ANM indd

Bản ghi

1 Can thiệp dinh dưỡng trong phòng ngừa dị ứng Nuôi con bằng sữa mẹ, bệnh hen thời thơ ấu và bệnh dị ứng Wendy H. Oddy Học viện Nghiên cứu Y Khoa Menzies, Đại học Tasmania, Hobart, TAS, Úc Thông điệp chính Nuôi con bằng sữa mẹ có thể bảo vệ chống lại sự phát triển bệnh hen và dị ứng ở trẻ em, mặc dù chủ đề này đã gây tranh cãi trong hơn 8 thập kỷ. Nuôi con bằng sữa mẹ được khuyến cáo trong ít nhất 6 tháng đầu đời và đến 2 năm để phát triển miễn dịch cho nhũ nhi. Nuôi con bằng sữa mẹ có thể ảnh hưởng đến các phản ứng miễn dịch thông qua các đặc tính về hoạt tính sinh học và điều hòa miễn dịch của sữa mẹ, hoặc thông qua ảnh hưởng của loại sữa trên hệ vi khuẩn chí đường ruột. Thành phần của các cytokine từ sữa mẹ cần được nghiên cứu thêm, vì cytokine có thể bảo vệ chống lại sự thở khò khè và hen suyễn sau này ở trẻ em. Từ khóa Nuôi con bằng sữa mẹ. Bệnh dị ứng. Bệnh hen thời thơ ấu Tóm tắt Tỷ suất lưu hành bệnh hen ở trẻ em trên toàn thế giới đã tăng lên đáng kể, và sự bảo vệ có được từ việc nuôi con bằng sữa mẹ trong quá trình phát triển đã trở thành chủ đề tranh cãi trong hơn 80 năm. Những tổng quan hệ thống trước đây nhìn chung đã tìm thấy tác dụng bảo vệ của việc nuôi con bằng sữa mẹ đối với kết quả dị ứng, mặc dù nhiều nghiên cứu có những hạn chế về phương pháp luận. Mặc dù nuôi con bằng sữa mẹ có tác dụng bảo vệ chống lại sự nhiễm trùng đường hô hấp dưới trong giai đoạn nhũ nhi, sự bảo vệ này vẫn chưa được chứng minh đối với bệnh hen ở tất cả các nghiên cứu. Nuôi con bằng sữa mẹ có lợi cho sức khoẻ của cả mẹ và con. Nuôi con bằng sữa mẹ hoàn toàn trong 6 tháng đầu đời của nhũ nhi, và tiếp tục cho bú cho đến 2 năm hoặc lâu hơn, được công nhận là tiêu chuẩn "vàng" cho nuôi dưỡng nhũ nhi vì sữa mẹ đặc biệt rất phù hợp với nhũ nhi, và hàm lượng dinh dưỡng và hoạt tính sinh học của nó thúc đẩy sự phát triển khỏe mạnh. Có một mối quan tâm ngày càng tăng rằng việc trì hoãn giới thiệu thực phẩm bổ sung cho đến 6 tháng tuổi có thể làm tăng nguy cơ bệnh dị ứng. Sữa mẹ có chứa các thành phần miễn dịch để phòng ngừa nhiễm trùng và dị ứng ở thời kì nhũ nhi. Thành phần sữa mẹ rất phức tạp, có chứa các yếu tố tương tác với hệ miễn dịch và môi trường ruột của nhũ nhi bao gồm các chất gây dị ứng, cytokine, globulin miễn dịch, axit béo không bão hòa đa, và chemokine. Yếu tố tăng trưởng chuyển dạng β là một cytokin trong sữa mẹ liên quan đến việc duy trì sự hằng định nội môi đường ruột, điều hòa sự viêm và sự phát triển dung nạp đường uống. Xã hội hiện đại, với những tiêu chuẩn vệ sinh tăng lên, đã làm thay đổi hệ khuẩn chí đường ruột của nhũ nhi phương Tây, có tiềm năng ảnh hưởng đến nguy cơ phát triển các bệnh qua trung gian miễn dịch, bao gồm bệnh dị ứng và bệnh hen. Sự đa dạng của vi sinh vật là bản chất của sự trưởng thành và chức năng miễn dịch khỏe mạnh. So với nhũ nhi bú sữa mẹ, nhũ nhi bú sữa công thức có sự đa dạng vi khuẩn thấp hơn và hệ vi khuẩn chí đường ruột bị thay đổi karger@karger.com 2017 Nestec Ltd., Vevey/S. Karger AG, Basel Wendy H. Oddy, BAppSci, MPH, PhD Menzies Institute for Medical Research, University of Tasmania 17 Liverpool Street Hobart, TAS 7005 (Australia) utas.edu.au

2 trong những tuần đầu đời được liên hệ với tăng nguy cơ bệnh chàm và bệnh hen. Thiết lập hệ vi khuẩn chí đường ruột thuận lợi thông qua tiếp tục bú sữa mẹ có thể thúc đẩy sự dung nạp cũng như bảo vệ khi bắt đầu việc ăn dặm Nestec, Ltd., Vevey/S. Karger AG, Basel Giới thiệu Nuôi con bằng sữa mẹ và bệnh thời thơ ấu Nuôi con bằng sữa mẹ có nhiều lợi ích về sức khoẻ cho mẹ và con [1]. Cho nhũ nhi bú sữa mẹ hoàn toàn trong 6 tháng đầu đời, và tiếp tục cho bú sữa mẹ đến 2 năm hoặc lâu hơn, được xem là bình thường và là tiêu chuẩn "vàng" cho việc nuôi dưỡng nhũ nhi [2, 3]. Điều này là do sữa mẹ rất phù hợp với nhũ nhi, thành phần dinh dưỡng và các yếu tố hoạt tính sinh học phi dinh dưỡng của nó thúc đẩy sự phát triển khỏe mạnh và sự sống còn sau cùng. Sữa mẹ có chứa các yếu tố miễn dịch như kháng thể IgA bảo vệ chống lại nhiều vấn đề sức khoẻ ở thời kì nhũ nhi, như viêm ruột hoại tử, thừa cân và béo phì, tiểu đường, nhiễm trùng và bệnh dị ứng [2, 4] cũng như giảm nguy cơ bệnh tật sau này [5]. Trong 30 năm qua, bằng chứng cho các khuyến cáo toàn cầu về việc nuôi con bằng sữa mẹ đã phát triển đáng kể. Các nghiên cứu dịch tễ học kết hợp với những hiểu biết ngày càng tăng từ di truyền biểu sinh, nghiên cứu tế bào gốc và các giả thuyết về "nguồn gốc phát triển của sức khoẻ và bệnh tật" đã ủng hộ mạnh mẽ và vững chắc cho khái niệm sữa mẹ là tốt nhất cho nhũ nhi. Chưa bao giờ trong lịch sử khoa học mà người ta biết đến nhiều như thế về ý nghĩa phức tạp của việc nuôi con bằng sữa mẹ đối với người mẹ và con cái của họ. Tuy nhiên, sự bảo vệ được mang lại bởi việc nuôi con bằng sữa mẹ khỏi sự phát triển của bệnh hen và bệnh dị ứng thời thơ ấu là một chủ đề gây tranh cãi trong y văn. Mặc dù nuôi con bằng sữa mẹ bảo vệ chống lại nhiễm trùng đường hô hấp dưới trong giai đoạn nhũ nhi, sự bảo vệ này vẫn chưa được chứng minh đối với bệnh hen ở tất cả các nghiên cứu. Các vấn đề liên quan đến thiết kế nghiên cứu, các phương pháp phân tích, và yếu tố nhiễu đã làm phức tạp rất nhiều việc diễn giải và so sánh các nghiên cứu. Hơn nữa, bệnh hen có một kiểu hình phức tạp trong đó có nhiều yếu tố quyết định di truyền và môi trường tương tác. Do đó, tác động của bất kỳ yếu tố quyết định đơn lẻ nào thì thường nhỏ và các ảnh hưởng độc lập khó có thể định lượng được. Bệnh hen thường gặp trong quần thể dân số, và nuôi con bằng sữa mẹ có thể can thiệp, do đó một ảnh hưởng nhỏ có thể có liên quan đến sức khoẻ cộng đồng. Vì lý do này, điều quan trọng là phải xác định xem liệu việc nuôi con bằng sữa mẹ có làm thay đổi nguy cơ hen thời thơ ấu, ngay cả khi hiệu quả là nhỏ. Trên cơ sở sự cần thiết của sữa mẹ này, có bằng chứng rằng việc nuôi con bằng sữa mẹ có thể bảo vệ chống lại sự phát triển bệnh hen và dị ứng ở trẻ em mặc dù điều này đã gây nhiều tranh cãi từ khi được quan sát thấy hơn tám thập kỉ trước đây [6,7]. Định nghĩa về nuôi dưỡng nhũ nhi Tổ chức Y tế Thế giới [8] định nghĩa "bú sữa mẹ hoàn toàn" là khi "chỉ" cho bú sữa mẹ mà không có các chất lỏng, chất rắn hoặc vitamin khác. Nhũ nhi tiếp nhận nước hoặc nước trái cây nhưng không phải là sữa công thức được xem là "bú sữa mẹ chủ yếu", trong khi nhũ nhi nhận sữa công thức, nếu chỉ cho một lần ăn, được xem là "bú mẹ một phần", và "không bao giờ bú mẹ" là tình huống mà việc cho bú mẹ chưa bao giờ được bắt đầu. Sau đó, để đáp ứng các yêu cầu về dinh dưỡng đang phát triển, nhũ nhi cần được bổ sung các thực phẩm bổ sung dinh dưỡng cân bằng và an toàn trong khi việc bú mẹ vẫn tiếp tục đến 2 tuổi trở lên [9]. Định nghĩa về bệnh dị ứng Các định nghĩa về bệnh dị ứng rất khác nhau và không nhất quán giữa các nghiên cứu. Ví dụ, các nghiên cứu khác nhau đã sử dụng nhạy cảm hóa với chất gây dị ứng, tự báo cáo hoặc chẩn đoán của bác sĩ để xác định sự hiện diện của dị ứng thực phẩm, với hai định nghĩa đầu tiên có sự tương quan kém với thách thức thực phẩm để chẩn đoán dị ứng thực phẩm (tiêu chuẩn vàng). Tương tự, sự đa dạng các định nghĩa về kết quả đã được áp dụng trong các nghiên cứu đánh giá tác động của việc nuôi con bằng sữa mẹ lên bệnh chàm, bệnh hen, và viêm mũi dị ứng [4]. Để hạn chế phạm vi của tổng quan này, trọng tâm phần lớn sẽ ở trên bệnh hen. Bệnh hen đại diện cho một tương tác mạn tính, phức tạp và đa gen ở những cá nhân có các mức độ tiếp xúc môi trường khác nhau [10]. Bệnh hen là bệnh mãn tính phổ biến nhất của thời thơ ấu và là nguyên nhân hàng đầu gây ra bệnh suất ở trẻ em trên toàn cầu được đo bởi các lần vào khoa cấp cứu, nhập viện, và số ngày bỏ học [11, 12]. Tỷ suất lưu hành bệnh hen ở trẻ em trên toàn thế giới đã tăng lên qua nhiều thập kỷ, và một số lý thuyết được đưa ra để giải thích xu hướng đáng ngạc nhiên này. Tổng quan về tư duy hiện tại liên quan đến sự tranh luận về việc nuôi con bằng sữa mẹ, bệnh hen và dị ứng được đưa ra - từ quan điểm về dịch tễ học, dinh dưỡng, miễn dịch và hệ vi khuẩn chí đường ruột. Breastfeeding and Allergy 27

3 Các yếu tố quyết định bệnh hen và bệnh dị ứng thời thơ ấu Bệnh có một phổ rộng các yếu tố có thể quyết định từ di truyền học cho đến lối sống và đến các yếu tố môi trường. Các chất gây dị ứng từ môi trường như hút thuốc trong nhà, ve bụi nhà, cỏ, hoặc phấn hoa có thể liên quan. Các yếu tố về lối sống và môi trường bao gồm béo phì, sống trong môi trường đô thị, chế độ ăn bao gồm thức ăn nhanh và chất lượng của chế độ ăn kém, cho bú sữa công thức, mất cân bằng hệ vi khuẩn chí đường ruột, hút thuốc lá, ô nhiễm và nhiễm trùng (virus) có liên quan đến sự trầm trọng hơn của bệnh hen thời thơ ấu [12]. Khả năng bị bệnh hen có thể tăng lên do các yếu tố đầu đời bao gồm sinh nhẹ cần, sinh non, sản phụ trẻ tuổi và giới tính nam. Mặt khác, phơi nhiễm sớm với nhiễm trùng đường hô hấp có thể bảo vệ, mặc dù một số nhiễm trùng nhất định có thể làm tăng nguy cơ [13]. Nuôi con bằng sữa mẹ được đưa ra vì nó đã được chứng minh cho việc bảo vệ chống lại các bệnh hô hấp sớm và các bệnh nhiễm trùng khác [14]. Nghiên cứu dịch tễ học về nuôi con bằng sữa mẹ, bệnh hen, và bệnh dị ứng Các nghiên cứu dịch tễ học trong cuộc tranh luận về việc liệu việc nuôi con bằng sữa mẹ có thể đóng vai trò trong việc bảo vệ chống lại bệnh dị ứng và hen trong thời thơ ấu hay không đã mang lại những kết quả mâu thuẫn nhau. Trong khi nuôi con bằng sữa mẹ được khuyến cáo cho tất cả các nhũ nhi bất chấp di truyền dị ứng [15], với tác dụng bảo vệ của việc nuôi con bằng sữa mẹ đối với bệnh hen ở trẻ nhỏ [16-18], các nghiên cứu khác ở trẻ em có nguy cơ cao [19, 20] hoặc thấp [21] hay người lớn [22, 23] không cho thấy tác dụng bảo vệ. Tổng quan hệ thống Các tổng quan hệ thống trước đây đã tìm thấy tác dụng bảo vệ của việc nuôi con bằng sữa mẹ đối với các kết quả dị ứng, mặc dù hầu hết các nghiên cứu đều có các hạn chế về mặt phương pháp, như sự không đồng nhất hoặc các tiêu chuẩn không tương thích. Một tổng quan và phân tích gôp gần đây đã nhắm đến việc xác định và tổng kết các công bố về nuôi con bằng sữa mẹ và nguy cơ hen thời thơ ấu trong toàn dân số cũng như sắp xếp phân chia các phân tích và hồi quy meta để tìm ra các nguồn không đồng nhất [24]. So với các tổng quan khác, tổng quan này bao gồm một số lượng lớn các nghiên cứu, hạn chế tối thiểu việc lựa chọn các tìm Nuôi con bằng sữa mẹ đã được chứng minh là có khả năng bảo vệ chống lại nhiễm trùng đường hô hấp sớm và các bệnh nhiễm trùng khác kiếm và nghiên cứu, và bao gồm các nghiên cứu với các phương pháp luận, các định nghĩa hiện hành về việc nuôi con bằng sữa mẹ và bệnh hen, và các bộ gây nhiễu khác nhau [24]. Các tiêu chuẩn này có thể đã làm tăng sự biến thiên của các ước lượng về hiệu quả. Các hạn chế đã được khắc phục bằng cách thực hiện các phân tích gôp trong các phân nhóm chuẩn và hồi quy meta với một loạt các dự đoán. Một đánh giá về chất lượng phương pháp luận của các nghiên cứu sử dụng tiêu chuẩn dựa trên các tiêu chuẩn của Kramer [25] đã được thực hiện và một điểm dựa trên các tiêu chuẩn này đã được đưa vào các phân tích và cho thấy sự không đồng nhất giữa các nghiên cứu. Các tác giả của bài tổng quan này đã tìm thấybằng chứng cho thấy trẻ được bú mẹ lâu hơn có nguy cơ mắc bệnh hen thấp hơn (Hình 1). Sự giảm nguy cơ nhiều nhất là ở trẻ 0-2 tuổi, giảm dần khi tuổi tăng lên, nhưng vẫn còn rõ ràng ở tuổi đi học, với những ảnh hưởng lớn hơn trong giai đoạn đầu đời hỗ trợ cho lý thuyết bảo vệ khỏi nhiễm trùng sớm. Các nghiên cứu không đồng nhất cao, và các kết quả tương tự nhau khi chỉ có các nghiên cứu đoàn hệ theo chiều dọc hoặc các nghiên cứu có chất lượng phương pháp luận cao được đưa vào. Rất ít nghiên cứu nỗ lực đánh giá mối liên hệ giữa việc nuôi con bằng sữa mẹ đối với các tình trạng dị ứng: hen, chàm, viêm mũi dị ứng và dị ứng thực phẩm, một điều rất quan trọng bởi sự trùng lặp đáng kể trong các bệnh dị ứng với các kiểu hình chung. Tổng quan hệ thống của Lodge và cộng sự [26] đã nhắm đến việc phân tích các bằng chứng hiện tại thông qua các phương pháp tìm kiếm đã được chứng minh, điều tra sự không đồng nhất và chất lượng của các nghiên cứu được đưa vào, và xem xét bối cảnh các kết quả đối với các phát hiện liên quan đến việc nuôi con bằng sữa mẹ và hậu quả dị ứng. Trong tổng quan các loại nghiên cứu khác nhau này, bằng chứng yếu đối với việc nuôi con bằng sữa mẹ có tác dụng bảo vệ khỏi bệnh dị ứng là rõ ràng. Bất chấp sự không đồng nhất trong các nghiên cứu của tổng quan này, có bằng chứng mạnh mẽ rằng việc nuôi con bằng sữa mẹ có liên quan đến giảm nguy cơ hen (Hình 2). Các nghiên cứu được tiếp tục nhóm lại thành nhóm báo cáo bệnh chàm lúc 2 tuổi hoặc hơn [26] (Hình 3). Giảm nguy cơ chàm dưới 2 tuổi được quan sát thấy sau khi tổng hợp 6 nghiên cứu đoàn hệ so sánh việc nuôi con bằng sữa mẹ hoàn toàn trong hơn 3-4 tháng với các hình thức nuôi dưỡng khác (tỷ số odds tương đối 0,74; 95% KTC 0,57-0,97, I2 62%). Bằng chứng yếu đối với việc nuôi con bằng sữa mẹ làm giảm nguy cơ mắc bệnh chàm đến 2 tuổi đã được quan sát. 28 Oddy

4 Nhóm Số OR (95% CI) Từ 0-2 tuổi Bất kỳ thời gian bú mẹ Từng bú so với không bú bao giờ (0.51, 0.82) (0.50, 0.70) 6 so với < 6 tháng (0.50, 0.74) Bú mẹ hoàn toàn 6 so với < 6 tháng Từ 3 6 tuổi Bất kỳ thời gian bú mẹ (0.51, 0.74) (0.58, 0.81) Từng bú so với không bú bao giờ (0.65, 1.13) (0.70, 0.88) 6 so với < 6 tháng (0.30, 0.69) Bú mẹ hoàn toàn 6 so với < 6 tháng Từ 7 tuổi Bất kỳ thời gian bú mẹ (0.56, 1.23) (0.53, 0.94) Từng bú so với không bú bao giờ (0.84, 1.10) (0.76, 1.04) 6 so với < 6 tháng (0.86, 1.08) Bú mẹ hoàn toàn 6 so với < 6 tháng (0.34, 1.26) 0 0 (0, 0) log OR 0 Hình 1. Tỷ số lêch (ORs) và khoảng tin cậy 95% (CIs) của các phân tích gôp được thực hiện cho "bệnh hen gần đây" theo các nhóm được xác định theo độ tuổi, kết quả, phân loại bú sữa mẹ (BF) và ngưng bú sữa mẹ (phân loại nghiêm ngặt). Thực hiện lại từ Hình 3 của Dogaru và cộng sự. [24] với sự cho phép của các tác giả, tháng 12 năm Xem [24] để có danh sách đầy đủ các công bố. Một tổng quan bao gồm tất cả các loại nghiên cứu được công bố trong năm 2011 xem xét việc nuôi con bằng sữa mẹ và chứng thở khò khè sau 5 tuổi chỉ cho thấy không có mối liên hệ nào, làm nổi bật một cuộc tranh luận lớn trong lĩnh vực này [27]. Các tác giả của bài tổng quan này khuyến cáo rằng các nghiên cứu tiếp theo nên nhắm đến việc đạt chất lượng cao nhất và các tiêu chuẩn chẩn đoán đặc hiệu cho bệnh hen nên được đưa vào. Nghiên cứu "trường hợp" đoàn hệ từ lúc sinh Một nghiên cứu đoàn hệ đã đánh giá mối liên quan giữa việc nuôi con bằng sữa mẹ và bệnh hen từ 1 đến 8 tuổi và phát hiện rằng cho con bú trong hơn 4 tháng có liên quan đến sự giảm đáng kể tỷ suất lưu hành bệnh hen bất kể tiền sử gia đình và không có bằng chứng suy giảm [28]. Quần thể nghiên cứu, trẻ em Hà Lan sinh năm 1996/1997 tham gia vào nghiên cứu đoàn hệ từ lúc sinh PIAMA, được theo dõi trong 8 năm. Hen được định nghĩa là ít nhất một cơn thở khò khè và/hoặc khó thở và/ hoặc đơn thuốc steroid dạng khí dung trong 12 tháng trước. Bệnh hen mạn tính được định nghĩa là chẩn đoán hen lúc 8 tuổi với chẩn đoán hen trong ít nhất 2 năm khác. IgE đặc hiệu đối với các chất gây dị ứng không khí thông thường và sự tăng phản ứng của phế quản được đo theo một quy trình chuẩn [29]. Nuôi con bằng sữa mẹ được định nghĩa là khoảng thời gian của bất kì sự cho bú sữa mẹ nào (không cho bú sữa mẹ, cho bú sữa mẹ trong 1-16 tuần, cho bú sữa mẹ trong hơn 16 tuần). Mô hình "phương trình ước tính tổng quát" đã được áp dụng để kiểm tra mối liên hệ giữa việc nuôi con bằng sữa mẹ và các kết quả về hô hấp lặp lại cho đến 8 tuổi điều chỉnh theo giới tính, giáo dục bà mẹ, hút thuốc lá trong thời kỳ mang thai, và hút thuốc ở hiện tại và được phân loại bởi dị ứng của bố hoặc mẹ. Bởi vì 10% dữ liệu ban đầu bị thiếu, dữ liệu bị thiếu được dự đoán. Tuy nhiên, dự đoán cuối cùng không có gì khác biệt với những phát hiện từ nghiên cứu. Trong nghiên cứu này, nguy cơ bệnh hen cho thấy thấp hơn ở trẻ được bú mẹ trong hơn 16 tuần so với trẻ không được cho bú mẹ [28]. Trẻ được bú mẹ trong thời gian dài hơn có ít triệu chứng hen mạn tính hơn đáng kể. Có mẹ dị ứng hoặc không dị ứng không làm thay đổi mối liên hệ này. Việc nuôi con bằng sữa mẹ trong hơn 16 tuần tương quan nghịch với sự nhạy cảm Breastfeeding and Allergy 29

5 Study ID OR (95% CI) Cohort study Burr (1993) 0.52 (0.27, 0.99) Sears (2002) 2.40 (1.36, 4.25) Oddy (2002) 0.74 (0.54, 1.01) Burgess (2006) 1.03 (0.89, 1.19) Matheson (2007) 1.10 (0.83, 1.45) Matheson (2007) 1.46 (1.02, 2.08) Fredriksson (2007) 1.60 (1.01, 2.53) Elliott (2008) 0.83 (0.61, 1.12) Scholtens (2009) 0.57 (0.41, 0.80) Kramer (2009) 0.80 (0.40, 1.60) Kull (2010) 0.63 (0.50, 0.79) Silvers (2012) 0.92 (0.84, 1.01) Brew (2012) 1.08 (0.74, 1.57) Subtotal (I 2 = 77.0%, p = 0.000) 0.94 (0.80, 1.11) Cross-sectional study Selcuk (1997) 0.73 (0.39, 1.37) Romieu (2000) 0.91 (0.66, 1.26) Miyake (2003) 0.98 (0.65, 1.48) Kurt (2007) 0.92 (0.86, 0.99) Miyake (2007) 1.03 (0.91, 1.17) Morass (2008) 1.00 (0.71, 1.40) Nagel (2009) 0.92 (0.77, 1.09) Nagel (2009) 0.74 (0.61, 0.90) Selcuk (2010) 0.77 (0.59, 1.00) Demir (2010) 0.50 (0.22, 1.12) Bjorksten (2011) 0.99 (0.93, 1.06) Lee (2012) 1.43 (0.48, 4.27) Guibas (2013) 1.42 (0.48, 4.17) Song (2014) 0.80 (0.50, 1.29) Subtotal (I 2 = 25.9%, p = 0.175) 0.93 (0.87, 0.99) Case-control Al-Mousawi (2004) 0.54 (0.30, 0.97) Mai (2007) 0.73 (0.52, 1.03) Subtotal (I 2 = 0.0%, p = 0.381) 0.68 (0.50, 0.91) Overall (I 2 = 62.9%, p = 0.000) 0.90 (0.84, 0.97) Weights are from random effects analysis OR 5 Hình 2. Phân tích tổng hợp: nuôi con bằng sữa mẹ nhiều hơn so ít hơn và nguy cơ hen ở trẻ từ 5 đến 18 tuổi.or, tỷ số odds; CI, khoảng tin cậy. Sử dụng dưới sự cho phép của Lodge và cộng sự [26]. Xem [26] để có danh sách đầy đủ các công bố hóa với chất gây dị ứng không khí lúc 8 tuổi và không có mối liên hệ nào được quan sát thấy đối với tăng phản ứng phế quản. Nuôi con bằng sữa mẹ có liên quan đến nguy cơ hen thấp hơn ở tất cả các tuổi bất kể bệnh sử của bố mẹ. Các phân tích phép đo lặp lại cho thấy nguy cơ thở khò khè và hen thấp hơn từ 1 đến 8 tuổi ở trẻ sơ sinh được bú mẹ lâu hơn, cho thấy rằng việc nuôi con bằng sữa mẹ ảnh hưởng đến kết quả lâu dài. Các điểm mạnh của nghiên cứu bao gồm thiết kế theo chiều dọc, theo dõi đến 8 tuổi, các biện pháp thu thập dữ liệu lặp lại, quần thể nghiên cứu lớn, tỷ lệ tiêu hao thấp, và dự đoán nhiều lần. Thiết kế đoàn hệ từ lúc sinh với phân tích theo chiều dọc cho phép chứng minh rằng nuôi con bằng sữa mẹ bảo vệ chống lại bệnh hen trong suốt thời thơ ấu cả khi có và không có tiền sử gia đình và đóng góp đáng kể vào cuộc tranh luận về nuôi con bằng sữa mẹ và hen thời thơ ấu. 30 Oddy

6 ID Nghiên cứu Nghiên cứu đoàn hệ Dunlop Kerkhof Ludvigsson Miyake Moore Schoetzau Gần toàn bộ (I 2 = 61.6%, p = 0.023) Toàn bộ (I 2 = 61.6%, p = 0.023) Cân nặng từ sự phân tích hiệu quả ngẫu nhiên OR OR (95% CI) 0.30 (0.11, 0.85) 0.70 (0.32, 1.51) 0.93 (0.82, 1.05) 0.79 (0.52, 1.21) 0.94 (0.67, 1.32) 0.47 (0.30, 0.74) 0.74 (0.57, 0.97) 0.74 (0.57, 0.97) 5 Hình 3. Phân tích gôp: nuôi con bằng sữa mẹ hoàn toàn > 3-4 tháng so với thời gian ít hơn và nguy cơ bệnh chàm đến 2 tuổi. OR, tỷ số lêch; CI, khoảng tin cậy. Sử dụng dưới sự cho phép của Lodge và cộng sự [26]. Xem [26] để có danh sách đầy đủ các công bố Nuôi con bằng sữa mẹ có thể bảo vệ khỏi bệnh dị ứng như thế nào? Tính toán thời gian cho dùng thức ăn đăc Có một mối lo ngại ngày càng tăng rằng thực hiện việc trì hoãn thực phẩm bổ sung đến 6 tháng tuổi có thể làm trầm trọng thêm nguy cơ rối loạn miễn dịch như bệnh chàm và bệnh dị ứng. Ngoài ra, các bằng chứng cho thấy việc hình thành hệ vi khuẩn đường ruột thuận lợi thông qua tiếp tục nuôi con bằng sữa mẹ có thể thúc đẩy sự dung nạp cũng như bảo vệ khi quá trình ăn dặm được bắt đầu. Mâu thuẫn tồn tại giữa một số hướng dẫn phòng ngừa dị ứng gần đây khi các hướng dẫn này khuyến cáo trì hoãn việc giới thiệu các loại thực phẩm gây dị ứng đến ít nhất là > 12 tháng tuổi, trong khi các khuyến cáo mới lại ủng hộ việc giới thiệu các loại thực phẩm gây dị ứng từ 4 đến 6 tháng tuổi [30] và không được trước 6 tháng tuổi [9]. Prescott và cộng sự [31] đã đề xuất rằng việc cho dùng sớm một số thực phẩm gây dị ứng là an toàn và có thể tạo ra sự dung nạp. Các nhà nghiên cứu khác ủng hộ giả thuyết cho rằng việc cho dùng các thực phẩm muộn hơn sẽ làm tăng phản ứng dị ứng [32]. Koplin và cộng sự [32] cho thấy rằng việc cho dùng trứng muộn hơn làm tăng tỷ lệ dị ứng trứng (tỷ số odds 3,4; KTC 95% 1,8-6,5; ở > 12 tháng tuổi) so với việc cho dùng trứng vào khoảng 4 đến 6 tháng tuổi. Những kết quả này có ý nghĩa quan trọng đối với việc thực hành và nghiên cứu trong tương lai vì chúng cho thấy việc cho dùngtrứng nấu chín vào lúc 4-6 tháng tuổi có thể bảo vệ chống lại dị ứng trứng và rằng việc trì hoãn việc cho dùng trứng có thể làm trầm trọng thêm dị ứng. Xác nhận những phát hiện này có thể dẫn đến những thay đổi mạnh mẽ trong các hướng dẫn nuôi dưỡng nhũ nhi hiện đang khuyến cáo nên trì hoãn việc đưa các loại thực phẩm gây dị ứng tới ít nhất là > 12 tháng. Tỷ suất lưu hành dị ứng đậu phộng ở trẻ em ở các nước phương Tây đã tăng lên gấp đôi trong 10 năm qua và do đó nghiên cứu đánh giá các chiến lược phòng ngừa sự phát triển của dị ứng đậu phộng ở các nhũ nhi có nguy cơ cao bị dị ứng đã được tiến hành [33]. Việc cho dùng sớm đậu phộng đã làm giảm đáng kể sự phát triển dị ứng đậu phộng ở những trẻ em có nguy cơ cao và điều hòa phản ứng miễn dịch đối với đậu phộng. Phản ứng với những phát hiện này, các hướng dẫn gần đây liên quan đến dị ứng đậu phộng đã thay đổi ở Hoa Kỳ [34]. Các thành phần hoạt tính sinh học trong sữa Nuôi con bằng sữa mẹ bảo vệ chống lại chứng thở khò khè ở thời kì nhũ nhi [14], và một số thành phần của sữa mẹ được cho là mang lại tác dụng bảo vệ này [35]. Sự bảo vệ có thể thông qua rất nhiều các yếu tố trong sữa bao gồm enzyme hoạt tính sinh học, nôi tiết tố, các yếu tố tăng trưởng, cytokine và các tác nhân miễn dịch. Những phát hiện này làm tăng thêm và kích thích sự phát triển bảo vệ vật chủ [36, 37], gợi ý rằng các thành phần hoạt tính sinh học của sữa rất quan trọng trong sự phát triển của trẻ sơ sinh và các cơ chế hợp lý về mặt sinh học thông qua việc nuôi con bằng sữa mẹ có thể ảnh hưởng đến nguyên nhân gây bệnh hen. Nuôi con bằng sữa mẹ có liên quan đến việc bảo vệ chống lại các bệnh nhiễm trùng đường hô hấp sớm [13], và mối liên hệ được quan sát thấy giữa việc nuôi con bằng sữa mẹ và hen suyễn ở tuổi sớm có thể là do sự bảo vệ của việc nuôi con bằng sữa mẹ chống lại nhiễm trùng. Nuôi con bằng sữa mẹ có thể cung cấp một biện pháp phòng ngừa ngay lập Breastfeeding and Allergy 31

7 Bảng 1. Các yếu tố trong sữa mẹ được đánh giá là gây ra hoặc bảo vệ khỏi dị ứng thực phẩm Gây ra Bảo vệ Kháng nguyên Chất gây dị ứng nhạy cảm hóa Chất gây dị ứng dung nạp hóa Cytokines IL-4 TGF-β IL-5 CD14 hòa tan IL-13 Globulin miễn dịch s-iga đối với albumin trứng Axit béo không bão hòa đa Axit arachidonic Axit eicosapentaenoic C22:4n-6 Axit docosapentaenoic C22:5n-6 Axit docosatetraenoic Axit α-linoleic n-3 axit béo không bão hòa đa Chemokines RANTES IL-8 Chất đạm hạt từ bạch cầu ái toan Chất đạm tích điện dương của bạch cầu ái toan Polyamines Hiệu chỉnh và in lại với sự cho phép của Friedman và Zeiger [18] spermine spermidine tức chống lại các tác nhân gây nhiễm trùng, bù đắp trực tiếp cho sự non nớt của hệ miễn dịch sơ sinh về khả năng chống lại nhiễm trùng [38]. Tuy nhiên, những thành phần nào của chất lỏng sinh học phức tạp này cho thấy hiệu quả bảo vệ tiềm năng thì vẫn chưa rõ ràng. Thành phần của sữa mẹ Một trong những lý do mà các nghiên cứu về việc nuôi con bằng sữa mẹ và bệnh dị ứng vẫn chưa có hồi kết có thể là vì sự phức tạp của tương tác giữa sữa mẹ, môi trường ruột và hệ miễn dịch đang phát triển của nhũ nhi. Một số yếu tố trong sữa mẹ có thể bảo vệ nhũ nhi khỏi phát triển dị ứng, trong khi những yếu tố khác có thể tác động ngược lại (Bảng 1). Các thành phần của sữa mẹ có hoạt tính điều hòa miễn dịch, bao gồm kháng nguyên (dị ứng), cytokine, globulin miễn dịch, axit béo không bão hòa đa, và chemokine [18]. Người ta biết rằng IgA tiết (s-iga) được truyền từ mẹ sang nhũ nhi qua sữa mẹ hoặc sữa non. s-iga có thể mang lại sự bảo vệ thụ động cho hệ miễn dịch ở nhũ nhi. Mức s- IgA thấp ở sữa mẹ có liên quan đến tăng nguy cơ dị ứng sữa bò ở nhũ nhi. Mức s-iga đối với albumin trứng cho thấy thấp hơn trong sữa non và sữa trưởng thành của những người mẹ bị dị ứng so với những người mẹ không bị dị ứng, mặc dù sự có mặt của những kháng thể này không dự đoán được dị ứng ở nhũ nhi [39]. Cytokines Cytokine là các glycoprotein nhỏ hoà tan hoạt động theo mô hình autocrine- paracrine bằng cách gắn kết với các thụ thể đặc hiệu tế bào, hoạt động trong mạng lưới, và điều khiển sự phát triển và chức năng của hệ thống miễn dịch [40]. Sữa mẹ đã được tiết lộ có chứa các cytokine từ cách đây hơn 20 năm [41], và sữa non có một lượng cytokine phong phú vào thời điểm các hệ thống cơ quan sơ sinh chưa trưởng thành. Nồng độ Cytokine có thể đóng một vai trò trong việc tạo tính miễn dịch cho sữa mẹ. Cytokine IL-4, IL-5 và IL-13 liên quan mật thiết đến việc sản sinh IgE và sự cảm ứng bạch cầu ái toan tồn tại ở những nồng độ cao hơn trong sữa mẹ của những người mẹ bị dị ứng với những người mẹ không bị dị ứng. CD-14 hòa tan có thể bảo vệ chống lại sự phát triển dị ứng do nồng độ cao trong sữa mẹ và tầm quan trọng trong phản ứng cảm ứng TH1 đối với vi khuẩn [42]. Yếu tố phát triển chuyển dạng β Yếu tố tăng trưởng chuyển dạng β (TGF-β) là một cytokine được phát hiện trong sữa mẹ [43], chứa TGFβ1, TGF-β2, avà các đồng phân khác ở mức độ mrna và chất đạm với TGF-β2 là đồng phân chính (95%) [44]. Các yếu tố miễn dịch trong sữa mẹ có thể ảnh hưởng đến sự phát triển và trưởng thành của hệ thống miễn dịch niêm mạc của nhũ nhi [45-50], và ngày càng nhiều bằng chứng cho thấy rằng TGF-β, một polypeptide đa chức năng, có thể là một yếu tố điều hòa miễn dịch chủ yếu cho việc thành lập đáp ứng này, bằng cách tăng cường sản xuất IgA cũng như tạo ra sự dung nạp đường uống [44, 49, 51-54]. TGF-β làm tăng khả năng sản sinh IgA của nhũ nhi chống lại β-lactoglobu-lin, casein, gliadin, và albumin trứng [44]. Ở nhũ nhi bị dị ứng với 32 Oddy

8 sữa bò, hàm lượng TGF-β trong sữa mẹ tăng lên có thể có lợi thông qua thúc đẩy sản xuất kháng thể IgG-IgA và ức chế các phản ứng qua trung gian tế bào và IgE đối với sữa bò [39, 54]. Nghiên cứu ban đầu [55, 56] cho thấy rằng TGF-β1 là một yếu tố tăng trưởng biểu hiện các tác dụng điều hòa đa hướng lên các con đường phát triển và sinh lý. Sự phá vỡ gen TGF-β1 bằng sự tái tổ hợp đồng hợp tử trong các tế bào gốc phôi chuột đã tạo ra những con chuột mang các allele bị rối loạn. Những động vật đồng hợp tử cho allen TGF-β1 bị biến đổi cho thấy không có bất thường về phát triển tổng thể khoảng 20 ngày sau khi sinh, nhưng sau đó chúng phải đối mặt với hội chứng suy nhược với đáp ứng viêm hỗn hợp đa tiêu điểm, hoại tử mô dẫn đến suy tạng và tử vong. Letterio và cộng sự [49] đã quan sát thấy chuột thiếu TGF-β1 sống sót khi đang bú mẹ (bất hoạt gen TGF-β1), điều này chỉ ra rằng các nguồn GF-β1 từ mẹ thông qua cả sự vận chuyển qua nhau thai và sữa là thiết yếu cho sự phát triển bình thường và sự sống còn sau sinh. Vai trò của TGF-β trong sữa ở chuột tiết sữa được phơi nhiễm với chất gây dị ứng trong không khí đã đánh giá sự phát triển hen ở thế hệ con. Khả năng dung nạp, được tạo ra bởi nuôi con bằng sữa mẹ dựa trên sự hiện diện của TGF-β trong thời kỳ tiết sữa, được trung gian bởi các tế bào lymphô TCD4 + điều hòa và phụ thuộc vào sự truyền tín hiệu TGF-β trong tế bào T [57]. Chất gây dị ứng trong không khí chuyển từ mẹ sang con mới sinh thông qua sữa mẹ đã gây ra sự dung nạp đặc hiệu kháng nguyên ở thế hệ con cái dẫn đến sự bảo vệ chống lại bệnh dị ứng. Sự chuyển giao qua trung gian sữa mẹ của kháng nguyên và TGF-β sang trẻ sơ sinh đã dẫn đến sự cảm ứng dung nạp đường uống và sự bảo vệ đặc hiệu kháng nguyên chống lại bệnh dị ứng. Hơn nữa, dùng TGF-β đường uống in vivo ở các nghiên cứu trên động vật tạo ra hoạt động sinh học đủ để thúc đẩy dung nạp đường uống [58]. Những hiểu biết mới về cơ chế cảm ứng dung nạp ở trẻ sơ sinh chỉ ra ảnh hưởng của người mẹ thông qua "vận chuyển kháng nguyên qua trung gian sữa mẹ" là rất quan trọng trong quá trình này. Vì lượng TGF-β trong sữa mẹ ít hơn ở những bà mẹ bị dị ứng cơ địa [59-61], những kết quả này và các phát hiện khác [48] gợi ý rằng cytokine sữa này có thể ảnh hưởng đến sự phát triển của bệnh dị ứng và hen. Việc công bố các bài tổng quan liên quan đến sự điều hòa TGF-β đối với đáp ứng miễn dịch này [62, 63] và các nghiên cứu khác đã nhấn mạnh tầm quan trọng của TGF-β từ sữa [64], mặc dù cơ chế mà qua đó TGF-β điều chỉnh sự phát triển và sự duy trì hệ thống miễn dịch và vai trò của nó trong việc điều hòa sự dung nạp và miễn dịch vẫn chưa được mô tả đầy đủ. % khò khè TB: trung bình p = p = 0.08 p = 0.6 p = 0.3 linear p = p = 0.2 p = 0.9 p = 0.1 Thấp TB Cao TGF- Thấp TB Cao Thấp TB Cao Thấp TB Cao IL-10 TNF- scd14 Liều cytokine sữa mẹ Hình 4. Tỷ lệ phần trăm thở khò khè ở lúc 1 tuổi khi dùng ba liều cytokine: Phân tích χ2. Sử dụng dưới sự cho phép của Oddy và cộng sự [66]. Probiotics Việc sử dụng probiotic có thể làm tăng nồng độ TGF-β ở sữa mẹ phụ thuộc vào chủng probiotic. Các phản ứng nghịch đã được nhìn thấy ở Lactobacillus reuteri [65], và vì nồng độ TGF-β ở sữa mẹ có thể rất quan trọng trong việc xác định chức năng miễn dịch, cần nhiều nghiên cứu hơn trong lĩnh vực này. Nghiên cứu trường hợp: Nghiên cứu miễn dịch nhũ nhi Số liệu về việc nuôi con bằng sữa mẹ và chứng thở khò khè ở nhũ nhi đã được thu thập từ khi sinh ra đến 1 tuổi từ 243 người mẹ với tư cách là một phần của Nghiên cứu miễn dịch nhũ nhi tại Tucson, AZ, Hoa Kỳ [66]. Các mẫu sữa mẹ được lấy ở 11 ngày sau sinh (độ tuổi trung bình) và được phân tích bởi xét nghiệm ELISA cho các nồng độ của TGP-β1, IL-10, TNF-α, và dạng hòa tan của CD14 cũng như liều cytokine và mối liên quan của nó với chứng thở khò khè đã được đánh giá. Thời gian nuôi con bằng sữa mẹ ngày càng dài có liên quan đến sự giảm tỷ suất lưu hành của chứng thở khò khè (p = 0,039). Một liều TGF-β1 cao hơn có liên quan đến thở khò khè ít hơn (p = 0,017) lúc 1 tuổi, cho thấy một xu hướng tuyến tính với chứng thở khò khè (χ2 p = 0.006) khi được xem là một liều (Hình 4). Nguy cơ thở khò khè giảm (tỷ số lêch 0,22; 95% KTC 0,05-0,89; p = 0,034) với liều TGF-β1 tăng dần (được phát hiện từ thời gian nuôi con bằng sữa mẹ dài hơn và nồng độ TGF-β1 cao, so với thời gian nuôi con bằng sữa mẹ ngắn và nồng Breastfeeding and Allergy 33

9 độ TGF-β1 thấp) khi được điều chỉnh cho giới tính, tuổi thai, hút thuốc ở người mẹ, tiếp xúc với những trẻ khác, giáo dục người mẹ và hen ở người mẹ. Liều TGF-β1 từ sữa mẹ có mối liên hệ mật thiết với chứng thở khò khè nhũ nhi lúc 1 tuổi. Vì thở khò khè là một yếu tố nguy cơ cho bệnh hen trong thời thơ ấu nên mối liên hệ này là rất quan trọng. Các tác giả kết luận rằng TGF-β từ sữa mẹ là một nhóm các yếu tố tăng trưởng liên quan đến việc duy trì sự cân bằng nội môi đường ruột, điều hòa sự viêm, phát triển dị ứng, và thúc đẩy sự phát triển dung nạp đường uống. Liều TGF-β1 và TGF-β2 sữa mẹ có thể điều chỉnh hoặc điều hòa phản ứng miễn dịch ở nhũ nhi sau sinh. Thành phần của các cytokine sữa mẹ cần được nghiên cứu thêm, bởi vì cytokine có thể bảo vệ chống lại chứng thở khò khè và hen thời thơ ấu sau đó. Các axit béo không bão hòa đa và polyamine Các axit béo không bão hòa đa và các polyamine có thể ảnh hưởng đến tính gây dị ứng và/hoặc sự bảo vệ miễn dịch của sữa mẹ. Tỷ lệ axit arachidonic đối với axit eicosapentaenoic cao trong sữa mẹ có thể có liên quan đến nguy cơ bị dị ứng và cơ địa dị ứng cao hơn, mặc dù đây là vấn đề gây tranh cãi [67]. Làm thế nào để các cơ chế điều hòa miễn dịch khác nhau được thể hiện trong các cặp mẹ - nhũ nhi thì không được biết đến. Các yếu tố di truyền có thể cho phép dự đoán tốt hơn nhưng đòi hỏi nghiên cứu thêm trong tương lai để xác định các ảnh hưởng tương tác phức tạp của các yếu tố điều hòa miễn dịch trong sữa và sự phát triển của bệnh dị ứng [68]. Hệ vi sinh vật đường ruột Xã hội hiện đại với tiêu chuẩn vệ sinh tăng lên đã làm thay đổi hệ vi khuẩn đường ruột của nhũ nhi phương Tây, có khả năng ảnh hưởng đến nguy cơ phát triển các bệnh qua trung gian miễn dịch, bao gồm bệnh dị ứng và hen [69]. Ở người lớn, hệ vi khuẩn chí đường ruột bao gồm hàng trăm loài vi khuẩn, chủ yếu là vi khuẩn kị khí. Được hình thành thông qua sự thành lập liên tục của các vi khuẩn khác nhau ở thời kì nhũ nhi và giai đoạn đầu thời thơ ấu, hệ thống này rất phức tạp. Các vi khuẩn kị khí không bắt buộc và vi khuẩn chịu oxy thành lập trước, theo sau là ngày càng nhiều vi khuẩn kị khí bắt buộc, và các vi sinh vật cộng sinh mang lại động lực chính cho sự trưởng thành của hệ thống miễn dịch. Sự hình thành hệ vi khuẩn ở đường ruột trẻ sơ sinh bị ảnh hưởng bởi cách sinh và nuôi dưỡng, cấu trúc gia đình và các hành vi đời sống khác. Hệ vi khuẩn chí đường ruột là cần thiết cho sự phát triển miễn dịch bình thường, sự điều hòa đáp ứng viêm của ruột, và cảm ứng dung nạp đường uống đối với thực phẩm mới [70]. Những thay đổi về vi sinh vật đặc hiệu liên quan đến việc bảo vệ chống lại bệnh dị ứng vẫn không chắc chắn, và những dữ liệu gần đây cho rằng sự đa dạng của vi sinh vật có thể có liên quan [69, 71, 72]. Sự thay đổi hệ vi sinh vật đường ruột trong những tuần đầu đời có liên quan đến tăng nguy cơ mắc bệnh chàm và bệnh hen ở giai đoạn nhũ nhi [7, 73-75]. Chuột được nuôi trong môi trường không có mầm bệnh đã không tạo ra được dung nạp đường uống và có đáp ứng phụ thuộc Th2 liên tục [76]. Độ lệch về miễn dịch này có thể được điều chỉnh bằng thực nghiệm bằng cách nuôi cấy Bacteroides fragilis, nhưng chỉ trong giai đoạn sơ sinh. Nuôi con bằng sữa mẹ trong 4-6 tháng có thể giúp phát triển hệ vi sinh vật đường ruột khỏe mạnh bằng cách cung cấp các lợi khuẩn bifidobacteria và axit lactic giúp củng cố sự hình thành [77] và bằng cách cung cấp galacto-oligosaccharide khuyến khích thành phần vi sinh vật khỏe mạnh. Rất nhiều loại galacto-oligosaccharide được tìm thấy trong sữa mẹ biểu hiện tác dụng sinh khuẩn bifido trong đường ruột của nhũ nhi. Sữa mẹ cũng chứa các nucleotide, IgA, và các yếu tố kháng khuẩn như lactoferrin, những yếu tố này có thể điều chỉnh thành phần hệ vi khuẩn đường ruột của nhũ nhi. Nuôi con bằng sữa mẹ tạo thuận lợi cho việc trao đổi các vi sinh vật giữa mẹ và nhũ nhi, và sự đa dạng vi khuẩn có thể rất quan trọng cho sự trưởng thành và chức năng miễn dịch khỏe mạnh. Những khác biệt rất nhỏ được thấy trong thành phần vi sinh vật giữa nhũ nhi bú sữa mẹ và nhũ nhi bú sữa công thức đã phản ánh sự cải thiện của sữa công thức cho nhũ nhi trong 30 năm qua [69]. Lợi khuẩn bifidobacteria và lactobacillus được tìm thấy ở cả trẻ bú sữa mẹ và sữa công thức, mặc dù trẻ bú sữa công thức có tỷ lệ Clostridium difficile, Bacteroides, enterococci và Enterobacteriaceae cao hơn, trong khi Staphylococci lại nhiều hơn ở nhũ nhi bú sữa mẹ. Nói chung, nhũ nhi bú sữa công thức có sự đa dạng vi khuẩn thấp hơn. Nghiên cứu sâu hơn là cần thiết để định nghĩa sự kích thích vi sinh đối với sự phát triển bình thường, điều tra các cơ chế liên quan, và xác nhận vai trò của hệ vi sinh vật trong việc bảo vệ chống lại bệnh dị ứng. Cuộc tranh luận vẫn còn tiếp tục Tranh luận về việc liệu nuôi con bằng sữa mẹ có bảo vệ chống lại bệnh dị ứng và hen ở trẻ em hay không vẫn còn tiếp tục, và vẫn không thể đưa ra được kết luận cuối cùng về mối quan hệ này. Phần lớn khó khăn là ở việc nhiều thiết kế nghiên cứu khác nhau đã được áp dụng để đặt câu hỏi này. Ngoài ra, các yếu tố khác cũng ảnh hưởng đến sữa mẹ và sự liên quan của nó đến bệnh dị ứng, như chế độ ăn uống của người mẹ, chế độ ăn của 34 Oddy

10 nhũ nhi, hệ vi sinh vật của mẹ và sự phơi nhiễm với chất gây dị ứng trong môi trường, tính toán thời gian giới thiệu các loại thực phẩm khác và thành phần của sữa mẹ (dinh dưỡng, điều hòa miễn dịch, hoạt tính sinh học). Nhiều yếu tố trong số này đã không được đánh giá trong các nghiên cứu liên quan đến câu hỏi nghiên cứu "nuôi con bằng sữa mẹ có ảnh hưởng đến bệnh dị ứng hay không?" Nghiên cứu cần xem xét sự nhầm lẫn, sự thay đổi hiệu quả và các tương tác. Nhiều nghiên cứu hơn về các yếu tố hoạt tính sinh học trong sữa mẹ (như TGF-β) đã được yêu cầu để xác định các chất điều chỉnh tác dụng. Cuối cùng, nuôi con bằng sữa mẹ hoàn toàn trong 6 tháng tiếp tục là chìa khoá cho việc tăng cường sức khoẻ dị ứng và tiếp tục được các hội và các học viện nhi khoa quốc tế khuyến cáo [78, 79] Tuyên bố công khai Tác giả không có xung đột lợi ích nào để công khai. Việc viết bài báo này được hỗ trợ bởi Viện Dinh dưỡng Nestlé. Tài liệu tham khảo 1 Ballard O, Morrow AL: Human milk composition: nutrients and bioactive factors. Pediatr Clin North Am 2013; 60: American Academy of Pediatrics: Policy Statement: breastfeeding and the use of human milk. Pediatrics 2012; 129:e827 e World Health Organization Recommendations on Postnatal Care of the Mother and Newborn. Geneva, World Health Organization, Matheson M, Allen KJ, Tang MLK: Understanding the evidence for and against the role of breastfeeding in allergy prevention. Clin Exp Allergy 2012; 42: León-Cava N, Lutter C, Ross J, Martin L: Quantifying the Benefits of Breastfeeding: A Summary of the Evidence. Washington, Pan American Health Organization, Grulee CG, Sanford HN, Herron PH: Breast and artificial feeding. JAMA 1934; 103: Grulee CG, Sanford HN: The influence of breast and artificial feeding on infantile eczema. J Pediatr 1936; 9: World Health Organization: Indicators for Assessing Infant and Young Child Feeding Practices: Conclusions of a Consensus Meeting Held 6 8 November 2007 in Washington D.C., USA. Geneva, World Health Organization: Global Strategy for Infant and Young Child Feeding. Geneva, Becker A, Chan-Yeung M: Primary asthma prevention: is it possible? Curr Allergy Asthma Rep 2008; 8: Masoli M, Fabian D, Holt S, Beasley R; Global Initiative for Asthma (GINA) Program: The global burden of asthma: executive summary of the GINA Dissemination Committee report. Allergy 2004; 59: Ding G, Ji R, Bao Y: Risk and protective factors for the development of childhood asthma. Paediatr Resp Rev 2015; 16: Oddy WH, de Klerk NH, Sly PD, Holt PG: The effects of respiratory infections, atopy and breastfeeding on childhood asthma. Eur Respir J 2002; 19: Oddy WH, Sly PD, de Klerk NH, Landau LI, Kendall GE, Holt PG, et al: Breast feeding and respiratory morbidity in infancy: a birth cohort study. Arch Dis Child 2003; 88: Høst A, Halken S, Muraro A, Dreborg S, Niggemann B, Aalberse R, et al: Dietary pre- vention of allergic diseases in infants and small children. Pediatr Allergy Immunol 2008; 19: Oddy WH, Holt PG, Sly PD, Read AW, Landau LI, Stanley FJ, et al: Association between breastfeeding and asthma in 6 year old children: findings of a prospective birth cohort study. BMJ 1999; 319: Gdalevich M, Mimouni D, Mimouni M: Breast-feeding and the risk of bronchial asthma in childhood: a systematic review with meta-analysis of prospective studies. J Pediatr 2001; 139: Friedman NJ, Zeiger RS: The role of breastfeeding in the development of allergies and asthma. J Allergy Clin Immunol 2005; 115: Wright AL, Holberg CJ, Taussig LM, Martinez FD: Factors influencing the relation of infant feeding to asthma and recurrent wheeze in childhood. Thorax 2001; 56: Mihrshahi S, Ampon R, Webb K, Almqvist C, Kemp AS, Hector D, et al: The association between infant feeding practices and subsequent atopy among children with a family history of asthma. Clin Exp Allergy 2007; 37: Kramer MS, Matush L, Vanilovich I, Platt R, Bogdanovich N, Sevkovskaya Z, et al: Effect of prolonged and exclusive breast feeding on risk of allergy and asthma: cluster randomised trial. BMJ 2007; 335: Sears MR, Greene JM, Willan AR, Taylor DR, Flannery EM, Cowan JO, et al: Longterm relation between breastfeeding and development of atopy and asthma in children and young adults: a longitudinal study. Lancet 2002; 360: Matheson MC, Erbas B, Balasuriya A, Jenkins MA, Wharton CL, Tang ML, et al: Breast-feeding and atopic disease: a cohort study from childhood to middle age. J Allergy Clin Immunol 2007; 120: Dogaru CM, Nyffenegger D, Pescatore AM, Spycher BD, Kuehni CE: Breastfeeding and childhood asthma: systematic review and meta-analysis. Am J Epidemiol 2014; 179: Kramer MS: Does breastfeeding help protect against atopic disease? Biology, methodology, and a golden jubilee of controversy. J Pediatr 1988; 112: Lodge CJ, Tan DJ, Lau MXZ, Dai X, Tham R, Lowe AJ, et al: Breastfeeding and asthma and allergies: a systematic review and meta-analysis. Acta Paediatrica 2015; 104: Brew BK, Allen CW, Toelle BG, Marks GB: Systematic review and meta-analysis investigating breast feeding and childhood wheezing illness. Paediatr Perinatal Epidemiol 2011; 25: Scholtens S, Wijga AH, Brunekreef B, Kerkhof M, Hoekstra MO, Gerritsen J, et al: Breastfeeding, parental allergy and asthma in children followed for eight years: the PIA- MA birth cohort study. Thorax 2009; 64: Burney PG, Luczynska C, Chinn S, Jarvis D: The European Community Respiratory Health Survey. Eur Respir J 1994; 7: Prescott SL, Tang MLK: The Australasian Society of Clinical Immunology and Allergy position statement: summary of allergy prevention in children. Med J Aust 2005; 182: Prescott SL, Smith P, Tang M, Palmer DJ, Sinn J, Huntley SJ, et al: The importance of early complementary feeding in the development of oral tolerance: concerns and controversies. Pediatr Allergy Immunol 2008; 19: Koplin JJ, Osborne NJ, Wake M, Martin PE, Gurrin LC, Robinson MN, et al: Can early introduction of egg prevent egg allergy in infants? A population-based study. J Allergy Clin Immunol 2010; 126: Du Toit G, Roberts G, Sayre PH, Bahnson HT, Radulovic S, Santos AF, et al: Randomized trial of peanut consumption in infants at risk for peanut allergy. N Engl J Med 2015; 372: Togias A, Cooper SF, Acebal ML, Assa ad A, Baker JR Jr, Beck LA, et al: Addendum guidelines for the prevention of peanut allergy in the United States: report of the National Institute of Allergy and Infectious Diseases sponsored expert panel. J Allergy Clin Immunol 2017; 139: Field CJ: The immunological components of human milk and their effect on immune development in infants. J Nutr 2005; 135: Newburg DS, Walker WA: Protection of the neonate by the innate immune system of developing gut and of human milk. Pediatr Res 2007; 61: 2 8. Breastfeeding and Allergy 35

11 37 Garofalo RP, Goldman AS: Expression of functional immunomodulatory and anti-inflammatory factors in human milk. Clin Perinatol 1999; 26: Hanson LÅ: Breastfeeding provides passive and likely longlasting active immunity. Ann Allergy Asthma Immunol 1998; 81: Saarinen KM, Vaarala O, Klemetti P, Savilahti E: Transforming growth factor-β1 in mothers colostrum and immune responses to cows milk proteins in infants with cows milk allergy. J Allergy Clin Immunol 1999; 104: Srivastava MD, Srivastava A, Brouhard B, Saneto R, Groh-Wargo S, Kubit J: Cytokines in human milk. Res Commun Mol Pathol Pharmacol 1996; 93: Goldman AS, Rudloff HE: Are cytokines in human milk? Adv Exp Med Biol 1991; 310: Labéta MO, Vidal K, Rey Nores JE, Arias M, Vita N, Morgan P, et al: Innate recognition of bacteria in human milk is mediated by a milk-derived highly expressed pattern recognition receptor, soluble CD14. J Exp Med 2000; 5: Böttcher MF, Jenmalm MC, Garofalo RP, Björkstén B: Cytokines in breast milk from allergic and nonallergic mothers. Pediatr Res 2000; 47: Kalliomaki M, Ouwehand A, Arvilommi H, Kero P, Isolauri E: Transforming growth factor-beta in breast milk: a potential regulator of atopic disease at an early age. J Allergy Clin Immunol 1999; 104: Goldman AS: Modulation of the gastrointestinal tract of infants by human milk. Interfaces and interactions. An evolutionary perspective. J Nutr 2000; 130: 426S 431S. 46 Goldman AS, Chheda S, Garofalo R: Evolution of immunologic functions of the mammary gland and the postnatal development of immunity. Pediatr Res 1998; 43: Hasselbalch H, Engelmann MD, Ersboll AK, Jeppesen DL, Fleischer-Michaelsen K: Breast-feeding influences thymic size in late infancy. Eur J Pediatr 1999; 158: Letterio JJ: Murine models define the role of TGF-beta as a master regulator of immune cell function. Cytokine Growth Factor Rev 2000; 11: Letterio JJ, Geiser AG, Kulkarni AB, Roche NS, Sporn MB, Roberts AB: Maternal rescue of transforming growth factor-beta 1 null mice. Science 1994; 264: Noda K, Umeda M, Ono T: Transforming growth factor activity in human colostrum. Gann 1984; 75: Ogawa J, Sasahara A, Yoshida T, Sira MM, Futatani T, Kanegane H, et al: Role of transforming growth factor-beta in breast milk for initiation of IgA production in newborn infants. Early Hum Dev 2004; 77: Savilahti E, Siltanen M, Kajosaari M, Vaarala O, Saarinen KM: IgA antibodies, TGF-beta1 and -beta2, and soluble CD14 in the colostrum and development of atopy by age 4. Pediatr Res 2005; 58: Donnet-Hughes A, Duc N, Serrant P, Vidal K, Schiffrin EJ: Bioactive molecules in milk and their role in health and disease: the role of transforming growth factor-beta. Immunol Cell Biol 2000; 78: Saarinen KM, Juntunen-Backman K, Jarvenpaa AL, Klemetti P, Kuitunen P, Lope L, et al: Breast-feeding and the development of cows milk protein allergy. Adv Exp Med Biol 2000; 478: Shull MM, Ormsby I, Kier AB, Pawlowski S, Diebold RJ, Yin M, et al: Targeted disruption of the mouse transforming growth factor-beta 1 gene results in multifocal inflammatory disease. Nature 1992; 359: Kulkarni AB, Karlsson S: Transforming growth factor-beta 1 knockout mice. A mutation in one cytokine gene causes a dramatic inflammatory disease. Am J Pathol 1993; 143: Verhasselt V, Milcent V, Cazareth J, Kanda A, Fleury S, Dombrowicz D, et al: Breast milk-mediated transfer of an antigen induces tolerance and protection from allergic asthma. Nature Med 2008; 14: Ando T, Hatsushika K, Wako M, Ohba T, Koyama K, Ohnuma Y, et al: Orally administered TGF-beta is biologically active in the intestinal mucosa and enhances oral tolerance. J Allergy Clin Immunol 2007; 120: Laiho K, Lampi AM, Hamalainen M, Moilanen E, Piironen V, Arvola T, et al: Breast milk fatty acids, eicosanoids, and cytokines in mothers with and without allergic disease. Pediatr Res 2003; 53: Rigotti E, Piacentini GL, Ress M, Pigozzi R, Boner AL, Peroni DG: Transforming growth factor-β1 and interleukin-10 in breast milk and development of atopic diseases in infants. Clin Exp Allergy 2006; 36: Oddy WH, Rosales FJ: A systematic review of the importance of milk TGF-beta on immunological outcomes in the infant and young child. Pediatr Allergy Immunol 2010; 21: Gorelik L, Flavell RA: Transforming growth factor-beta in T-cell biology. Nature Rev Immunol 2002; 2: Li MO, Wan YY, Sanjabi S, Robertson AKL, Flavell RA: Transforming growth factor-β regulation of immune responses. Ann Rev Immunol 2006; 24: Penttila I: Effects of transforming growth factor-beta and formula feeding on systemic immune responses to dietary beta-lactoglobulin in allergy-prone rats. Pediatr Res 2006; 59: Rautava S: Potential uses of probiotics in the neonate. Semin Fetal Neonatal Med 2007; 12: Oddy WH, Halonen M, Martinez FD, Lohman IC, Stern DA, Kurzius-Spencer M, et al: TGF-β in human milk is associated with wheeze in infancy. J Allergy Clin Immunol 2003; 112: Stoney RM, Woods RK, Hosking CS, Hill DJ, Abramson MJ, Thien FC: Maternal breast milk long-chain n-3 fatty acids are associated with increased risk of atopy in breastfed infants. Clin Exp Allergy 2004; 34: Friedman NJ, Zeiger RS: The role of breastfeeding in the development of allergies and asthma. J Allergy Clin Immunol 2005; 115: Adlerberth I, Wold AE: Establishment of the gut microbiota in Western infants. Acta Paediatr 2009; 98: Tang MLK: Probiotics and prebiotics: immunological and clinical effects in allergic disease; in Tang MLK, Brandtzaeg P, Isolauri E, Prescott SL (eds): Microbial-Host Interaction: Tolerance versus Allergy. Nestlé Nutr Inst Workshop Ser Pediatr Program. Basel, Karger, 2009, vol 64, pp Adlerberth I, Strachan DP, Matricardi PM, Ahrné S, Orfei L, Åberg N, et al: Gut microbiota and development of atopic eczema in 3 European birth cohorts. J Allergy Clin Immunol 2007; 120: Wang M, Karlsson C, Olsson C, Adlerberth I, Wold AE, Strachan DP, et al: Reduced diversity in the early fecal microbiota of infants with atopic eczema. J Allergy Clin Immunol 2008; 121: Penders J, Thijs C, van den Brandt PA, Kummeling I, Snijders B, Stelma F, et al: Gut microbiota composition and development of atopic manifestations in infancy: the KOA- LA Birth Cohort Study. Gut 2007; 56: Kalliomäki M, Kirjavainen P, Eerola E, Kero P, Salminen S, Isolauri E: Distinct patterns of neonatal gut microflora in infants in whom atopy was and was not developing. J Allergy Clin Immunol 2001; 107: Bjorksten B, Sepp E, Julge K, Voor T, Mikelsaar M: Allergy development and the intestinal microflora during the first year of life. J Allergy Clin Immunol 2001; 108: Sudo N, Sawamura S, Tanaka K, Aiba Y, Kubo C, Koga Y: The requirement of intestinal bacterial flora for the development of an IgE production system fully susceptible to oral tolerance induction. J Immunol 1997; 159: Martín R, Olivares M, Marín ML, Fernández L, Xaus J, Rodríguez JM: Probiotic potential of 3 Lactobacilli strains isolated from breast milk. J Hum Lact 2005; 21: Agostoni C, Braegger C, Decsi T, Kolacek S, Koletzko B, Michaelsen KF, et al: Breastfeeding: a commentary by the ESPGHAN Committee on Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2009; 49: Eidelman AI: Breastfeeding and the use of human milk: an analysis of the American Academy of Pediatrics 2012 Breastfeeding Policy Statement. Breastfeed Med 2012; 7: Oddy