BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH BỘ Y TẾ ĐINH HỮU HÙNG NGUY CƠ TÁI PHÁT SAU ĐỘT QUỴ THIẾU MÁU NÃO CỤC BỘ CẤP THEO PHÂN TẦNG

Bản ghi

1 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH BỘ Y TẾ ĐINH HỮU HÙNG NGUY CƠ TÁI PHÁT SAU ĐỘT QUỴ THIẾU MÁU NÃO CỤC BỘ CẤP THEO PHÂN TẦNG MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC TP. HỒ CHÍ MINH - NĂM 2014

2 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH BỘ Y TẾ ĐINH HỮU HÙNG NGUY CƠ TÁI PHÁT SAU ĐỘT QUỴ THIẾU MÁU NÃO CỤC BỘ CẤP THEO PHÂN TẦNG MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN CHUYÊN NGÀNH: THẦN KINH MÃ SỐ: LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS TS VŨ ANH NHỊ PGS TS ĐỖ VĂN DŨNG TP. HỒ CHÍ MINH - NĂM 2014

3 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Những số liệu, kết quả ghi trong luận án là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác. Tác giả Đinh Hữu Hùng

4 MỤC LỤC Trang phụ bìa Lời cam đoan Mục lục Danh mục các chữ viết tắt Danh mục các thuật ngữ Anh - Việt Danh mục các bảng Danh mục các hình và biểu đồ Trang MỞ ĐẦU... 1 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU Tóm lược giải phẫu tưới máu não Định nghĩa và phân loại đột quỵ Cơ chế bệnh sinh đột quỵ thiếu máu não cục bộ cấp Một số vấn đề về đột quỵ tái phát Các nghiên cứu điển hình trên thế giới có liên quan với đột quỵ tái phát.. 28 CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng nghiên cứu Phương pháp nghiên cứu Cách khắc phục sai số Đạo đức trong nghiên cứu CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu Tỉ suất tái phát đột quỵ tích lũy theo thời gian... 64

5 3.3. Kết quả phân tích đơn biến về sự ảnh hưởng của một số yếu tố lên nguy cơ tái phát đột quỵ Kết quả phân tích đa biến về sự ảnh hưởng của một số yếu tố lên nguy cơ tái phát đột quỵ Tỉ suất tái phát tích lũy theo phân tầng từng yếu tố liên quan độc lập qua phân tích hồi quy Cox đa biến CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN Tỉ suất tái phát tích lũy sau đột quỵ thiếu máu não cục bộ cấp Ảnh hưởng của một số yếu tố lên nguy cơ tái phát sau đột quỵ thiếu máu não cục bộ cấp Một số đóng góp mới và hạn chế của đề tài KẾT LUẬN KIẾN NGHỊ DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC 1 PHỤ LỤC 2 PHỤ LỤC 3 PHỤ LỤC 4 PHỤ LỤC 5 PHỤ LỤC 6 PHỤ LỤC 7

6 1. TIẾNG VIỆT DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT BN Cs ĐM ĐTĐ HA HATT HATTr KTC NMCT NMN THA TMNCB XVĐM YTNC Bệnh nhân Cộng sự Động mạch Đái tháo đường Huyết áp Huyết áp tâm thu Huyết áp tâm trương Khoảng tin cậy Nhồi máu cơ tim Nhồi máu não Tăng huyết áp Thiếu máu não cục bộ Xơ vữa động mạch Yếu tố nguy cơ 2. TIẾNG ANH ABCD2 AHA BMI CAS CEA CT ECG ESRS Age, Blood pressure, Clinical features, Duration of symptoms, Diabetes - Tuổi, Huyết áp, Đặc điểm lâm sàng, Thời khoảng kéo dài triệu chứng, Đái tháo đường. American Heart Association - Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ Body Mass Index - Chỉ số khối cơ thể Carotid Angioplasty And Stent Placement - Thủ thuật tạo hình động mạch cảnh và đặt stent Carotid Endarterectomy-Phẫu thuật cắt bỏ nội mạc động mạch cảnh Computed Tomography - Chụp cắt lớp vi tính Electrocardiography - Điện tâm đồ Essen Stroke Risk Score - Thang điểm nguy cơ đột quỵ Essen

7 HDL-C High Density Lipoprotein Cholesterol - Cholesterol tỉ trọng cao HR Hazard Ratio - Tỉ số nguy cơ (Tỉ số nguy hại, tỉ số rủi ro) Hs-CRP High sensitivity C Reactive Protein - Protein phản ứng C siêu nhạy ICD International Classification Diseases - Phân loại bệnh quốc tế IL Interleukin INR International Normalized Ratio - Tỉ số chuẩn hóa quốc tế JNC VII 0BThe Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure - Báo cáo lần thứ VII của Ủy ban Liên quốc gia về Dự phòng, Phát hiện, Đánh giá và Điều trị tăng huyết áp LDL-C Low Density Lipoprotein Cholesterol - Cholesterol tỉ trọng thấp MRI Magnetic Resonance Imaging - Chụp cộng hưởng từ NASCET North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial - Thử nghiệm phẫu thuật cắt bỏ nội mạc đối với hẹp động mạch cảnh có triệu chứng ở Bắc Mỹ. NCEP-ATP National Cholesterol Education Program-Adult Treatment Panel III III - Chương trình Điều trị và Giáo dục quốc gia (Mỹ) về Cholesterol cho người lớn lần thứ III NICE National Institute for Health and Care Excellence - Viện quốc gia về Sức khỏe và Chăm sóc OR Odds Ratio - Tỉ suất chênh PROGRESS Perindopril Protection against Recurrent Stroke Study - Nghiên cứu về Perindopril trong dự phòng đột quỵ tái phát RR Relative Risk - Nguy cơ tương đối SPARCL Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Level - Dự phòng đột quỵ bằng cách làm giảm tích cực nồng độ Cholesterol máu TIA Transient Ischemic Attack - Cơn thiếu máu não thoáng qua TOAST Trial of Org in Acute Stroke Treatment - Thử nghiệm dùng Org trong điều trị đột quỵ cấp.

8 DANH MỤC THUẬT NGỮ ANH VIỆT Tiếng Anh Acute ischemic stroke Cardioembolic stroke Clinical trial Cox proportional hazards models Cumulative recurrence rate Exposure Hazard ratio (HR) Incidence Kaplan-Meier estimator Lacunar infarction Lost to follow up Meta-analysis Mean Median Observational cohort study Odds Ratio (OR) Prevalence Proportion Rate Ratio Recurrence risk Recurrent stroke Relative risk (RR) Small vessel disease Stroke recurrence Survival analysis Tiếng Việt Đột quỵ thiếu máu não cục bộ cấp Đột quỵ lấp mạch từ tim Thử nghiệm lâm sàng Mô hình hồi quy Cox Tỉ suất tái phát tích lũy Phơi nhiễm Tỉ số nguy cơ (Tỉ số nguy hại, tỉ số rủi ro) Tỉ lệ mới mắc Ước tính Kaplan Meier Nhồi máu lỗ khuyết Mất theo dõi Phân tích tổng hợp Trung bình Trung vị Nghiên cứu đoàn hệ quan sát Tỉ suất chênh Tỉ lệ hiện mắc Tỉ lệ Tỉ suất Tỉ số Nguy cơ tái phát Đột quỵ tái phát Nguy cơ tương đối Bệnh mạch máu nhỏ Tái phát đột quỵ Phân tích sống còn

9 DANH MỤC CÁC BẢNG Thứ tự Tên bảng Trang 1.1 Các đặc điểm chính trong phân loại nhóm nguyên nhân theo 6 TOAST 1.2 Phân nhóm nguy cơ đối với các nguồn gây lấp mạch từ tim Phân bố trình độ học vấn theo nhóm tuổi, giới tính và dân tộc Đặc điểm của một số yếu tố về tình trạng bệnh trên lâm sàng Tỉ lệ các yếu tố liên quan với tiền sử Tỉ lệ các yếu tố nguy cơ mạch máu quan trọng khác Tỉ lệ một số yếu tố khác liên quan đến xét nghiệm sinh hóa máu Phân nhóm nguyên nhân của đột quỵ thiếu máu não cục bộ theo 60 phân loại TOAST 3.7 Một số đặc điểm chung liên quan đến quá trình theo dõi Một số đặc điểm liên quan đến điều trị sau khi bệnh nhân ra viện Tỉ suất tái phát đột quỵ tích lũy theo thời gian Kết quả phân tích hồi quy Cox đơn biến của các yếu tố dân số học 65 đối với nguy cơ tái phát đột quỵ 3.11 Kết quả phân tích hồi quy Cox đơn biến của các yếu tố liên quan 66 đến tình trạng bệnh trên lâm sàng đối với nguy cơ tái phát đột quỵ 3.12 Kết quả phân tích hồi quy Cox đơn biến của các yếu tố liên quan 67 đến tiền sử đối với nguy cơ tái phát đột quỵ 3.13 Kết quả phân tích hồi quy Cox đơn biến của các yếu tố nguy cơ 68 mạch máu quan trọng khác đối với nguy cơ tái phát đột quỵ 3.14 Kết quả phân tích hồi quy Cox đơn biến của các yếu tố liên quan với 69 xét nghiệm sinh hóa máu đối với nguy cơ tái phát đột quỵ 3.15 Kết quả phân tích hồi quy Cox đơn biến của phân nhóm nguyên nhân đột quỵ thiếu máu não cục bộ theo phân loại TOAST đối với nguy cơ tái phát đột quỵ 70

10 3.16 Kết quả phân tích hồi quy Cox đơn biến của các yếu tố liên quan 70 đến điều trị sau khi ra viện đối với nguy cơ tái phát đột quỵ 3.17 Kết quả phân tích hồi quy Cox đơn biến của liệu pháp chống kết tập 71 tiểu cầu và statins sau khi ra viện đối với nguy cơ tái phát đột quỵ theo phân nhóm nguyên nhân của đột quỵ thiếu máu não cục bộ 3.18 Kết quả phân tích hồi quy Cox đơn biến của một số biến số gộp đối 72 với nguy cơ tái phát đột quỵ 3.19 Kết quả phân tích hồi quy Cox đa biến của một số yếu tố liên quan 73 với nguy cơ tái phát đột quy qua phân tích đơn biến (mô hình 1) 3.20 Kết quả phân tích hồi quy Cox đa biến của một số yếu tố liên quan 74 với nguy cơ tái phát đột quy qua phân tích đơn biến (mô hình 2) 3.21 Kết quả phân tích hồi quy Cox đa biến của một số yếu tố liên quan 75 với nguy cơ tái phát đột quy qua phân tích đơn biến (mô hình 3) 3.22 Tỉ suất tái phát đột quỵ tích lũy theo trình độ học vấn Tỉ suất tái phát đột quỵ tích lũy theo tiền sử đột quỵ/tia Tỉ suất tái phát đột quỵ tích lũy theo số lần đột quỵ/tia trong tiền sử Tỉ suất tái phát đột quỵ tích lũy theo yếu tố rung nhĩ Tỉ suất tái phát đột quỵ tích lũy theo mức độ hẹp động mạch cảnh Tỉ suất tái phát đột quỵ tích lũy theo nồng độ HDL - C Tỉ suất tái phát đột quỵ tích lũy theo phân nhóm nguyên nhân Tỉ suất tái phát đột quỵ tích lũy theo liệu pháp chống kết tập tiểu cầu Tỉ suất tái phát đột quỵ tích lũy theo liệu pháp statins Tỉ suất tái phát đột quỵ tích lũy tại thời điểm 1 năm Tỉ suất tái phát đột quỵ tích lũy tại thời điểm 90 ngày trong hai 90 nghiên cứu OXVAS và OCSP theo 3 định nghĩa khác nhau 4.3 Mối liên quan giữa huyết áp tâm thu và nguy cơ tái phát (theo kiểu đường cong J) 106

11 DANH MỤC CÁC HÌNH VÀ BIỂU ĐỒ Thứ tự Tên hình hoặc biểu đồ Trang 1.1 Vòng nối Willis và các động mạch liên quan Sơ đồ các bước tiến hành nghiên cứu Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi Phân bố bệnh nhân theo giới tính Phân bố bệnh nhân theo dân tộc Phân bố bệnh nhân theo trình độ học vấn Phân bố bệnh nhân theo tình trạng hôn nhân Phân bố bệnh nhân theo nơi cư trú Tỉ suất tái phát đột quỵ tích lũy theo thời gian Tỉ suất tái phát đột quỵ tích lũy theo phân tầng trình độ học vấn Tỉ suất tái phát đột quỵ tích lũy theo phân tầng tiền sử đột quỵ/tia Tỉ suất tái phát đột quỵ tích lũy theo số lần bị đột quỵ/tia trong tiền sử Tỉ suất tái phát đột quỵ tích lũy theo phân tầng yếu tố rung nhĩ Tỉ suất tái phát đột quỵ tích lũy theo phân tầng mức độ hẹp ĐM cảnh Tỉ suất tái phát đột quỵ tích lũy theo phân tầng nồng độ HDL-C Tỉ suất tái phát đột quỵ tích lũy theo phân nhóm nguyên nhân Tỉ suất tái phát đột quỵ tích lũy theo liệu pháp chống kết tập tiểu cầu Tỉ suất tái phát đột quỵ tích lũy theo liệu pháp statins 84

12 1 MỞ ĐẦU Đột quỵ với hơn 80% là thiếu máu não cục bộ (TMNCB) luôn là vấn đề thời sự của y học trên toàn cầu bởi đây là căn bệnh phổ biến, có tỉ lệ tử vong và tàn tật cao, thực sự là gánh nặng cho gia đình và xã hội, đặc biệt là ở các nước đang phát triển [104], [111], [121]. Ở một số nơi, tỉ lệ mới mắc các biến cố mạch máu não vượt qua cả các biến cố mạch vành [231]. Mặt khác, tại Mỹ, một thống kê mới nhất cho thấy cứ mỗi 40 giây có một bệnh nhân đột quỵ, mỗi 4 phút có một trường hợp tử vong [111]. Dự báo đến năm 2030, đột quỵ sẽ tăng thêm 20,5% so với năm 2012 [209]. Ở Việt Nam, theo Lê Văn Thành, mỗi năm có khoảng người mắc bệnh và có tới 50% trường hợp tử vong [23]. Bên cạnh đó, đột quỵ đang có xu hướng ngày càng trẻ hóa, gây ảnh hưởng nhiều đến những đối tượng đang trong độ tuổi lao động và là trụ cột chính trong mỗi gia đình [6], [61], [104], [111]. Theo y văn, bệnh nhân đột quỵ TMNCB phải đối mặt với nguy cơ tái phát rất cao, nhất là trong năm đầu tiên [68], [122], [131], [189], [270]. Điển hình, theo Wang và cộng sự (cs), tỉ suất tái phát đột quỵ tích lũy tại thời điểm 1 năm lên tới 17,7% [270]. Hơn nữa, Burn và cs cũng đã chỉ ra rằng nguy cơ tái phát tại thời điểm trên là cao nhất, gấp 15 lần so với dân số chung [68]. Mặt khác, theo các tác giả trong nước, tỉ suất tái phát tại thời điểm 90 ngày và 6 tháng ở mức báo động với các giá trị lần lượt là 10,4% [18] và 20,54% [16]. Nhìn chung, mặc dù đã có nhiều tiến bộ trong dự phòng nhưng đột quỵ tái phát vẫn chiếm khoảng 25-40% tổng số bệnh nhân đột quỵ [74], [111], [121]. Nguy hiểm hơn khi tỉ lệ tử vong, tàn tật và chi phí điều trị của loại đột quỵ này đều cao hơn so với đột quỵ lần đầu [158], [170], [217], [235], [240]. Chẳng hạn, theo Ryglewicz và cs thì nguy cơ tử vong tích lũy tại thời điểm 6 tháng và 1 năm ở nhóm bệnh nhân đột quỵ tái phát đều cao hơn có ý nghĩa so với nhóm bệnh nhân không tái phát [235].

13 2 Chính vì vậy, theo Tổ chức Y tế thế giới và các chuyên gia về đột quỵ thì mặc dù việc điều trị trong giai đoạn cấp có thể làm giảm tỉ lệ tử vong và tàn tật, nhưng chính dự phòng đột quỵ, bao gồm cả đột quỵ tái phát mới mang lại nhiều lợi ích hơn [72], [119], [185]. Để thực hiện tốt điều này chúng ta cần phải biết rõ về tình hình biến động và các yếu tố nguy cơ liên quan theo từng quốc gia, chủng tộc/dân tộc và từng phân nhóm đột quỵ [87], [109], [117], [121]. Trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu về đột quỵ tái phát. Hầu hết các tác giả đều tập trung khảo sát tỉ suất tái phát đột quỵ tích lũy theo thời gian với thời điểm phổ biến nhất là 1 năm và các yếu tố liên quan với nguy cơ tái phát sau đột quỵ thiếu máu não cục bộ cấp [154], [235], [252], [270], [279]. Mặc dù giữa các nghiên cứu vẫn còn nhiều điểm chưa được thống nhất [190] nhưng kết quả mà chúng mang lại thực sự có nhiều ý nghĩa khoa học, giúp chúng ta có cách nhìn toàn diện về đột quỵ tái phát, một vấn đề quan trọng nhưng ít được biết hơn so với đột quỵ lần đầu. Ở Việt Nam, tính đến hiện tại, số lượng các đề tài đề cập đến khía cạnh này còn khiêm tốn và hầu như chưa thấy nghiên cứu nào có thời gian theo dõi trung bình lên đến 1 năm [16], [18]. Riêng tại khu vực Tây Nguyên, Đắk Lắk là một tỉnh miền núi, có khí hậu đặc thù và nhiều dân tộc khác nhau cùng sinh sống với những phong tục, tập quán, lối sống đa dạng. Đặc biệt, trình độ dân trí của một số bộ phận người dân ở đây chưa cao, nhất là ở những vùng sâu, vùng xa, vùng có nhiều người đồng bào dân tộc thiểu số. Chính những điều đó đã và đang ảnh hưởng nhiều đến tình hình biến động của đột quỵ, bao gồm cả đột quỵ tái phát. Tuy nhiên, cho đến nay vẫn chưa có nghiên cứu nào khảo sát về vấn đề này. Do vậy, việc tiến hành nghiên cứu đề tài Nguy cơ tái phát sau đột quỵ thiếu máu não cục bộ cấp theo phân tầng một số yếu tố liên quan tại tỉnh nhà là cần thiết với mong muốn góp phần cung cấp thêm những thông tin hữu ích về tình hình đột quỵ tại Việt Nam. Qua đó, chúng ta sẽ có được những biện pháp dự phòng tái phát thích hợp nhằm làm giảm gánh nặng do đột quỵ gây ra.

14 3 Mục tiêu nghiên cứu 1. Xác định tỉ suất tái phát tích lũy sau đột quỵ thiếu máu não cục bộ cấp theo thời gian (30 ngày, 90 ngày, 6 tháng và 1 năm). 2. Xác định một số yếu tố có liên quan độc lập với nguy cơ tái phát sau đột quỵ thiếu máu não cục bộ cấp.

15 4 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. TÓM LƯỢC GIẢI PHẪU TƯỚI MÁU NÃO Não bộ chỉ chiếm 2% trọng lượng cơ thể nhưng được cấp máu tốt và có hoạt động chuyển hóa cao. Nó cần tới khoảng 15% cung lượng tim và 20% tổng mức tiêu thụ oxy trong cơ thể. Não bộ được cấp máu bởi hai động mạch cảnh trong và hai động mạch đốt sống. Những động mạch này tạo nên một sự tiếp nối phức tạp ở nền não (vòng Willis). Các mạch máu từ vòng nối này tỏa đi theo các hướng để tưới máu cho nhiều vùng não khác nhau [12], [73]. Nhìn chung các động mạch cảnh trong và những nhánh của chúng tưới máu cho não trước, ngoại trừ thùy chẩm của bán cầu đại não. Trong khi đó các động mạch đốt sống và những nhánh của chúng tưới máu cho thùy chẩm, thân não và tiểu não. Các mạch máu não có sự tiếp nối phong phú (tuần hoàn bàng hệ) đảm bảo cho sự tưới máu được an toàn [22], [73]. Có 3 hệ thống tuần hoàn bàng hệ quan trọng [12], [14], [73]: - Nối giữa động mạch cảnh ngoài và cảnh trong: Phía trước qua nhánh hàm trong với động mạch mắt thuộc động mạch cảnh trong, phía sau qua nhánh động mạch ống sống với nhánh chẩm của động mạch cảnh ngoài. - Nối giữa hai bên bán cầu: giữa hệ động mạch cảnh với hệ động mạch đốt sống-thân nền qua vòng nối Willis. Đây là vòng nối quan trọng nhất. - Trên vỏ não có sự kết nối phong phú giữa động mạch não trước, giữa và sau để tưới máu cho vỏ não. Sự gián đoạn tưới máu não đột ngột quá một vài phút (thường trong vòng 4-10 phút) sẽ gây ra những tổn thương vĩnh viễn [172]. Đây thực sự là nguyên nhân sâu xa gây tử vong cao và di chứng nặng nề của đột quỵ thiếu máu não cục bộ cấp [22], [73], [172].

16 5 Hình 1.1. Vòng nối Willis và các động mạch liên quan. (Nguồn: Atlas of Neuroanatomy and Neurophysiology, special Edition, pp.12 [198]) 1.2. ĐỊNH NGHĨA VÀ PHÂN LOẠI ĐỘT QUỴ Định nghĩa Theo Tổ chức Y tế thế giới thì đột quỵ là một tình trạng bệnh lý của não, khởi phát đột ngột với các triệu chứng thần kinh khu trú hơn là lan tỏa, tồn tại hơn 24 giờ hoặc tử vong trong vòng 24 giờ mà không có nguyên nhân rõ ràng nào ngoài nguyên nhân mạch máu (loại trừ nguyên nhân chấn thương sọ não). Khái niệm đột quỵ không bao gồm: chảy máu ngoài màng cứng, chảy máu dưới màng cứng hoặc những trường hợp chảy máu não do chấn thương, nhiễm trùng hay u não [3], [4], [7], [14], [27].

17 Phân loại Đột quỵ thiếu máu não cục bộ Đột quỵ TMNCB chiếm khoảng 80-85% các trường hợp và thường được chia thành các nhóm nguyên nhân theo phân loại TOAST (Trial of Org in Acute Stroke Treatment). Việc xác định các phân nhóm đó được dựa trên các đặc điểm lâm sàng, hình ảnh học, siêu âm tim, siêu âm dupplex ĐM cảnhđốt sống và một số xét nghiệm khác. Các đặc điểm chính giúp phân loại được trình bày tóm tắt trong bảng 1.1. Cho đến nay, bảng phân loại này vẫn được dùng phổ biến trong các nghiên cứu [270], [279]. Bảng 1.1. Các đặc điểm chính trong phân loại nhóm nguyên nhân theo TOAST Đặc điểm Nhóm 1 Nhóm 2 Nhóm 3 Nhóm 4 Lâm sàng Rối loạn chức năng vỏ não hoặc tiểu não /- Hội chứng lỗ khuyết /- Hình ảnh học Nhồi máu não (NMN) vỏ não, tiểu não, /- thân não hoặc dưới vỏ > 1,5 cm NMN dưới vỏ hoặc thân não < 1,5 cm - - +/- +/- Cận lâm sàng khác Hẹp ĐM cảnh trong đoạn ngoài sọ Nguồn lấp mạch từ tim Bất thường khác Nguồn: Adams H. P., et al. (1993), Stroke, 24(1), pp [32]. Chú thích: Nhóm 1: Xơ vữa động mạch lớn; nhóm 2: Lấp mạch từ tim; nhóm 3: Bệnh mạch máu nhỏ; nhóm 4: Nguyên nhân khác/chưa rõ nguyên nhân. Bên cạnh đó, đột quỵ TMNCB còn có thể được phân chia theo diễn tiến, bao gồm cơn thoáng thiếu máu não (TIA), thiếu sót thần kinh do TMNCB có hồi phục, đột quỵ TMNCB tiến triển và đột quỵ TMNCB hoàn thành [4], [14], [73]. Trong những năm gần đây, việc phân biệt TIA và đột quỵ TMNCB không còn

18 7 quá quan trọng nữa vì cơ chế sinh lý bệnh và các biện pháp phòng ngừa đột quỵ tiếp theo gần như giống nhau giữa 2 nhóm [87]. Theo định nghĩa cổ điển, TIA là cơn mất chức năng thần kinh cấp tính do thiếu máu não cục bộ tạm thời, kéo dài không quá 24 giờ và phục hồi hoàn toàn, không để lại di chứng, [73], [93], [109]. Điểm khác biệt giữa TIA và đột quỵ ở chỗ là não có tổn thương thật sự hay không. Ngày nay, sự phát triển vượt bậc của các kỹ thuật hình ảnh học sọ não hiện đại đã tạo ra những thay đổi lớn trong quan niệm về định nghĩa TIA bởi lẽ có một số trường hợp các triệu chứng thoái lui trong vòng 24 giờ nhưng vẫn có ổ tổn thương nhồi máu trên hình ảnh học. Do đó, một định nghĩa về TIA dựa trên tổn thương mô học đã ra đời, đó là một đợt rối loạn chức năng thần kinh thoáng qua do thiếu máu cục bộ ở não, tủy sống, hoặc võng mạc, và không có bằng chứng của tổn thương nhồi máu não [17], [93]. Mặc dù vậy, hiện tại vẫn còn có nhiều điểm tranh luận về định nghĩa này. Trên thực tế, cho đến nay hầu hết các nghiên cứu trên thế giới đều sử dụng định nghĩa cổ điển [87], [109]. Điều này có lẽ được giải thích bởi một số lý do: (1) khi áp dụng định nghĩa mới, hình ảnh học sọ não sẽ có vai trò chính. Trong khi các phương tiện chẩn đoán hình ảnh hiện đại chưa thực sự phổ biến (bao gồm cả CT Scan/MRI sọ não), đặc biệt là ở các nước đang phát triển. Điều đó có thể dẫn đến một thực trạng là các thầy thuốc có thể bị nhầm lẫn trong việc xác định TIA hay đột quỵ nếu như không có chẩn đoán hình ảnh, (2) định nghĩa mới sẽ làm thay đổi tỉ lệ mới mắc và tỉ lệ hiện mắc của đột quỵ hoặc TIA, từ đó sẽ tạo ra sự khác biệt giữa các nghiên cứu. Vì vậy, chúng ta khó có thể so sánh trực tiếp với kết quả có được từ các nghiên cứu sử dụng định nghĩa trước đây [93]. Trong nghiên cứu này, để xác định tiền sử TIA của BN (với vai trò như là một yếu tố phơi nhiễm), chúng tôi đã dùng định nghĩa cổ điển Đột quỵ chảy máu não - Chảy máu trong não (bao gồm cả chảy máu não thất). - Chảy máu khoang dưới nhện.

19 CƠ CHẾ BỆNH SINH ĐỘT QUỴ THIẾU MÁU NÃO CỤC BỘ CẤP Cơ chế tắc mạch Huyết khối tại chỗ Huyết khối tại chỗ là sự hình thành cục máu đông trong động mạch (ĐM) và tồn tại kéo dài dẫn đến tình trạng thiếu máu não cục bộ ứng với vùng phân bố của ĐM đó. Quá trình này thường được khởi đầu bởi sự rối loạn chức năng của tế bào nội mạc [73]. Nguyên nhân quan trọng nhất có liên quan đến cơ chế này là xơ vữa động mạch (XVĐM). Trong đó, mảng xơ vữa thường được tạo ra ở những ĐM lớn và trung bình, đặc biệt chỗ phân nhánh, ngoằn ngoèo hay chỗ hội tụ lại, đoạn khởi đầu của nhánh ngang hoặc nhánh bàng hệ [14]. Riêng đối với các ĐM cấp máu cho não thì vị trí thường gặp là tại gốc hoặc chỗ chia đôi của các ĐM lớn trong và ngoài sọ, bao gồm gốc và chỗ chia đôi của ĐM cảnh chung, đoạn đầu của ĐM cảnh trong, đoạn đầu của ĐM não giữa, gốc ĐM đốt sống hay đoạn đầu của ĐM thân nền, đỉnh ĐM thân nền, và hiếm gặp hơn là ĐM não trước [4], [73], [172]. Thông thường, tại vị trí của mảng xơ vữa, cục huyết khối được thành lập và ngày càng lớn dần rồi gây tắc mạch máu tại chỗ. Bên cạnh đó, còn có một số nguyên nhân khác cũng có thể gây ra đột quỵ TMNCB theo cơ chế này như bóc tách động mạch, chèn ép từ bên ngoài, loạn sản cơ sợi, bệnh mạch máu do phóng xạ, [4], [86], [172] Lấp mạch não Có 3 nguồn gây lấp mạch quan trọng, bao gồm từ tim, ĐM đến ĐM và lấp mạch đảo nghịch. Trong đó, thành phần gây lấp mạch được tạo ra từ nhiều nơi khác nhau trong hệ tim mạch. Thông thường chúng di chuyển theo hướng dòng chảy tới các mạch máu ngoại vi ở xa tâm, có đường kính nhỏ hơn, rồi gây tắc nghẽn một phần hoặc hoàn toàn ĐM đó, mà phổ biến nhất là ĐM não giữa. Ngoài ra, còn có một số nguồn lấp mạch khác như khí, mỡ, vết sùi do vi trùng và không do vi trùng, mảnh canxi hóa, [73], [86], [172].

20 9 * Lấp mạch từ tim Lấp mạch từ tim chiếm khoảng 15-20% trong các loại đột quỵ TMNCB và vị trí thường xảy ra nhất là ĐM não giữa [86], [172]. Trên lâm sàng, việc xác định nguồn gốc gây lấp mạch là một vấn đề vô cùng quan trọng. Các thành phần gây lấp mạch từ tim thường là các cục huyết khối được hình thành trên các thành tâm nhĩ hoặc tâm thất hoặc ở các van tim bên trái, song chúng ta cũng có thể gặp các thành phần gây lấp mạch từ tim khác, bao gồm mảnh canxi hóa, u (u nhầy nhĩ trái), vết sùi nhiễm trùng, [73], [172]. Bảng 1.2. Phân nhóm nguy cơ đối với các nguồn gây lấp mạch từ tim Nhóm có nguy cơ lấp mạch cao Rung nhĩ Rung nhĩ + hẹp van hai lá Van tim nhân tạo Huyết khối nhĩ trái/tiểu nhĩ trái Hội chứng suy nút xoang Nhồi máu cơ tim < 4 tuần Huyết khối thất trái U nhầy nhĩ trái Vô động thất trái Viêm nội tâm mạc nhiễm trùng Bệnh cơ tim giãn nỡ. Nhóm có nguy cơ lấp mạch vừa Sa van hai lá Hẹp van hai lá không có rung nhĩ Còn lỗ bầu dục Phình mạch vách liên nhĩ Cản âm tự phát trong nhĩ Vôi hóa vòng van hai lá Rung nhĩ đơn độc hoặc cuồng nhĩ Nhồi máu cơ tim > 4 tuần Giảm động thất trái Viêm nội tâm mạc không nhiễm trùng Dòng xoáy nhĩ trái Suy tim sung huyết. Nguồn: Adams H. P., et al. (1993), Stroke, 24(1), pp [32]. Phần lớn các thành phần gây lấp mạch làm tắc nghẽn ĐM não giữa, ĐM não sau hoặc các nhánh của chúng. Các cục huyết khối có thể đủ lớn để làm tắc nhánh gốc ĐM não giữa (3-4 mm), nhưng cũng có thể rất nhỏ để gây tắc các ĐM nhỏ ở vỏ não và tầng sâu của não bộ (các ĐM xuyên). Những nguyên nhân quan trọng của đột quỵ lấp mạch từ tim là rung nhĩ không do bệnh van tim, nhồi

21 10 máu cơ tim, van tim nhân tạo, bệnh van tim hậu thấp và bệnh tim thiếu máu cục bộ. Trong đó, rung nhĩ không do bệnh van tim là nguyên nhân thường gặp nhất với cơ chế phổ biến là cục máu đông được hình thành trong tâm nhĩ hoặc tiểu nhĩ, rồi đi vào hệ tuần hoàn và gây lấp mạch não [172]. Để chẩn đoán NMN do lấp mạch từ tim, BN phải có ít nhất một bệnh tim trong bảng 1.2 [32]. * Lấp mạch từ động mạch-đến-động mạch Cục huyết khối tại mảng xơ vữa ở các ĐM ngoài sọ có thể gây đột quỵ qua cơ chế lấp mạch ở các ĐM trong sọ theo kiểu từ ĐM-đến-ĐM. Khác với nhồi máu cơ tim (NMCT), lấp mạch kiểu này là cơ chế chủ yếu gây ra TMNCB, hơn cả cơ chế tắc mạch do huyết khối tại chỗ [73], [172]. Bất kỳ mạch máu nào bị tổn thương đều có thể là nguồn gốc gây tắc mạch, bao gồm cung ĐM chủ, ĐM cảnh chung, ĐM cảnh trong, ĐM đốt sống, và ĐM thân nền. Mảng XVĐM chỗ chia đôi của ĐM cảnh chung là nguồn gốc phổ biến nhất của lấp mạch não theo kiểu từ ĐM-đến-ĐM. Thêm vào đó, đoạn siphon của ĐM cảnh trong (đoạn nằm trong xoang tĩnh mạch hang) cũng dễ bị tổn thương do XVĐM [4], [14], [86]. Các yếu tố nguy cơ đối với bệnh ĐM cảnh là giới nam, tuổi, hút thuốc lá, tăng huyết áp (THA), đái tháo đường (ĐTĐ) và tăng cholesterol máu. Xơ vữa ĐM cảnh gây ra khoảng 10% các trường hợp đột quỵ TMNCB. Những liệu pháp điều trị đặc hiệu đối với tình trạng này đã được chứng minh là có hiệu quả trong việc làm giảm nguy cơ đột quỵ [172]. Ngoài ra, còn có một số nguyên nhân khác gây đột quỵ lấp mạch theo cơ chế trên [172]. Một là, XVĐM trong sọ có thể gây ra đột quỵ qua cơ chế lấp mạch (mạch đến mạch) hoặc huyết khối tại chỗ. Cơ chế này phổ biến ở người châu Á, người Mỹ gốc Tây Ban Nha và người da đen. Nguy cơ tái phát ứng với loại đột quỵ trên là tương đương với xơ vữa ĐM cảnh có triệu chứng không được điều trị. Hai là, bóc tách ĐM cảnh trong hoặc ĐM đốt sống hoặc thậm chí các mạch máu tham gia tạo nên vòng Willis cũng có thể là nguồn gốc gây đột quỵ lấp mạch theo kiểu mạch đến mạch ở người trẻ [172].

22 Bệnh mạch máu nhỏ Thuật ngữ đột quỵ do bệnh mạch máu nhỏ (small - vessel stroke) là muốn nói đến sự tắc nghẽn các ĐM xuyên nhỏ, có kích thước từ 30 đến 300µm. Trong khi, thuật ngữ nhồi máu lỗ khuyết (lacunar infarction) được dùng để chỉ những trường hợp nhồi máu do tắc nghẽn các ĐM nhỏ ở trong não qua cơ chế huyết khối - xơ vữa hoặc thoái hóa mỡ - kính. Hiện nay, thuật ngữ đột quỵ do bệnh mạch máu nhỏ thường được sử dụng hơn [73], [172]. Đột quỵ loại này chiếm khoảng 15-20% trường hợp và có liên quan với tuổi, THA, đái tháo đường, XVĐM, hút thuốc lá và viêm mạch [4], [14], [172]. Các ổ tổn thương thường nhỏ (3mm đến 2cm) và nằm ở trong sâu, đặc biệt là vùng nhân đậu, bao trong, đồi thị và cầu não. Trong đó, các mạch máu liên quan với các vùng này là nhánh đậu vân của ĐM não giữa, nhánh xuyên đồi thị của ĐM não sau, nhánh cạnh đường giữa của ĐM thân nền [73], [86], [172] Cơ chế huyết động học Giảm tưới máu cục bộ Tình trạng giảm tưới máu não cục bộ qua cơ chế huyết động xảy ra ở những bệnh nhân (BN) có ĐM bị tắc hoặc hẹp (như đoạn ngoài sọ của ĐM cảnh trong) mà nguyên nhân thường gặp nhất là XVĐM, đồng thời có sự bất thường huyết động làm giảm áp lực tưới máu đoạn gần trước chỗ tổn thương ĐM (hạ huyết áp tư thế hoặc giảm cung lượng tim), hoặc có hiện tượng tăng chuyển hóa trong cơ thể (sốt, toan hóa máu) [27], [73] Giảm tưới máu toàn bộ Những rối loạn huyết động của hệ tuần hoàn gây tụt huyết áp cấp tính hoặc tình trạng suy tim nặng hoặc tình trạng cô đặc máu sẽ làm cho áp lực tưới máu giảm. Lúc này, lưu lượng máu não sẽ phụ thuộc vào hoạt động của hệ thống tuần hoàn bàng hệ. Nếu lưu lượng máu não giảm nhẹ, vị trí tổn thương thường gặp nhất là vùng giáp ranh giữa các ĐM. Trái lại, nhu mô não có thể tổn thương trầm trọng khi lưu lượng máu não giảm nhiều [27], [73].

23 MỘT SỐ VẤN ĐỀ VỀ ĐỘT QUỴ TÁI PHÁT Định nghĩa Theo y văn, có nhiều định nghĩa khác nhau về đột quỵ tái phát. Tuy nhiên, sau khi tổng hợp, phân tích và so sánh, chúng tôi xin nêu ra một định nghĩa đã được một số nghiên cứu từ trước đến nay sử dụng [68], [82], [122], [131], [189]. Trước hết, đột quỵ tái phát được định nghĩa như là một trường hợp đột quỵ (theo Tổ chức Y tế thế giới), xảy ra sau lần đột quỵ trước đó, đồng thời thỏa mãn thêm một trong các tiêu chuẩn sau: (1) Có bằng chứng lâm sàng cho thấy bệnh khởi phát đột ngột với các triệu chứng thần kinh khu trú mới (khác với lần trước), xuất hiện sau 24 giờ kể từ lần đột quỵ trước đó mà không có nguyên nhân rõ ràng nào khác như chấn thương, cơn động kinh, nhiễm độc, phẫu thuật, chụp mạch máu, ngoài nguyên nhân mạch máu đồng thời đã loại trừ những trường hợp bệnh nặng lên do phù não, hiệu ứng choán chỗ hoặc chảy máu trong ổ nhồi máu, hoặc (2) Có bằng chứng lâm sàng cho thấy có sự nặng lên đột ngột đối với các triệu chứng thần kinh khu trú đang ổn định trước đó, xuất hiện sau ngày thứ 21 kể từ khi đột quỵ khởi phát mà không có một nguyên nhân rõ ràng nào khác ngoài nguyên nhân mạch máu. Ngoài ra, hình ảnh học sọ não sẽ giúp củng cố thêm chẩn đoán. Thực tế cho thấy rằng định nghĩa này đã được sử dụng bởi một số tác giả, bao gồm Burn và cs [68], Hankey và cs [122], Hillen và cs [131], Coull và Rothwell [82], Mohan và cs [189], Hơn nữa, nó cũng phù hợp với điều kiện nghiên cứu của chúng tôi. Do đó, chúng tôi đã áp dụng định nghĩa trên vào nghiên cứu của mình như là một tiêu chuẩn giúp chẩn đoán biến cố đột quỵ tái phát. Như vậy, trong nghiên cứu này, biến cố đột quỵ tái phát có thể xảy ra trước hoặc sau 21 ngày ở những bệnh nhân đã hồi phục hoàn toàn hoặc mới chỉ hồi phục một phần kể từ lần đột quỵ trước đó.

24 Nguy cơ tái phát sau đột quỵ thiếu máu não cục bộ/cơn thiếu máu não thoáng qua và một số yếu tố liên quan Nguy cơ tái phát sau đột quỵ thiếu máu não cục bộ/cơn thiếu máu não thoáng qua Kết quả tổng quan y văn cho thấy sau khi đột quỵ thiếu máu não cục bộ (TMNCB)/cơn thiếu máu não thoáng qua (TIA) khởi phát, bệnh nhân có nguy cơ tái phát đột quỵ rất cao, ngay từ những ngày đầu của bệnh. Trong đó, hầu hết các trường hợp tái phát thường xảy ra trong năm đầu tiên [68], [123], [131]. Điều này trở nên quan trọng hơn khi tuổi thọ con người ngày càng gia tăng và tỉ lệ tử vong do đột quỵ ngày càng giảm dần [158]. Trên thực tế, đột quỵ tái phát chiếm khoảng 25-40% trong tổng số BN đột quỵ và có tỉ lệ tử vong, tàn tật, và chi phí điều trị cao hơn so với đột quỵ lần đầu [74], [111], [121], [235], [240]. Vì vậy, mặc dù đã có rất nhiều tiến bộ trong điều trị và dự phòng, song đột quỵ tái phát vẫn là một mối đe dọa đối với những BN đột quỵ còn sống. Đây thực sự là một thách thức lớn đối tất cả các quốc gia trên toàn cầu, đặc biệt là các quốc gia có thu nhập thấp và trung bình [104], [105], [121], [185], [284]. Trên thế giới, cho đến nay đã có nhiều công trình nghiên cứu về đột quỵ tái phát ở nhiều khu vực và trên những đối tượng khác nhau [109], [121], [224]. Nhìn chung, các nghiên cứu này tập trung chủ yếu ở một số châu lục như châu Âu, Bắc Mỹ, châu Úc, châu Á hơn là châu Phi và Nam Mỹ. Trong đó, các nước có nhiều nghiên cứu đề cập đến đột quỵ tái phát là Mỹ, Úc, Nhật Bản, Anh, Thụy Điển, Canada, Tây Ban Nha, Đức, Ý, Trung Quốc. Với các mốc thời gian theo dõi khác nhau, kết quả của những công trình nghiên cứu quan trọng này đã cung cấp những thông tin quý giá cả về nguy cơ tái phát sớm lẫn nguy cơ tái phát muộn. Qua đó, chúng ta sẽ có được một thái độ đúng đắn hơn trong nỗ lực dự phòng hiệu quả đột quỵ tái phát, đó là cần phải tích cực, càng sớm càng tốt, liên tục và lâu dài cho đến hết phần đời còn lại của BN.

25 14 * Nguy cơ tái phát sớm Theo y văn, BN đột quỵ TMNCB/TIA có nguy cơ tái phát sớm rất cao, ngay từ những ngày đầu tiên. Hầu hết các tác giả đều báo cáo tỉ suất tái phát tích lũy tại thời điểm 30 ngày [190], [191], [237], [264], [279]. Ví dụ, theo Moroney, hơn 50% trường hợp đột quỵ tái phát xảy ra trong 30 ngày đầu [191]. Song số lượng tác giả báo cáo giá trị này tại thời điểm 90 ngày cũng không ít [82], [204]. Thậm chí, có tác giả còn báo cáo tại các thời điểm sớm hơn [18], [142], [166]. Thật vậy, theo Cao Phi Phong và cs, tỉ suất tái phát sau đột quỵ nhẹ/tia tại thời điểm 2, 7, 30 và 90 ngày lần lượt là 3,7%; 6,7%; 9,7% và 10,4% [18]. Mặt khác, giá trị này trong nghiên cứu của Ois và Coull tại thời điểm 90 ngày trên những đối tượng tương tự lần lượt lên tới 16,1% và 18,5% [82], [204]. Đặc biệt, nguy cơ tái phát sớm của những BN có XVĐM còn cao hơn nữa. Chẳng hạn, theo Johansson và cs thì nguy cơ tái phát sớm đột quỵ TMNCB cùng bên với hẹp ĐM cảnh (50-99%) trước khi phẫu thuật cắt bỏ nội mạc là rất cao: 5,2% sau 2 ngày; 7,9% sau 7 ngày; và 11,2% sau 14 ngày [142]. Bên cạnh đó, Petty và cs cũng đã chỉ ra rằng tỉ suất tái phát sớm sau NMN lần đầu ở nhóm bệnh nhân XVĐM lớn tại thời điểm 30 ngày lên tới 18,5% [218]. Cùng với phân nhóm XVĐM lớn, những BN đột quỵ lấp mạch từ tim cũng có nguy cơ cao bị tái phát sớm. Ví dụ, khi khảo sát 227 BN đột quỵ lấp mạch từ tim và không có sử dụng kháng đông, Yasaka và cs đã kết luận: có đến 20,3% BN bị lấp mạch tái phát (lấp mạch não và toàn thân) trong vòng 2 tuần [282]. Kết quả tương tự cũng có trong một số báo cáo khác [52], [113]. Tuy nhiên, một số nghiên cứu khác cho kết quả thấp hơn về tỉ suất tái phát tích lũy tại thời điểm 30 ngày, đặc biệt là ở những BN thuộc phân nhóm NMN lỗ khuyết [106], [139], [170], [187], [190], [236], [264]. Ví dụ, con số này trong một phân tích tổng hợp của Mohan và cs (2011) là 3,1% (KTC 95%: 1,7-4,4). Mặc dù vậy, theo đa số tác giả, nguy cơ tái phát sớm sau đột quỵ TMNCB/TIA là cao và việc dự phòng tái phát cần được tiến hành càng sớm càng tốt.

26 15 * Nguy cơ tái phát lâu dài Bên cạnh tái phát sớm, BN đột quỵ còn có nguy cơ cao tái phát về lâu dài, có thể sau 1 năm, 2 năm, 5 năm, 10 năm,...tuy nhiên, phần lớn các trường hợp tái phát thường xảy ra trong năm đầu tiên [68], [122], [131], [189], [242], [270]. Điển hình, theo Burn và cs, nguy cơ tái phát tích lũy tại thời điểm 1 năm là cao nhất (13%), gấp 15 lần so với dân số chung [68]. Mặt khác, kết quả tương tự cũng đã được đưa ra bởi Kono (18,6%) [153], Wang (17,7%) [270], Hardie (16%) [123] và Viitanen (14 ± 4%) [267]. Nhìn chung, tỉ suất tái phát tích lũy sau đột quỵ TMNCB cấp tại thời điểm 1 năm thường nằm trong khoảng 10% đến 14% [100], [128], [156], [217], [237]. Sau thời điểm này, nguy cơ tái phát tiếp tục tăng theo thời gian, từ 3% đến 7% [88], [123], [127], [242], [254]. Bên cạnh đó, một số nghiên cứu khác còn có thời gian theo dõi dài hơn. Theo Eriksson và cs, tỉ suất tái phát tích lũy tại thời điểm 5 và 10 năm là rất cao (38,7% và 53,9%) [100]. Ngoài ra, tỉ suất tái phát tích lũy tại các thời điểm trên còn được báo cáo bởi nhiều tác giả khác như Hata (Nhật Bản) [128], Hardie (Úc) [123], Petty và Meissner (Mỹ) [183], [217], Mohan (Anh) [189] với các khoảng giá trị lần lượt tương ứng là 16,2-35,3% và 24,5-51,3%. Tuy nhiên, theo van Wijk, nguy cơ tái phát tích lũy ở những BN đột quỵ nhẹ/tia thấp hơn: 12% và 18,4% tại thời điểm 5 và 10 năm [266]. Những dữ liệu trên là cơ sở cho một phân tích tổng hợp của Mohan với kết quả là: 26,4 và 39,2% [190]. Nhìn chung, chưa có sự đồng nhất về nguy cơ tái phát giữa các nghiên cứu. Điều này đã được chứng minh bởi một phân tích tổng hợp của Mohan tại tất cả các thời điểm theo dõi (30 ngày, 1 năm, 5 năm, 10 năm) với p < 0,00001) [190] và có thể được giải thích bởi nhiều lý do khác nhau như sự khác biệt về đối tượng và phương pháp nghiên cứu, khu vực địa lý, định nghĩa đột quỵ tái phát, sự tiến bộ của các biện pháp dự phòng tái phát, [36], [95], [104], [190], [246]. Mặc dù vậy, các tác giả đều nhấn mạnh rằng nguy cơ tái phát sau đột quỵ TMNCB/TIA là cao, nhất là trong năm đầu tiên và tăng dần đều sau đó.

27 Các yếu tố liên quan với nguy cơ tái phát sau đột quỵ thiếu máu não cục bộ/cơn thiếu máu não thoáng qua Trên thế giới, đã có nhiều tác giả nghiên cứu về các yếu tố liên quan với nguy cơ tái phát đột quỵ. Hầu hết các nghiên cứu này đều tập trung ở các nước phát triển và chủ yếu được tiến hành trên những BN đột quỵ TMNCB/TIA hơn là đột quỵ chảy máu nội sọ. Trong đó, mỗi nghiên cứu đã xác định được một số yếu tố nhất định có liên quan với sự tăng và giảm nguy cơ tái phát. Nhìn chung, chưa có sự đồng nhất về kết quả giữa các nghiên cứu. Sự khác biệt này được giải thích bởi nhiều lý do như đã kể trên, bao gồm cả sự khác nhau về định nghĩa một số yếu tố nguy cơ (YTNC) như uống rượu, rối loạn lipid máu, Kết quả tổng quan y văn cho thấy các yếu tố liên quan với nguy cơ tái phát sau đột quỵ TMNCB/TIA được chia thành 2 nhóm: có và không thể thay đổi được. Tuy nhiên, không hoàn toàn giống với đột quỵ lần đầu, các yếu tố này thuộc nhiều khía cạnh khác nhau, bao gồm (1) các yếu tố về dân số-xã hội (tuổi, giới, chủng tộc, trình độ học vấn, tình trạng hôn nhân, khu vực sống), (2) tiền sử y khoa (tiền sử gia đình, tiền sử bản thân BN bị đột quỵ/tia/nmct), (3) các YTNC mạch máu (THA, ĐTĐ, rối loạn lipid máu, hút thuốc lá, uống rượu quá mức), (4) bệnh tim (rung nhĩ, bệnh van tim, xơ vữa cung ĐM chủ, còn lỗ bầu dục), (5) tình trạng bệnh khi BN vào và ra viện (điểm Glasgow nhập viện, điểm Rankin sửa đổi lúc ra viện, mức độ liệt vận động), (6) quá trình điều trị dự phòng tái phát đột quỵ (các biện pháp điều trị và sự tuân thủ của BN), và (7) một số yếu tố khác [39], [52], [65], [90], [95], [99], [109]. Trong đó, các yếu tố liên quan với nguy cơ tái phát thường được các tác giả quan tâm là tuổi, giới tính, tiền sử đột quỵ/tia, THA, ĐTĐ, rung nhĩ, hẹp ĐM cảnh, phân nhóm nguyên nhân đột quỵ TMNCB, các liệu pháp điều trị dự phòng hiệu quả sau đột quỵ TMNCB/TIA (thay đổi lối sống, chống kết tập tiểu cầu, kháng đông, nhóm statins, tái thông ĐM cảnh) [87], [95], [109], [121], [189].

28 17 * Các yếu tố không thay đổi được Trong các yếu tố không thay đổi được thì tuổi, giới tính và tiền sử đột quỵ/tia thường được khảo sát nhiều nhất [95]. Tuy nhiên, không có sự đồng nhất về vai trò của tuổi đối với nguy cơ tái phát đột quỵ. Một báo cáo của Howard và cs tại hội nghị đột quỵ quốc tế gần đây nhất cho thấy sự ảnh hưởng của tuổi lên nguy cơ đột quỵ tái phát yếu hơn so với đột quỵ lần đầu [137]. Tương tự, giới tính cũng được nhiều nghiên cứu chứng minh là không có liên quan với nguy cơ tái phát đột quỵ. Trong khi đó, có rất ít nghiên cứu khảo sát sự khác biệt về nguy cơ tái phát giữa các nhóm chủng tộc/dân tộc khác nhau. Trái lại, tiền sử đột quỵ hoặc TIA của BN được rất nhiều tác giả quan tâm nghiên cứu. Nhìn chung, các yếu tố này có ý nghĩa dự báo nguy cơ tái phát muộn hơn là tái phát sớm, ngoại trừ yếu tố tiền sử đột quỵ hoặc TIA. * Các yếu tố thường gặp và có thể thay đổi được Trong các yếu tố này, THA, ĐTĐ, rung nhĩ thường được nghiên cứu nhiều nhất. Trong đó, nếu như rung nhĩ đã được xác định rõ ràng là một yếu tố nguy cơ quan trọng thì cho đến nay vẫn chưa có sự thống nhất về vai trò của THA và ĐTĐ đối với nguy cơ tái phát đột quỵ qua một số nghiên cứu lớn. Thật vậy, có rất nhiều tác giả đã khẳng định sự ảnh hưởng lớn của rung nhĩ lên nguy cơ tái phát đột quỵ (cả tái phát sớm và tái phát muộn) mà đặc biệt là ở những BN không dùng thuốc kháng đông, bất chấp nó được phát hiện trước hay sau khi đột quỵ TMNCB xảy ra [115], [125], [189], [215], [239], [262], [279]. Trái lại, mặc dù có vai trò rất quan trọng đối với nguy cơ đột quỵ lần đầu nhưng THA và ĐTĐ chưa được chứng minh rõ ràng đối với nguy cơ đột quỵ tái phát. Bên cạnh nhiều nghiên cứu cho thấy THA và ĐTĐ làm tăng nguy cơ tái phát thì cũng có nhiều nghiên cứu cho kết quả ngược lại. Nhìn chung, THA và ĐTĐ có ý nghĩa dự báo tái phát muộn hơn là tái phát sớm, đặc biệt là những nghiên cứu có thời gian theo dõi 5 năm và được thực hiện trên những BN nhồi máu não lỗ khuyết [38], [95], [131], [183], [189], [238], [258].

29 18 Ngoài ra, sự không đồng nhất đó còn phức tạp hơn khi một số nghiên cứu phát hiện ra rằng mối liên quan giữa huyết áp và nguy cơ tái phát đột quỵ theo dạng đường cong J và việc kiểm soát đường máu tích cực không làm giảm nguy cơ tái phát đột quỵ [38], [138], [208]. Điều này nói lên rằng nguy cơ tái phát đột quỵ chịu sự ảnh hưởng của nhiều yếu tố phối hợp hơn là từng yếu tố đơn độc. Cùng với các yếu tố quan trọng trên, phân nhóm đột quỵ TMNCB cũng được nhiều tác giả nghiên cứu. Kết quả cho thấy, yếu tố này có liên quan với cả nguy cơ tái phát sớm lẫn nguy cơ tái phát muộn. Trong đó, phân nhóm đột quỵ TMNCB do XVĐM lớn có vai trò quan trọng đối với nguy cơ tái phát sớm, nhất là trong 30 ngày đầu tiên. Một dẫn chứng điển hình là kết quả của nghiên cứu ở Rochester của Petty và cs: tỉ suất tái phát sớm (30 ngày) sau đột quỵ NMN ở phân nhóm XVĐM lớn là 18,5%, cao hơn tất cả các phân nhóm còn lại sau khi hiệu chỉnh tuổi, giới và mức độ nặng của bệnh (p = 0,0006). Tuy nhiên, phân nhóm này không có ý nghĩa đối với nguy cơ tái phát muộn (p = 0,07) [218]. Đặc biệt, một phân tích tổng hợp của Lovett và cs đã chỉ ra rằng mặc dù chỉ chiếm 14% trong tổng số BN nhưng đột quỵ TMNCB do XVĐM lớn chịu trách nhiệm đến 37% các trường hợp tái phát trong 7 ngày đầu. Khi so với các phân nhóm nguyên nhân khác, nhóm BN do XVĐM lớn có nguy cơ tái phát cao nhất tại tất cả các thời điểm theo dõi: 7 ngày, 30 ngày và 3 tháng [173]. Thêm vào đó, phân nhóm lấp mạch từ tim cũng có vai trò dự báo nguy cơ tái phát đột quỵ, bao gồm cả tái phát sớm và muộn. Trước hết, theo nghiên cứu của Soda và cs trên 885 bệnh nhân NMN người Nhật Bản (theo dõi 1 năm), có sự khác biệt có ý nghĩa về nguy cơ tái phát giữa các phân nhóm NMN, trong đó nhóm do lấp mạch từ tim có tỉ suất tái phát cao nhất (14,4%) và nhóm NMN lỗ khuyết lại thấp nhất (6,2%) [252]. Hơn nữa, kết quả tương tự cũng được chứng minh bởi Hata [128] và Toni [263]. Ngoài ra, phân nhóm này còn có liên quan với nguy cơ tái phát đột quỵ sớm. Điều đó đã được kết luận trong các nghiên cứu của Yasaka [282] và Goldstein [113].

30 19 Bên cạnh các yếu tố liên quan với sự gia tăng nguy cơ tái phát đột quỵ vừa trình bày ở trên thì vai trò của các yếu tố bảo vệ cũng đã được nhiều nghiên cứu đề cập đến, bao gồm bỏ hút thuốc lá, tập thể dục thường xuyên, giảm rượu bia, nồng độ HDL - C cao, liệu pháp chống kết tập tiểu cầu, kháng đông đường uống (warfarin và các thuốc kháng đông mới: dabigatran, apixaban, rivaroxaban), statins (phổ biến là atorvastatin, rosuvastatin, simvastatin, pravastatin), tái thông ĐM cảnh (CEA hoặc CAS) [43], [87], [109], [117], [121], [177], [233]. Nhìn chung, mặc dù chưa có sự đồng nhất giữa các nghiên cứu nhưng có một sự đồng thuận chung là việc xác định các yếu tố liên quan với nguy cơ tái phát đột quỵ sẽ giúp chúng ta chọn lọc được tương đối chính xác nhóm BN có nguy cơ tái phát cao. Trong đó tuổi, tiền sử đột quỵ/tia, THA, ĐTĐ, rung nhĩ, hẹp ĐM cảnh, phân nhóm đột quỵ TMNCB (XVĐM hay lấp mạch từ tim) là những yếu tố quan trọng làm gia tăng nguy cơ tái phát và liệu pháp hạ huyết áp, chống huyết khối, statins và tái thông ĐM cảnh là các yếu tố bảo vệ. Từ đó chúng ta sẽ có được biện pháp dự phòng tái phát hiệu quả [87], [109], [121] Tầm quan trọng của việc dự phòng đột quỵ tái phát Cho đến nay đột quỵ với hơn 80% trường hợp là TMNCB luôn là vấn đề thời sự của y học bởi đây là một căn bệnh phổ biến, gây tử vong cao và tàn tật nặng nề, đặc biệt là ở các nước đang phát triển [111], [172]. Tại Mỹ, theo một thống kê mới nhất, tỉ lệ hiện mắc đột quỵ ở người trưởng thành là 3,22% vào năm 2012 và dự báo sẽ tăng lên tới 3,88% vào năm 2030 [209]. Quan trọng hơn, sau khi đột quỵ TMNCB/TIA xảy ra, người bệnh có nguy cơ tái phát rất cao, ngay từ khi còn nằm viện. Trong khi đó, mặc dù đã có rất nhiều tiến bộ trong chẩn đoán và điều trị, song đột quỵ tái phát vẫn là một mối nguy hiểm, đe dọa tính mạng con người [206], [234], [235], [242] và thực sự là một thách thức không nhỏ đối với nền y học trên toàn cầu, nhất là ở các nước có thu nhập thấp và trung bình [104], [105].

31 20 Do đó, dự phòng tái phát đột quỵ là một trong những vấn đề cốt lõi, góp phần làm giảm gánh nặng thực sự do đột quỵ gây ra. Theo Tổ chức Y tế thế giới và một số chuyên gia thì việc dự phòng trước và sau đột quỵ còn quan trọng hơn cả việc điều trị trong giai đoạn cấp [72], [109], [119], [121], [185]. Trên thực tế, lợi ích của việc dự phòng đột quỵ tái phát đã được rất nhiều nghiên cứu chứng minh rõ ràng, đặc biệt là kết quả từ các thử nghiệm lâm sàng trên khắp thế giới liên quan đến các biện pháp như thay đổi lối sống tích cực, liệu pháp chống huyết khối, liệu pháp statins, liệu pháp điều trị THA và ĐTĐ, và tái thông ĐM cảnh. Kết quả thu được từ các nghiên cứu đó là những bằng chứng thuyết phục cho các khuyến cáo về dự phòng tái phát đột quỵ [87], [109], [121]. Điển hình, theo Hackam và cs, việc tích cực thay đổi lối sống kết hợp với các biện pháp điều trị khác (chống kết tập tiểu cầu, statins và hạ huyết áp) sẽ dự phòng được ít nhất 80% các trường hợp tái phát sau đột quỵ TMNCB/TIA [117]. Mặt khác, Rothwell và cs đã chỉ ra rằng việc tiến hành điều trị dự phòng sớm ở những BN đột quỵ nhẹ/tia sẽ làm giảm nguy cơ tái phát sớm đến 4/5 trường hợp [232]. Hơn nữa, lợi ích của việc dự phòng tái phát còn được thể hiện rõ ràng hơn khi nguy cơ tái phát đột quỵ tích lũy có xu hướng giảm dần theo thời gian qua kết quả của một số nghiên cứu lớn. Trước hết, một phân tích tổng hợp từ 59 thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, có đối chứng của Hong và cs cho thấy đột quỵ tái phát có xu hướng giảm dần qua mỗi thập niên trong vòng 50 năm ( ). Trong đó, việc tăng cường sử dụng thuốc chống huyết khối đúng chỉ định và kiểm soát tích cực huyết áp là những yếu tố then chốt góp phần làm giảm đáng kể tỉ suất tái phát đột quỵ [134]. Thêm vào đó, theo một phân tích tổng hợp khác của Mohan và cs thì tỉ suất tái phát đột quỵ giảm từ 32% còn 16,2% trong khoảng thời gian 5 năm [190]. Tương tự, Lewsey và cs đã chỉ ra rằng nguy cơ tái phát đột quỵ có nhập viện tại

32 21 Scotland sau 15 năm ( ) giảm khoảng 27% [168]. Ngoài ra, những bằng chứng khác góp phần chỉ rõ lợi ích của việc dự phòng đột quỵ tái phát cũng có trong các nghiên cứu của Allen ở Mỹ [35], Elneihoum ở Thụy Điển [99]. Điều này trở nên có ý nghĩa hơn khi Lackland và Feigin đã chỉ ra rằng chính sự giảm dần về tỉ suất tái phát đột quỵ theo thời gian đã góp phần rất lớn trong việc làm giảm gánh nặng do đột quỵ gây ra [104], [158] Tóm lược một số biện pháp dự phòng tái phát sau đột quỵ thiếu máu não cục bộ cấp hoặc cơn thiếu máu não thoáng qua Theo khuyến cáo, để đạt được hiệu quả cao, các biện pháp dự phòng tái phát nên được tiến hành càng sớm càng tốt và tiếp tục duy trì thường xuyên, liên tục và lâu dài trong suốt phần đời còn lại của BN [87], [109], [121], [256]. Các biện pháp và chiến lược dự phòng bao gồm: Tiếp cận toàn diện bệnh nhân Một bệnh nhân được nghi ngờ bị đột quỵ TMNCB/TIA nên được đưa vào một đơn vị điều trị chuyên khoa và được xử lý như một cấp cứu. Để lựa chọn các biện pháp dự phòng tái phát phù hợp cho mỗi bệnh nhân, chúng ta cần phải xác định được các YTNC và phân nhóm nguyên nhân của đột quỵ TMNCB càng sớm càng tốt thông qua việc khảo sát hình ảnh học sọ não, tim, các động mạch trong và ngoài sọ; đo điện tâm đồ; và các xét nghiệm máu thường quy như công thức máu, đường máu và lipid máu,...trong đó cần đặc biệt chú ý đến các yếu tố quan trọng như rung nhĩ, hẹp nặng ĐM cảnh và phân nhóm nguyên nhân của đột quỵ TMNCB [87], [121] Các biện pháp thay đổi lối sống Bao gồm: (1) bỏ hút thuốc lá, (2) cải thiện các thói quen ăn uống có hại cho sức khỏe, (3) tăng cường hoạt động thể lực, (4) đạt được và duy trì mức cân nặng bình thường, (5) giảm lo âu, căng thẳng, (6) khám sức khỏe định kỳ. Đây là các biện pháp không có gì thay thế được trong dự phòng tái phát đột quỵ [7], [14].

33 22 * Hút thuốc lá Tất cả các BN đột quỵ TMNCB/TIA đều được khuyên nên bỏ hút thuốc lá, kể cả hút thuốc lá thụ động. Việc kết hợp giữa liệu pháp hành vi và thuốc (liệu pháp thay thế nicotine, bupropion, cytisine, hoặc varenicline (Chantix R )) là cần thiết nhằm giúp bệnh nhân bỏ được thuốc lá hiệu quả [109], [121]. * Uống rượu Tất cả các BN đột quỵ TMNCB/TIA có nghiện rượu phải ngưng hoặc giảm uống rượu. Có thể cho phép uống rượu lượng ít đến trung bình: không quá 2 ly chuẩn/ngày đối với nam và 1 ly chuẩn/ngày đối với nữ (không mang thai). Những ai chưa bao giờ uống rượu thì không nên bắt đầu sử dụng [109], [121]. * Chế độ ăn kiêng Chế độ ăn có lợi cho sức khỏe là ít mỡ bão hòa, cholesterol và muối đồng thời nên ăn nhiều rau, trái cây tươi, sản phẩm từ bơ ít béo, thức ăn chứa nhiều chất xơ, ngũ cốc, protein có nguồn gốc thực vật, cá, thịt gia cầm và thịt nạc. Luộc hoặc hấp thức ăn thay vì chiên rán. Lượng muối ăn thích hợp hằng ngày tùy theo nhóm tuổi: 1500mg, 1300mg và 1200mg tương ứng với các nhóm tuổi: 9-50, và > 70. Nói chung là không được vượt quá 2300mg/ngày đối với bất kỳ nhóm tuổi nào. Nên đọc nhãn mác dinh dưỡng của các sản phẩm được đóng gói vì nhiều khẩu phần ăn loại này có chứa lượng natri rất cao [109], [121]. * Tập thể dục Đối với những BN đột quỵ TMNCB/TIA mà vẫn còn khả năng tham gia hoạt động thể lực thì cần áp dụng chế độ tập luyện vừa sức (những hoạt động đủ mạnh gây vã mồ hôi hoặc tăng nhịp tim như đi bộ nhanh, đi xe đạp, bơi lội,...), khoảng phút/ngày và ít nhất 5 ngày/tuần nhằm làm giảm các YTNC và các bệnh lý đi kèm vốn có thể làm tăng nguy cơ tái phát đột quỵ. Trong khi đó, những BN đột quỵ có di chứng hoặc có nguy cơ cao như mắc các bệnh tim, nên tham gia vào những chương trình tập thể dục có sự hỗ trợ và giám sát bởi các chuyên gia chăm sóc sức khỏe [109], [121].

34 23 * Cân nặng Mặc dù hầu như chưa có nghiên cứu nào chứng minh rằng giảm cân có liên quan trực tiếp với nguy cơ tái phát đột quỵ nhưng chính nó sẽ làm giảm sự ảnh hưởng của các YTNC khác có liên quan trực tiếp với loại đột quỵ này như THA, ĐTĐ, rối loạn lipid máu,... Vì vậy, theo các khuyến cáo, BN nên duy trì BMI ở mức 18,5-24,9 kg/m² và vòng eo < 80 cm (nữ), < 94 cm (nam) (< 90 cm đối với người châu Á). Các bác sĩ nên khuyến khích BN kiểm soát cân nặng thông qua chế độ ăn kiêng và hoạt động thể lực hợp lý. Tuy nhiên, đôi khi có thể phải dùng thuốc để điều trị hoặc phẫu thuật làm giảm cân [109], [121]. Ngoài ra, uống đủ nước (1,5-2 lít/ngày), tránh thiếu ngủ (< 6 giờ/đêm) và hạn chế tối đa những căng thẳng cũng là các biện pháp có ý nghĩa quan trọng Điều trị tăng huyết áp Theo khuyến cáo của Hội Tim mạch/đột quỵ Hoa Kỳ thì liệu pháp này mang lại lợi ích cho tất cả các BN bị đột quỵ TMNCB/TIA dù họ có hay không có tiền sử THA. Vì vậy, việc hạ và ổn định huyết áp cần được tiến hành khi BN đã vượt qua giai đoạn tối cấp (24 giờ đầu) nhằm phòng ngừa đột quỵ tái phát cũng như các biến cố mạch máu khác [109]. Mức huyết áp mục tiêu và mức giảm huyết áp so với trước khi điều trị vẫn chưa được xác định rõ và tùy theo từng BN, nhưng chỉ cần giảm trung bình 10/5mmHg là đã có lợi [109] và mức huyết áp mục tiêu hợp lý cần đạt được là < 140/90 mmhg [150]. Trong đó, các biện pháp thay đổi lối sống cũng góp phần làm giảm huyết áp. Điểm đáng lưu ý là chưa có thuốc nào được xác định là tối ưu bởi vì những nghiên cứu so sánh trực tiếp về hiệu quả giữa các thuốc còn hạn chế. Tuy nhiên, các dữ liệu đáng tin cậy cho thấy việc sử dụng các thuốc lợi tiểu hoặc phối hợp lợi tiểu với ức chế men chuyển là hữu ích. Việc lựa chọn thuốc cụ thể và mục tiêu giảm huyết áp nên được dựa vào đặc điểm dược lý, cơ chế tác động của thuốc và các đặc điểm đặc trưng của từng BN như bệnh tắc ĐM não ngoài sọ, suy thận, bệnh tim, và tiểu đường,... [109].