñäéüò. Ç ðõêíüôçôá êáé ç äñáóôçñéïðïßçóþ ôïõò äåí åßíáé ïìïéïãåíþò óå üëç ôçí Ýêôáóç ôïõ ìõïêáñäßïõ êáé Ýôóé ç åõáéóèçóßá ôïõ ìõïêáñäßïõ ôùí êïéëéþí óå ó Ýóç ìå ôï ìõïêüñäéï ôùí êüëðùí åßíáé äéáöïñåôéêþ. Åéäéêüôåñá, ôï ìõïêüñäéï ôùí êïéëéþí åßíáé ëéãüôåñï åõáßóèçôï óôç ïëéíåñãéêþ äéýãåñóç, ãéáôß ïé óõíäýóåéò ôùí G-ðñùôåúíþí åßíáé äéáöïñåôéêýò óôï ìõïêüñäéï ôùí êïéëéþí óõãêñéôéêü ìå ôï ìõïêüñäéï ôùí êüëðùí. Ç ÇËÅÊÔÑÏÖÕÓÉÏËÏÃÉÁ ÓÅ ÊÕÔÔÁÑÉÊÏ ÅÐÉÐÅÄÏ ÇçëåêôñéêÞ äéýãåñóç ôïõ ìõïêáñäßïõ áðïôåëåß ôç óõíéóôáìýíç ôçò äéåãýñóåùò ôùí âáóéêþí ìïíüäùí ôïõ, ðïõ åßíáé ôá ìõïêáñäéáêü êýôôáñá. Ç çëåêôñéêþ äéýãåñóç óôï åðßðåäï ôïõ ìõïêáñäéáêïý êõôôüñïõ óçìáôïäïôåßôáé áðü ôï äõíáìéêü åíåñãåßáò (Åéêüíá 1.6). Ôï äõíáìéêü å- íåñãåßáò ðáñüãåôáé áðü óåéñü ìåôáêéíþóåùí éüíôùí Na +, Ca 2+, K + êáé Cl - áðü ôïí åîùêõôôüñéï ðñïò ôïí åíäïêõôôüñéï þñï êáé áíôßóôñïöá äéáìýóïõ åéäéêþí äéáýëùí ôçò êõôôáñéêþò ìåìâñüíçò Ïé äßáõëïé åßíáé åéäéêýò ðñùôåàíåò, ïé ïðïßåò ëåéôïõñãïýí ùò ðýëåò äéüäïõ ôùí äéáöüñùí éüíôùí. Ïé äßáõëïé áõôïß äéáìïñöþíïõí ìå ôç ìåôáêßíçóç ôùí äéáöüñùí éüíôùí Ýíá êáèåóôþò äéáöïñüò äõíáìéêïý ìåôáîý åíäïêõôôáñßïõ êáé åîùêõôôáñßïõ þñïõ êáôü ôçí çñåìßá êáé ôç äéýãåñóç ôïõ êõôôüñïõ. ÖõóéïëïãéêÜ, ïé óõãêåíôñþóåéò Ía +, Ca 2+ êáé Cl - åßíáé ðïëý õøçëýò óôïí åîùêõôôüñéï óõãêñéôéêü ìå ôïí åíäïêõôôüñéï þñï óå áíôßèåóç ìå ôç óõãêýíôñùóç Ê +, ç ïðïßá åßíáé õøçëüôåñç óôïí åíäïêõôôüñéï þñï. Éäéáßôåñá åíäéáöýñïõóá åßíáé ç êáôáãñáöþ êáé ìåëýôç ôïõ äõíáìéêïý åíåñãåßáò, ç ïðïßá ãßíåôáé ìå åéäéêü åíäïêõôôáñéêü ìéêñïçëåêôñüäéá. Ç äéáêßíçóç ôùí éüíôùí Ôï äõíáìéêü åíåñãåßáò äéáìïñöþíåôáé ìå ôç äéáêßíçóç ôùí éüíôùí äéáìýóïõ ôçò êõôôáñéêþò ìåìâñüíçò. 19 Ç äéáêßíçóç ôùí éüíôùí åîáñôüôáé á- ðü äýï âáóéêïýò ðáñüãïíôåò: ôç äéáðåñáôüôçôá ôçò êõôôáñéêþò ìåìâñüíçò ãéá êüèå óõãêåêñéìýíï éüí êáé ôçí åíåñãåéáêþ êáôüóôáóç ôçò êõôôáñéêþò ìåìâñüíçò, ç ïðïßá åêöñüæåôáé êõñßùò áðü ôç äéáöïñü äõíáìéêïý ìåôáîý åíäïêõôôáñßïõ êáé å- îùêõôôáñßïõ þñïõ. Ôï äõíáìéêü åíåñãåßáò ôïõ êõôôüñïõ äéáìïñöþíåôáé áðü ôç äéáöïñü óõãêýíôñùóçò ôùí éüíôùí óôïí åîùêõôôüñéï êáé ôïí åíäïêõôôüñéï þñï. Ç äéáöïñü áõôþ ðñïóäéïñßæåé ôüóï ôç öïñü ìåôáêéíþóåùò ôùí éüíôùí üóïí êáé ôï ñõèìü ìåôá-

8 1. ÌÇ ÁÍÉÊÇ ËÅÉÔÏÕÑÃÉÁ ÊÁÉ ÇËÅÊÔÑÏÖÕÓÉÏËÏÃÉÁ ÔÏÕ ÌÕÏÊÁÑÄÉÏÕ 719 ÅÉÊÏÍÁ 1.6. ÖÜóåéò ôïõ öõóéïëïãéêïý äõíáìéêïý åíåñãåßáò êáé ìåôáêéíþóåéò éüíôùí. (Ôñïðïðïßçóç êáôüðéí áäåßáò áðü: J Cardiovasc Electrophysiol. 2005;16 (Suppl 1):S3). êéíþóåùò áðü ôïí åîùêõôôüñéï ðñïò ôïí åíäïêõôôüñéï þñï Þ êáé áíôßóôñïöá. Åéäéêüôåñá ð.. ç óõãêýíôñùóç Ía + óôïí åîùêõôôüñéï þñï áíýñ åôáé ðåñß ôá 145 mì, åíþ ç åíäïêõôôüñéá óõãêýíôñùóþ ôïõ óå 15 mm. ôóé äçìéïõñãåßôáé éó õñþ ôüóç ìåôáêéíþóåùò ôïõ Ía + áðü ôïí åîùêõôôüñéï ðñïò ôïí åíäïêõôôüñéï þñï. ÐáñÜëëçëá, ç äéáöïñü äõíáìéêïý óôï åðßðåäï ôçò êõôôáñéêþò ìåìâñüíçò áíýñ åôáé óå -90mV ìå çëåêôñïáñíçôéêüôåñï ôìþìá ôï åóùôåñéêü ôïõ ìõïêáñäéáêïý êõôôüñïõ. Ãéá ôï ëüãï áõôü ôï å- îùêõôôüñéï Ía + Ýëêåôáé áðü ôïí çëåêôñïáñíçôéêü åíäïêõôôüñéï þñï ìå áðïôýëåóìá íá áõîüíåôáé ðåñéóóüôåñï ôï ñåýìá äéáêéíþóåþò ôïõ áðü ôïí åîùêõôôüñéï ðñïò ôïí åíäïêõôôüñéï þñï. Åðéðñüóèåôá, ç äéáðåñáôüôçôá ôçò êõôôáñéêþò ìåìâñüíçò ãéá ôá äéüöïñá éüíôá äåí åßíáé óôáèåñþ äéá ñïíéêü, ãé' áõôü êáé äåí åðéôñýðåé óôï Ía + íá åéóýñ åôáé áèñüá óôïí åíäïêõôôüñéï þñï êáßôïé õðüñ åé ìåãüëç äéáöïñü óõãêåíôñþóåþò ôïõ ìåôáîý åíäïêõôôáñßïõ êáé åîùêõôôáñßïõ þñïõ. 20 Ôýðïé äéáýëùí Ïé êõôôáñéêýò ìåìâñüíåò áñáêôçñßæïíôáé áðü ôçí ýðáñîç äéðëïóôéâüäáò öùóöïëéðéäßùí ìå õ- äñüöïâï ðõñþíá, ï ïðïßïò äåí åðéôñýðåé ãåíéêü ôçí åßóïäï õäñüöéëùí ìïñßùí óôï åóùôåñéêü ôïõ êõôôüñïõ. Óôçí êõôôáñéêþ ìåìâñüíç õðüñ ïõí åéäéêïß äßáõëïé, áðü ôïõò ïðïßïõò äéýñ ïíôáé äéüöïñá éüíôá. Ïé äßáõëïé áõôïß áðïôåëïýíôáé áðü åîåéäéêåõìýíåò ðñùôåàíåò, ïé ïðïßåò äéáèýôïõí õäñüöéëïõò ðüñïõò, äéáìýóïõ ôùí ïðïßùí ìðïñïýí íá ðåñüóïõí ìüíï õäñüöéëá ìüñéá. 16,21,22 Ïé ðåñéóóüôåñïé ôýðïé äéáýëùí Ý ïõí áíüëïãç äéáìüñöùóç êáé áðïôåëïýíôáé áðü áêïëïõèßåò ðñùôåúíþí (Åéêüíá 1.7). ÊÜèå áêïëïõèßá áðïôåëåßôáé óõíþèùò áðü 6 ôìþìáôá. Ôï ôýôáñôï êáôü óåéñü ôìþìá ôçò áêïëïõèßáò (S4) áðïôåëåßôáé áðü á- ìéíïîýá öïñôéóìýíá èåôéêü (áñãéíßíç-ëõóßíç) êáé èåùñåßôáé óáí ôï ôìþìá ôçò áêïëïõèßáò ðïõ ðñïóäßäåé óôï äßáõëï ôï èåôéêü ôïõ çëåêôñéêü öïñôßï. 23,24 Ïé äßáõëïé áñáêôçñßæïíôáé êõñßùò áðü äýï éäéüôçôåò: ôçí åêëåêôéêüôçôá ðñïò Ýíá óõãêåêñéìýíï éüí, óôï ïðïßï åðéôñýðïõí ôç äßïäï êáé ôç ñïíéêþ äéüñêåéá ôçò äéáðåñáôüôçôüò ôïõò. Ç å- êëåêôéêüôçôá ôïõ äéáýëïõ ðñïò Ýíá éüí åîáñôüôáé áðü ôç äïìþ ôïõ êáé ôï ìýãåèïò ôùí ðüñùí ðïõ äéáèýôåé. ôóé, õðüñ ïõí åéäéêïß äßáõëïé ãéá ôç äßïäï éüíôùí Ía +, äßáõëïé ãéá ôçí äßïäï éüíôùí K + êáé äßáõëïé ãéá ôç äßïäï éüíôùí Ca ,18,25,26 Ôá éüíôá ìðïñïýí íá äéýñ ïíôáé äéáìýóïõ ôùí äéáýëùí ìüíï óå óõãêåêñéìýíá ñïíéêü äéáóôþìáôá êáôü ôç äéüñêåéá ôçò åêðüëùóçò êáé ôçò åðá-

9 720 I ÇËÅÊÔÑÉÊÇ ÄÑÁÓÔÇÑÉÏÔÇÔÁ ÊÁÉ ÌÇ ÁÍÉÊÇ ËÅÉÔÏÕÑÃÉÁ ÔÇÓ ÊÁÑÄÉÁÓ ÅÉÊÏÍÁ 1.7. Ó çìáôéêþ áðåéêüíéóç äéáýëùí íáôñßïõ. Äéáêñßíïíôáé 4 áêïëïõèßåò ðñùôåúíþí, êüèå ìßá áðü ôéò ïðïßåò áðïôåëåßôáé áðü 6 ôìþìáôá. Ïé 4 áêïëïõèßåò êáôáíýìïíôáé ðýñéî ôïõ ðüñïõ ôïõ äéáýëïõ. (Ðáñá þñçóç áðü: Cardiovasc Res. 1999;42:327). íáðüëùóçò ôïõ êõôôüñïõ. ÊÜèå ìõïêáñäéáêü êýôôáñï Ý åé ìåãüëï áñéèìü äéáýëùí, ïé ïðïßïé ìðïñåß íá åßíáé áíïéêôïß Þ êëåéóôïß áíüëïãá ìå ôç äéáöïñü äõíáìéêïý ðïõ õðüñ åé ìåôáîý åíäïêõôôáñßïõ êáé åîùêõôôáñßïõ þñïõ. ÊáôÜ ôçí åêðüëùóç êáé áíáðüëùóç ôïõ êõôôüñïõ, ïðüôå ìåôáâüëëåôáé ôï äõíáìéêü åíåñãåßáò óôï åðßðåäï ôçò êõôôáñéêþò ìåìâñüíçò, ðáñáôçñåßôáé ç äéüíïéîç Þ ç óýãêëåéóç ôùí äéáöüñùí äéáýëùí áíüëïãá ìå ôç öüóç ôçò äéåãýñóåùò Þ ôçò åðáíáðïëþóåùò. Åéäéêüôåñá, êáôü ôçí Ýíáñîç ôçò äéåãýñóåùò áíïßãïõí ïé äßáõëïé ôá åßáò åéóüäïõ ôïõ Ía + êáé ôï Ía + åéóýñ åôáé ôá Ýùò åíôüò ôïõ êõôôüñïõ. ¼ìùò, ïé äßáõëïé ôá åßáò åéóüäïõ ôïõ Ía + ðáñáìýíïõí áíïéêôïß ìüíï ãéá ìåñéêü éëéïóôü ôïõ äåõôåñïëýðôïõ êáé åí óõíå åßá êëåßíïõí áõôüìáôá êáé ðáñáìýíïõí óå áäñáíþ êáôüóôáóç. 20 Ïé äßáõëïé, áðü ôçí áäñáíþ êáôüóôáóç üðïõ ðáñáìýíïõí êëåéóôïß, äåí äéáíïßãïíôáé áõôüìáôá, ãéáôß áêéíçôïðïéïýíôáé ïé ðñùôåàíåò ôïõò. Ç áäñáíþò êáôüóôáóç ðáñáìýíåé ìý ñéò üôïõ ôï äõíáìéêü åíåñãåßáò ôçò ìåìâñüíçò åðáíýëèåé ðëþñùò óôç öüóç ôçò ðëþñïõò çñåìßáò. íá éäéáßôåñï áñáêôçñéóôéêü ôùí äéáýëùí ôá- åßáò åéóüäïõ ôïõ Ía + åßíáé ôï ãåãïíüò üôé ðáñáìýíïõí áíåíåñãåßò üôáí ôï äõíáìéêü ôçò ìåìâñüíçò êáôü ôçí åðáíáðüëùóç äåí åðáíýñ åôáé óôá áñ éêü ôïõ åðßðåäá (-90mV). Áõôü Ý åé ùò áðïôýëåóìá ç åêðüëùóç íá ãßíåôáé óôç óõíý åéá âñáäýùò, ùñßò ôç äéüíïéîç ôùí ôá Ýùí äéáýëùí Ía +. Ôï öáéíüìåíï áõôü ðáñáôçñåßôáé óôá ôõðéêü âçìáôïäïôéêü êýôôáñá ôïõ öëåâüêïìâïõ êáé ôïõ êïëðïêïéëéáêïý êüìâïõ, üðïõ ôï äõíáìéêü åíåñãåßáò ôçò ìåìâñüíçò êáôü ôçí åðáíáðüëùóç ðáñáìýíåé óôáèåñü ëéãüôåñï çëåêôñïáñíçôéêü ôïõ -60mV. Óå äõíáìéêü ðåñéóóüôåñï çëåêôñïáñíçôéêü ôïõ -60mV äåí ðñáãìáôïðïéåßôáé åßóïäïò Ía + äéáìýóïõ ôùí ôá Ýùí äéáýëùí Ía +, ãéáôß ïé äßáõëïé áõôïß ôïõ Ía + åßíáé ìïíßìùò áäñáíïðïéçìýíïé. Äõíáìéêü çñåìßáò Ôï äõíáìéêü çñåìßáò ôçò êõôôáñéêþò ìåìâñüíçò êáèïñßæåôáé áðü ôç äéáöïñü ôùí çëåêôñéêþí öïñôßùí ìåôáîý ôïõ åíäïêõôôáñßïõ êáé ôïõ åîùêõôôáñßïõ þñïõ êáôü ôç öüóç çñåìßáò ôïõ ìõïêáñäéáêïý êõôôüñïõ. Ç óõãêýíôñùóç ôùí éüíôùí Ê + åßíáé ðïëý ìåãáëýôåñç óôïí åíäïêõôôüñéï þñï óå ó Ýóç ìå ôïí åîùêõôôüñéï. Ç äéáöïñü áõôþ äéáóöáëßæåôáé áðü äéüöïñïõò ìç áíéóìïýò ìåôáöïñüò éüíôùí ìýóù ôçò êõôôáñéêþò ìåìâñüíçò, ï óçìáíôéêüôåñïò ôùí ïðïßùí åßíáé ç áíôëßá Na + /K +,

10 1. ÌÇ ÁÍÉÊÇ ËÅÉÔÏÕÑÃÉÁ ÊÁÉ ÇËÅÊÔÑÏÖÕÓÉÏËÏÃÉÁ ÔÏÕ ÌÕÏÊÁÑÄÉÏÕ 721 ç ïðïßá åîáñôüôáé áðü ôç äéüóðáóç ôïõ ÁÔÑ (ÁÔÑÜóç Na + /K + ). 27 Ç áíôëßá áõôþ åíåñãïðïéåßôáé áðü ôçí õäñüëõóç ôïõ ÁÔÑ êáé ôç ìåôáôñïðþ ôçò áðåëåõèåñïýìåíçò åíýñãåéáò óå ìç áíéêþ åíýñãåéá. Ìå ôïí ôñüðï áõôü åîüãïíôáé 3 éüíôá Na + á- ðü ôïí åíäïêõôôüñéï þñï ãéá êüèå 2 éüíôá Ê + ðïõ åéóýñ ïíôáé óôïí åíäïêõôôüñéï þñï. Áõôü ôï óôáèåñü Ýëëåéììá êáôéüíôùí áðü ôïí åíäïêõôôüñéï þñï áðïôåëåß ôçí êýñéá ðçãþ ôçò çëåêôñïáñíçôéêüôçôáò ôïõ åíäïêõôôüñéïõ þñïõ. Ç äéáðåñáôüôçôá ôçò êõôôáñéêþò ìåìâñüíçò óôá éüíôá Ê + åßíáé áõîçìýíç óõãêñéôéêü ìå áõôþí ãéá ôá éüíôá Na + êáé Ca 2+ êáôü ôç öüóç çñåìßáò. ÁðïôÝëåóìá áõôþò ôçò êáôüóôáóçò åßíáé íá ãßíåôáé ç äéáêßíçóç éüíôùí Ê + áðü ôïí åíäïêõôôüñéï ðñïò ôïí åîùêõôôüñéï þñï êáé ï åíäïêõôôüñéïò þñïò íá êáèßóôáôáé ðåñéóóüôåñï çëåêôñïáñíçôéêüò. Ìå ôçí Ýîïäï ôùí éüíôùí Ê + ðáñáìýíïõí å- íôüò ôïõ êõôôüñïõ ïé çëåêôñïáñíçôéêýò ðñùôåàíåò, ïé ïðïßåò Þôáí óõíäåäåìýíåò ìå ôá éüíôá Ê +, ãéáôß äåí ìðïñïýí íá äéýëèïõí ìáæß ìå ôï Ê + á- ðü ôçí êõôôáñéêþ ìåìâñüíç. Ç óõíå éæüìåíç êßíçóç ôùí éüíôùí ôïõ Ê + ðñïò ôïí åîùêõôôüñéï þñï äçìéïõñãåß ðñïïäåõôéêü äõíüìåéò Ýëîåùò áðü ôïí çëåêôñïáñíçôéêü åíäïêõôôüñéï þñï ìå áðïôýëåóìá ìýñïò ôùí éüíôùí Ê + íá åðáíåéóýñ ïíôáé óôïí åíäïêõôôüñéï þñï. ÔåëéêÜ, ïé äõíüìåéò ïé ïðïßåò ðñïóäéïñßæïõí ôï åðßðåäï ôïõ äõíáìéêïý çñåìßáò ôùí ìõïêáñäéáêþí êõôôüñùí óôï åðßðåäï ôùí - 90mV åßíáé ç äéáöïñü óõãêåíôñþóåùò ôùí éüíôùí Ê + ìåôáîý åíäïêõôôáñßïõ êáé åîùêõôôáñßïõ þñïõ, êáèþò êáé ïé çëåêôñïóôáôéêýò äõíüìåéò Ýëîåùò, ðïõ åðáíáöýñïõí ìýñïò ôùí éüíôùí Ê + áðü ôïí åîùêõôôüñéï ðñïò ôïí åíäïêõôôüñéï þñï. ÊáôÜ ôç öüóç ôïõ äõíáìéêïý çñåìßáò, ðáñüôé äåí õðüñ åé åëåýèåñç äéáêßíçóç éüíôùí Na + êáé Ca 2+, ãéáôß ïé áíôßóôïé ïé äßáõëïé åßíáé êëåéóôïß, õ- ðüñ åé Ýíá âñáäý ñåýìá åéóüäïõ åëü éóôçò ðïóüôçôáò éüíôùí Na + ðñéí áðü ôçí Ýíáñîç ôçò öüóçò 0. ÖÜóåéò ôïõ äõíáìéêïý çñåìßáò êáé åíåñãåßáò Ôï äõíáìéêü çñåìßáò êáé åíåñãåßáò ôïõ ìõïêáñäéáêïý êõôôüñïõ ðåñéëáìâüíåé 5 öüóåéò 19,28,29 (Åéêüíåò 1.6 êáé 1.8). ÖÜóç 0: Ç öüóç 0 äçìéïõñãåßôáé áðü ïðïéïäþðïôå åñýèéóìá (çëåêôñéêü, ìç áíéêü ê.ëð.), ôï ï- ðïßï ìðïñåß íá ðñïêáëýóåé äéüíïéîç ôùí ôá Ýùí äéáýëùí Na + ìå áðïôýëåóìá ôçí åßóïäï éüíôùí Na + å- íôüò ôïõ êõôôüñïõ. Åéäéêüôåñá, üôáí ôï äõíáìéêü ç- ñåìßáò åíôüò ôïõ êõôôüñïõ áðü -90mV öèüóåé ãéá ïðïéïäþðïôå ëüãï óôï -70mV, ôüôå ìåãüëïò áñéèìüò äéáýëùí ôá åßáò åéóüäïõ éüíôùí Na + åíåñãïðïéåßôáé ìå áðïôýëåóìá ôçí áðüôïìç ìåôáâïëþ ôïõ äõíáìéêïý åíåñãåßáò ôïõ åíäïêõôôáñßïõ þñïõ óôï åðßðåäï ôïõ 0mV. Áêïëïýèùò ôï äõíáìéêü åíåñãåßáò èåôéêïðïéåßôáé ãéá ìéêñü ñïíéêü äéüóôçìá. Ç ëåéôïõñãßá ôùí äéáýëùí ôá åßáò åéóüäïõ ôïõ Na + äåí ðáñáôåßíåôáé ðåñéóóüôåñï ôùí ïëßãùí éëéïóôþí ôïõ äåõôåñïëýðôïõ, ìå áðïôýëåóìá ç Ü- íïäïò ôïõ äõíáìéêïý åíåñãåßáò êáôü ôç öüóç áõôþ íá åßíáé ôá åßá êáé áðüôïìç. ÖÜóç 1: ÊáôÜ ôç öüóç áõôþ ðáñáôçñåßôáé êõñßùò äéüíïéîç äéáýëùí Ê +, ïðüôå åîýñ åôáé Ê + ðñïò ôïí åîùêõôôüñéï þñï ìå áðïôýëåóìá íá ãßíåôáé ëéãüôåñï çëåêôñïèåôéêüò ï åíäïêõôôüñéïò þñïò êáé íá åðáíýñ åôáé ôï äõíáìéêü åíåñãåßáò óôï åðßðåäï ôoõ 0mV. ÖÜóç 2: Ç öüóç áõôþ ôïõ äõíáìéêïý åíåñãåßáò äçìéïõñãåßôáé áðü ôçí åîéóïññüðçóç ôçò å- îüäïõ éüíôùí Ê + áðü ôïí åíäïêõôôüñéï þñï êáé ôçò åéóüäïõ éüíôùí Ca 2+ äéáìýóïõ ôùí äéáýëùí Ca 2+. Ç éóïññïðßá ôçò åîüäïõ éüíôùí Ê + êáé ôçò åéóüäïõ óôïí åíäïêõôôüñéï þñï éüíôùí Ca 2+ äçìéïõñãïýí óõíèþêåò äéáôçñþóåùò ôïõ äõíáìéêïý åíåñãåßáò óôï åðßðåäï ôïõ 0mV (ïñïðýäéïplateau). ¼ìùò, ðñïïäåõôéêü ïé äßáõëïé Ca 2+ á- äñáíïðïéïýíôáé, åíþ ðáñüëëçëá óõíå ßæåôáé ç Ý- îïäïò ôùí éüíôùí Ê + ìå áðïôýëåóìá ï åíäïêõôôüñéïò þñïò íá ãßíåôáé êáé ðüëé çëåêôñïáñíçôéêüò. Ç åßóïäïò ôùí éüíôùí Ca 2+ óôç öüóç 2 áðïôåëåß åñýèéóìá ãéá ôçí ðåñáéôýñù áðåëåõèýñùóç éüíôùí Ca 2+ áðü ôï óáñêïðëáóìáôéêü äßêôõï, ôï ï- ðïßï åßíáé éäéáßôåñá óçìáíôéêü ãéá ôç óõóôïëþ ôïõ ìõïêáñäéáêïý êõôôüñïõ. ÖÜóç 3: Ç öüóç áõôþ áñáêôçñßæåôáé áðü ôçí ðåñáéôýñù Ýîïäï éüíôùí Ê + áðü ôïí åíäïêõôôüñéï þñï ùñßò ôçí åßóïäï Üëëùí êáôéüíôùí,

11 722 I ÇËÅÊÔÑÉÊÇ ÄÑÁÓÔÇÑÉÏÔÇÔÁ ÊÁÉ ÌÇ ÁÍÉÊÇ ËÅÉÔÏÕÑÃÉÁ ÔÇÓ ÊÁÑÄÉÁÓ ÅÉÊÏÍÁ 1.8. ÉïíôéêÞ âüóç ôïõ äõíáìéêïý åíåñãåßáò. Áðåéêïíßæïíôáé ïé äéüöïñåò öüóåéò ôïõ äõíáìéêïý å- íåñãåßáò êáé ç ñïíéêþ ðïñåßá ôùí åóùìüëùí êáé å- îùìüëùí ñåõìüôùí. É ÔÏ1=Ðáñïäéêü ñåýìá åîüäïõ Ê + (transient outward). ÁíáóôÝëëåôáé áðü ôçí 4-áìéíïðõñéäßíç. É ÔÏ2=Ðáñïäéêü åîùìüëï ñåýìá (transient outward), äçìéïõñãïýìåíï áðü éüíôá Cl -. Åíåñãïðïéåßôáé áðü ôï áóâýóôéï. I Ks êáé I Kr=Âñáäý (I Ks, slow) êáé ôá ý (I Kr, rapid) óêýëïò ôïõ åðéâñáäõíüìåíïõ áíïñèùôéêïý ñåýìáôïò Ê +. I Kur=Õðåñôá ý ñåýìá Ê + (ultra rapid). I Kp=Ñåýìá Ê + áíåîüñôçôï áðü ôï ñüíï. I K1=Åóùìüëï áíïñèùôéêü ñåýìá Ê +. I K ATP=Ñåýìá Ê +, ðïõ å- íåñãïðïéåßôáé áðü ôçí ðôþóç ôçò åíäïêõôôüñéáò óõãêýíôñùóçò ATP. I K ACh=Ñåýìá Ê +, ðïõ åíåñãïðïéåßôáé áðü ôç äéýãåñóç ìïõóêáñéíéêþí õðïäï Ýùí. I f=âçìáôïäïôéêü ñåýìá (funny), ðïõ äçìéïõñãåßôáé á- ðü éüíôá Na + êáé Ê +. (Ôñïðïðïßçóç êáôüðéí áäåßáò á- ðü: Cardiovasc Res. 1999;42:377). ìå áðïôýëåóìá ï åíäïêõôôüñéïò þñïò íá êáèßóôáôáé çëåêôñïáñíçôéêüôåñïò êáé ôï äõíáìéêü å- íåñãåßáò íá åðáíýñ åôáé óôï åðßðåäï ôùí -90mV (öüóç 4). ÖÜóç 4: Ç êáôüóôáóç çñåìßáò ôïõ ìõïêáñäéáêïý êõôôüñïõ áñáêôçñßæåôáé áðü äõíáìéêü ç- ñåìßáò -90mV êáé ïíïìüæåôáé öüóç 4. ÊáôÜ ôç öüóç áõôþ, ìå ôç ëåéôïõñãßá ôçò áíôëßáò (ÁÔÑÜóçò) Na + /K +, êáé ôïõ ìç áíéóìïý áíôáëëáãþò Na + /K + áðïêáèßóôáôáé ç åíäïêõôôüñéá óõãêýíôñùóç ôùí éüíôùí ðïõ äéáêéíþèçêáí êáôü ôéò ðñïçãïýìåíåò öüóåéò ôïõ äõíáìéêïý åíåñãåßáò. ÂçìáôïäïôéêÜ êýôôáñá Ç äéýãåñóç ôùí ìõïêáñäéáêþí êõôôüñùí äåí ãßíåôáé áõôüìáôá. ¼ôáí ç äéýãåñóç (ôï êýìá åêðïëþóåùò) öèüíåé ó' Ýíá ìõïêáñäéáêü êýôôáñï áðü ôá ãåéôíéüæïíôá êýôôáñá, ôüôå ôï äõíáìéêü åíåñãåßáò ôçò ìåìâñüíçò ôïõ ãßíåôáé ëéãüôåñï çëåêôñïáñíçôéêü, ïðüôå áñ ßæåé ç äéáäéêáóßá ôçò åêðïëþóåþò ôïõ. Ôá êïéíü ìõïêáñäéáêü êýôôáñá äåí áñáêôçñßæïíôáé áðü áõôïìáôéóìü, éêáíüôçôá, äçëáäþ, áõôüìáôçò åêðüëùóçò ùñßò ôçí åðßäñáóç êüðïéïõ åñåèßóìáôïò. Åíôïýôïéò óå ðáèïëïãéêýò êáôáóôüóåéò (éó áéìßá, öëåãìïíþ ê.ëð.) ìðïñïýí íá áðïêôþóïõí áõôïìáôéóìü êáé íá ðñïêáëýóïõí áññõèìßåò. Áíôßèåôá, ôá âçìáôïäïôéêü êýôôáñá (êýôôáñá öëåâïêüìâïõ-êïëðïêïéëéáêïý êüìâïõ) åêðïëþíïíôáé áõôüìáôá. 30 Ç ìïñöïëïãßá ôïõ äõíáìéêïý çñåìßáò åíüò âçìáôïäïôéêïý êõôôüñïõ åßíáé äéáöïñåôéêþ áðü ôçí áíôßóôïé ç ôùí êïéíþí (åñãáôéêþí) êõôôüñùí ôïõ êïëðéêïý êáé ôïõ êïéëéáêïý ìõïêáñäßïõ. ÊáôÜ ôç äéüñêåéá ôçò öüóçò 4 ôï äõíáìéêü ç- ñåìßáò ôïõ åíäïêõôôáñßïõ þñïõ êõìáßíåôáé ðåñß ôá -60mV ìå áðïôýëåóìá íá ìçí åßíáé äõíáôüí íá åíåñãïðïéçèïýí ïé äßáõëïé ôá åßáò åéóüäïõ éüíôùí Na +. Áõôü ïöåßëåôáé óôï üôé ç åíåñãïðïßçóç ôùí äéáýëùí Na + ðñïûðïèýôåé ôçí ýðáñîç áñíçôéêüôåñïõ åíäïêõôôáñßïõ þñïõ (<-70mV). Ç öüóç 4 ôùí âçìáôïäïôéêþí êõôôüñùí äåí åßíáé åðßðåäç. ÐáñïõóéÜæåé êõñßùò ðñïïäåõôéêþ Ü- íïäï, ðïõ ïöåßëåôáé óôçí åßóïäï åíôüò ôïõ êõôôüñïõ ìéêñþò ðïóüôçôáò éüíôùí Na + (âñáäý ñåýìá Na +, É f). 30,31 Ôï âñáäý ñåýìá Na + (É f) äåí åßíáé ôï ß- äéï ìå ôï ñåýìá Na + ôùí ôá Ýùí äéáýëùí Na +, ðïõ äéáìïñöþíåé ôç öüóç 0 óôï êïéíü ìõïêáñäéá-

12 1. ÌÇ ÁÍÉÊÇ ËÅÉÔÏÕÑÃÉÁ ÊÁÉ ÇËÅÊÔÑÏÖÕÓÉÏËÏÃÉÁ ÔÏÕ ÌÕÏÊÁÑÄÉÏÕ 723 êü êýôôáñï. Ç âñáäåßá åßóïäïò Na + óôïí åíäïêõôôüñéï þñï åëáôôþíåé ôçí çëåêôñïáñíçôéêüôçôá ôïõ åíäïêõôôáñßïõ þñïõ ìý ñéò üôïõ ôï äõíáìéêü öèüóåé óôï åðßðåäï ôïõ ïäïý äéåãýñóåùò (-40mV), ïðüôå åíåñãïðïéïýíôáé äßáõëïé åéóüäïõ Ca 2+ êáé ðñáãìáôïðïéåßôáé ç åêðüëùóç ôïõ âçìáôïäïôéêïý êõôôüñïõ. Ç öüóç 0 ôùí âçìáôïäïôéêþí êõôôüñùí åßíáé ëéãüôåñï ôá åßá áðü ôçí áíôßóôïé ç ôùí êïéíþí ìõïêáñäéáêþí êõôôüñùí. ÊáôÜ óõíýðåéá, ç öüóç 0 ôùí âçìáôïäïôéêþí êõôôüñùí êáôáãñüöåôáé ùò âñáäåßá Üíïäïò ôïõ äõíáìéêïý åíåñãåßáò. Áõôü ï- öåßëåôáé óôï ãåãïíüò ôçò âñáäåßáò åéóüäïõ éüíôùí Ca 2+, óå áíôßèåóç ìå ôçí ôá åßá åßóïäï éüíôùí Na + ðïõ ðñáãìáôïðïéåßôáé óôá êïéíü ìõïêáñäéáêü êýôôáñá êáôü ôç öüóç áõôþ. ÁíåñÝèéóôç ðåñßïäïò Ç áíåñýèéóôç ðåñßïäïò ôïõ ìõïêáñäéáêïý êõôôüñïõ Ý åé åõñý öüóìá. Ôï öüóìá áõôü äéáêñßíåôáé óå: Áðüëõôç áíåñýèéóôç ðåñßïäï: Ç ðåñßïäïò áõôþ áöïñü ôï ñïíéêü äéüóôçìá, êáôü ôï ï- ðïßï ôï êýôôáñï äåí äéåãåßñåôáé ìå ïðïéïäþðïôå åñýèéóìá êáé åêôåßíåôáé Ýùò ôçí áñ Þ ôçò öüóåùò 3 ôïõ äõíáìéêïý åíýñãåéáò. Ó åôéêþ áíåñýèéóôç ðåñßïäï: Ç ðåñßïäïò áõôþ áêïëïõèåß ôçí áðüëõôç áíåñýèéóôç ðåñßïäï. áñáêôçñßæåôáé áðü ôï üôé Ýíá éó õñü åñýèéóìá ìðïñåß íá ðñïêáëýóåé Ýíá áäýíáìï äõíáìéêü åíåñãåßáò (âñáäåßá Üíïäïò - áìçëü ýøïò), ôï ïðïßï Üãåôáé âñáäýôåñá áðü ü,ôé ôá óõíþèç äõíáìéêü åíåñãåßáò. ÕðåñöõóéïëïãéêÞ ðåñßïäï: ÁöïñÜ ìéêñþ ñïíéêþ ðåñßïäï, ðïõ áêïëïõèåß ôç ó åôéêþ áíåñýèéóôç ðåñßïäï êáé êáôü ôçí ïðïßá áêüìá êáé ìéêñþò åíôüóåùò åñýèéóìá ìðïñåß íá ðñïêáëýóåé öõóéïëïãéêü äõíáìéêü åíåñãåßáò. ôóé, åßíáé äõíáôüí Ýíá åñýèéóìá, áíüëïãá ìå ôç ñïíéêþ óôéãìþ ðïõ åêëýåôáé, íá äýíáôáé íá ðñïêáëýóåé äéýãåñóç ôïõ ìõïêáñäßïõ êáé ðåñáéôýñù áãùãþ ôïõ åñåèßóìáôïò. Ç áíåñýèéóôç ðåñßïäïò ôïõ êïëðéêïý ìõïêáñäßïõ åßíáé ìéêñüôåñç óõãêñéôéêü ìå ôçí áíôßóôïé ç ôïõ êïéëéáêïý ìõïêáñäßïõ. Ãéá ôï ëüãï áõôü, ïé êïëðéêýò áññõèìßåò åßíáé óõíþèùò õøçëüôåñçò óõ- íüôçôáò óå óýãêñéóç ìå ôéò êïéëéáêýò áññõèìßåò. Ï âáèìüò áíåñåèéóôüôçôáò ôïõ ìõïêáñäéáêïý êõôôüñïõ åîáñôüôáé áðü ôïí áñéèìü ôùí ôá Ýùí äéáýëùí Na +, ïé ïðïßïé åíåñãïðïéïýíôáé áðü ôçí áäñáíþ êáôüóôáóç ðïõ åõñßóêïíôáé. Ìå ôç ñçóéìïðïßçóç åéäéêþí êáèåôþñùí åðéôõã Üíåôáé ç êáôáãñáöþ ìïíïöáóéêþí äõíáìéêþí åíåñãåßáò óôéò äéüöïñåò êáñäéáêýò êïéëüôçôåò. 32 ÁõôÜ ôá äõíáìéêü åìöáíßæïõí ìåãüëç ïìïéüôçôá ìå ôá äéáìåìâñáíéêü äõíáìéêü åíýñãåéáò (Åéêüíá 1.9). AãùãÞ ôïõ åñåèßóìáôïò ÌåôÜ ôçí åêðüëùóç åíüò ìõïêáñäéáêïý êõôôüñïõ, ôï åñýèéóìá åðåêôåßíåôáé ðñïò ôá ãåéôíéüæïíôá ìõïêáñäéáêü êýôôáñá, ôá ïðïßá óõíäýïíôáé ìåôáîý ôïõò ìå äéáóõíäýóåéò áðü óõíäåôéêü éóôü áìçëþò çëåêôñéêþò áíôßóôáóçò. 33 Ç ôá ýôçôá åêðïëþóåùò (öüóç 0) êáé ç ôá ýôçôá áãùãþò ôïõ ìõïêáñäéáêïý éóôïý åîáñôþíôáé áðü ôï åðßðåäï ôïõ äõíáìéêïý ç- ñåìßáò êáé ôïí áñéèìü ôùí ôá Ýùí äéáýëùí Na +. Ãéá ôï ëüãï áõôü, ïé ßíåò ôïõ Purkinje, ïé ïðïßåò áñáêôçñßæïíôáé áðü áõîçìýíç óõãêýíôñùóç äéáýëùí Na +, Ý ïõí ôçí õøçëüôåñç ôá ýôçôá áãùãþò ôïõ ìõïêáñäßïõ. Ôï åñýèéóìá áðü ôï öëåâïêüìâï Üãåôáé óôï êïëðéêü ìõïêüñäéï, ôï ïðïßï êáôü ðåñéï Ýò åìöáíßæåé äåóìßäåò ìõïêáñäéáêþí êõôôüñùí ìå ìåãáëýôåñç ðõêíüôçôá, ïé ïðïßåò åðéôñýðïõí ôçí ôá ýôåñç áãùãþ ôïõ åñåèßóìáôïò ðñïò ôïí êïëðïêïéëéáêü êüìâï. Ç áãùãþ ôïõ åñåèßóìáôïò äåí ãßíåôáé áð' åõèåßáò áðü ôïõò êüëðïõò óôéò êïéëßåò, ãéáôß ãýñù áðü ôéò êïëðïêïéëéáêýò âáëâßäåò õðüñ åé äáêôýëéïò áðü óõíäåôéêü éóôü, ï ïðïßïò äéáêüðôåé ôçí áãùãþ ôïõ åñåèßóìáôïò. ôóé ç áãùãþ ôïõ åñåèßóìáôïò ãßíåôáé äéá ôïõ êïëðïêïéëéáêïý êüìâïõ, ü- ðïõ ç áãùãþ åßíáé âñáäýôåñç (êáèõóôýñçóç ðåñßðïõ 0,1 sec) óõãêñéôéêü ìå ôçí áíôßóôïé ç ôïõ êïëðéêïý ìõïêáñäßïõ. ¼ôáí ôï åñýèéóìá ðëçóéüæåé ôïí êïëðïêïéëéáêü êüìâï, áñ ßæåé íá åìöáíßæåé âñáäýôåñç ôá ýôçôá áãùãþò, ãéáôß ïé ìõïêáñäéá-

13 724 I ÇËÅÊÔÑÉÊÇ ÄÑÁÓÔÇÑÉÏÔÇÔÁ ÊÁÉ ÌÇ ÁÍÉÊÇ ËÅÉÔÏÕÑÃÉÁ ÔÇÓ ÊÁÑÄÉÁÓ ÅÉÊÏÍÁ 1.9. Ôáõôü ñïíç êáôáãñáöþ ìïíïöáóéêþí äõíáìéêþí åíåñãåßáò êáé ÇÊà åðéöáíåßáò óå áóèåíþ ìå Ýêôáêôåò êïéëéáêýò óõóôïëýò áðü ôï þñï åîüäïõ ôçò äåîéüò êïéëßáò. ÌïíïöáóéêÜ äõíáìéêü åíåñãåßáò êáôáãñüöïíôáé ìå åéäéêü êáèåôþñá óôï þñï åîüäïõ ôçò äåîéüò êïéëßáò ("ìïíïöáóéêü äõíáìéêü þñïõ åîüäïõ") êáé óôçí êïñõöþ ôçò êïéëßáò ("ìïíïöáóéêü äõíáìéêü êïñõöþò"). Ôá âýëç áðåéêïíßæïõí ðñþéìá ìåôáäõíáìéêü ìå ðñïýëåõóç ôï þñï åîüäïõ ôçò äåîéüò êïéëßáò, ôá ïðïßá ðñïêáëïýí ôéò Ýêôáêôåò êïéëéáêýò óõóôïëýò. (Ðáñá þñçóç áðü: J Cardiovasc Electrophysiol. 2007;18:787). êýò ßíåò óôçí ðåñéï Þ áõôþ åßíáé ìéêñüôåñçò äéáìýôñïõ êáé åìöáíßæïõí ìåãáëýôåñç çëåêôñéêþ á- íôßóôáóç. Áêïëïýèùò ôï åñýèéóìá Üãåôáé äéá ôïõ êïëðïêïéëéáêïý êüìâïõ âñáäýùò, åðåéäþ ï êïëðïêïéëéáêüò êüìâïò áðïôåëåßôáé áðü âçìáôïäïôéêü êýôôáñá âñáäåßáò áãùãþò. ÂÉÂËÉÏÃÑÁÖÉÁ 1. Moss RL, Razumova M, Fitzsimons DP. Myosin crossbridge activation of cardiac thin filaments: implications for myocardial function in health and disease. Circ Res. 2004;94: Frank D, Kuhn C, Katus HA et al. The sarcomeric Z-disc: a nodal point in signalling and disease. J Mol Med. 2006; 84: Pyle WG, Solaro RJ. At the crossroads of myocardial signaling: the role of Z-discs in intracellular signaling and cardiac function. Circ Res. 2004;94: Linke WA. Sense and stretchability: The role of titin and titin-associated proteins in myocardial stress-sensing and mechanical dysfunction. Cardiovasc Res. 2008;77: Granzier HL, Labeit S. The giant protein titin: a major player in myocardial mechanics, signaling, and disease. Circ Res. 2004;94: Poole KJ, Lorenz M, Evans G et al. A comparison of muscle thin filament models obtained from electron microscopy reconstructions and low-angle X-ray fibre diagrams from non-overlap muscle. J Struct Biol. 2006; 155: Solaro RJ, Rosevear P, Kobayashi T. The unique functions of cardiac troponin I in the control of cardiac muscle contraction and relaxation. Biochem Biophys Res Commun. 2008;369:82-7.

14 1. ÌÇ ÁÍÉÊÇ ËÅÉÔÏÕÑÃÉÁ ÊÁÉ ÇËÅÊÔÑÏÖÕÓÉÏËÏÃÉÁ ÔÏÕ ÌÕÏÊÁÑÄÉÏÕ Li MX, Wang X, Sykes BD. Structural based insights into the role of troponin in cardiac muscle pathophysiology. J Muscle Res Cell Motil. 2004;25: Metzger JM, Westfall MV. Covalent and noncovalent modification of thin filament action: the essential role of troponin in cardiac muscle regulation. Circ Res. 2004; 94: Brette F, Orchard C. T-tubule function in mammalian cardiac myocytes. Circ Res. 2003;92: Meissner G. Molecular regulation of cardiac ryanodine receptor ion channel. Cell Calcium. 2004;35: Scoote M, Williams AJ. The cardiac ryanodine receptor (calcium release channel): emerging role in heart failure and arrhythmia pathogenesis. Cardiovasc Res. 2002;56: Misquitta CM, Mack DP, Grover AK. Sarco/endoplasmic reticulum Ca 2+ (SERCA)-pumps: link to heart beats and calcium waves. Cell Calcium. 1999;25: Haghighi K, Kolokathis F, Pater L et al. Human phospholamban null results in lethal dilated cardiomyopathy revealing a critical difference between mouse and human. J Clin Invest. 2003;111: Haghighi K, Kolokathis F, Gramolini AO et al. A mutation in the human phospholamban gene, deleting arginine 14, results in lethal, hereditary cardiomyopathy. Proc Natl Acad Sci. 2006;103: Striessnig J, Hoda JC, Koschak A et al. L-type Ca 2+ channels in Ca 2+ channelopathies. Biochem Biophys Res Commun. 2004;322: Tristani-Firouzi M, Chen J, Mitcheson JS et al. Molecular biology of K + channels and their role in cardiac arrhythmias. Am J Med. 2001;110: Antzelevitch C, Belardinelli L. The role of sodium channel current in modulating transmural dispersion of repolarization and arrhythmogenesis. J Cardiovasc Electrophysiol. 2006;17(Suppl 1):S79-S Snyders DJ. Structure and function of cardiac potassium channels. Cardiovasc Res. 1999;42: Balser JR. The cardiac sodium channel: gating function and molecular pharmacology. J Mol Cell Cardiol. 2001; 33: Shorofsky SR, Balke CW. Calcium currents and arrhythmias: insights from molecular biology. Am J Med. 2001; 110: Tristani-Firouzi M, Chen J, Mitcheson JS et al. Molecular biology of K + channels and their role in cardiac arrhythmias. Am J Med. 2001;110: Balser JR. Structure and function of the cardiac sodium channels. Cardiovasc Res. 1999;42: Denac H, Mevissen M, Scholtysik G. Structure, function and pharmacology of voltage-gated sodium channels. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2000;362: Thomas D, Karle CA, Kiehn J. The cardiac herg/ikr potassium channel as pharmacological target: structure, function, regulation, and clinical applications. Curr Pharm Des. 2006;12: Jespersen T, Grunnet M, Olesen SP. The KCNQ1 potassium channel: from gene to physiological function. Physiology (Bethesda) 2005;20: Ziegelhoffer A, Kjeldsen K, Bundgaard H et al. Na,K- ATPase in the myocardium: molecular principles, functional and clinical aspects. Gen Physiol Biophys. 2000; 19: Dhamoon AS, Jalife J. The inward rectifier current (IK1) controls cardiac excitability and is involved in arrhythmogenesis. Heart Rhythm. 2005;2: Grant AO. Electrophysiological basis and genetics of Brugada syndrome. J Cardiovasc Electrophysiol 2005; 16(Suppl 1):S Boyett MR, Honjo H, Kodama I. The sinoatrial node, a heterogeneous pacemaker structure. Cardiovasc Res. 2000; 47: Barbuti A, Baruscotti M, DiFrancesco D. The pacemaker current: from basics to the clinics. J Cardiovasc Electrophysiol. 2007;18: Moore HJ, Franz MR. Monophasic action potential recordings in humans. J Cardiovasc Electrophysiol. 2007;18: Bernstein SA, Morley GE. Gap junctions and propagation of the cardiac action potential. Adv Cardiol. 2006;42:71-85.